3-氨基环丁酮在炔烃环加成反应中的合成与反应性

《Chemistry – A European Journal》：Synthesis and Reactivity of 3-Aminosydnones in Cycloaddition Reactions With Alkynes

　　**摘要**

在本文中，我们介绍了3-氨基西德酮的合成、官能化及其性质。这类中离子化合物在过去被忽视了。我们研究了它们作为1,3-偶极子在与环炔烃的环加成反应中的反应能力，揭示了它们在生物偶联应用中的潜力。

**3-氨基西德酮的合成、官能化及其作为偶极子的反应性**

3-氨基西德酮的合成、官能化及其作为偶极子的反应性已被广泛研究。这些曾被忽视的化合物能够与张力环炔烃发生平稳的环加成反应，生成1-氨基吡唑。

**1 引言**

在中离子化合物家族中，西德酮是文献中描述最多的一类化合物[1]。它们作为掩蔽的偶氮甲酰亚胺偶极子的能力特别有助于通过环加成反应与炔烃构建吡唑，无论是在热条件下还是使用Cu(I)催化的情况下[2, 3]。与张力环辛炔的生物兼容性环加成反应也在化学生物学中得到了广泛应用[4-7]。西德酮的结构可以通过两个关键位置进行调整：3-N和4-C位置，这两个位置对其与环加成反应的反应性有着巨大影响。在众多已描述的西德酮中，那些在3-N位置含有电子贫乏的芳香基团、在4-C位置含有卤原子的化合物被发现是与环辛炔进行环加成反应时最具反应性的[8, 9]。尽管文献中描述了数千种3-N-烷基和3-N-芳基西德酮，但据我们所知，在1970-1990年代发表的五篇文章中仅报道了非常有限的3-N-氨基西德酮[10-14](图1)。

**2 结果与讨论**

为了合成多种3-氨基西德酮，我们决定以化合物5作为关键构建块(图2)。NH2官能团的存在使得它们可以进行多种官能化，从而赋予不同的反应性。化合物5的合成路线受到了Fleischhacker等人开创性工作的启发[13]。将过量的肼1与苯甲醛反应，无需纯化即可获得腙2。随后对腙2进行皂化、硝基化，并使用三氟乙酸酐进行环化，以51%的产率得到亚胺4。在强酸性条件下水解亚胺4，即可获得化合物5。

**3 结论**

我们研究了3-氨基西德酮的合成及其作为偶极子的反应性，发现了它们在多种应用中的潜力。通过合成和官能化，我们可以设计出这类化合物的不同衍生物。然而，在合成过程中遇到了一些困难：3位氨基的反应性较低，且化合物5在加热超过60°C时会发生环开裂。因此，需要在室温下使用过量的强亲电试剂进行官能化。此外，使用碳酸盐盐作为碱是必需的，因为其他测试的碱（如三乙胺）会导致化合物降解。这些实验限制导致了反应不完全，有时产率较低。使用酰氯在DMAP催化下形成酰胺键也较为困难，只获得了低产率的产物6b–c。相比之下，使用酰氟的效果更好，获得了产率较高的化合物6a。磺酰氯与胺5反应得到了化合物7a。异氰酸酯和二叔丁基二碳酸酯与胺5反应，分别生成了3-氨基西德酮脲9和Boc保护的产物8a，产率中等至较高。最后，由于纯化过程中的降解，仅少量分离出了氨基甲酸酯8b(图2)。

在众多的西德酮中，3-芳基西德酮因能够与环辛炔发生点击反应而受到特别关注(图3A)。这种反应被称为SPSAC（张力促进的西德酮-炔烃环加成），涉及(3+2)环加成后快速的反Diels-Alder反应，生成吡唑并同时释放二氧化碳分子[4-7]。根据芳香部分的电子密度，4-H-3-芳基西德酮与二苯并氮杂环辛炔(DBCO)的反应速率常数在0.1到10 M?1.sec?1之间。我们得到了首批3-氨基西德酮，并研究了它们在SPSAC反应中的行为，以便与3-芳基西德酮进行比较。

总体而言，3-氨基西德酮的反应性较低(图3C)。除了9a外，所有化合物的反应速率常数均小于0.1 M?1.sec?1。氨基西德酮在7位含有电子贫乏的芳香环和酰胺官能团，这对它们的反应性产生了负面影响。我们预计这种低反应速率可能与胺基在pH 7.4的水溶液中发生脱质子化有关。这种脱质子化产生的负电荷可能使非中性形式I与互变异构体II和III处于平衡状态，从而显著降低其作为偶极子的反应性(图3B)。单晶X射线衍射分析证实了9b形式中N-7上没有质子，且存在K+阳离子。从晶体学角度来看，最保守的表示方式是9b-π-烯丙基形式，其中双键发生离域，三个氮原子和氧原子间共享负电荷(图3D)。这种潜在的π-烯丙基形式部分解释了双取代氨基西德酮比传统西德酮具有较低反应速率的原因。为了避免这种互变异构体的形成，我们研究了三取代3-氨基西德酮的合成(图4)。

我们首先根据Fleischhacker等人的工作[13]，从亚胺4制备了N-三取代的3-氨基西德酮。亚胺功能团还原后，容易酰化得到化合物10；或用甲碘甲基化得到化合物12。化合物5在0°C下与氢化钠反应后再用甲碘甲基化，得到二甲基化产物14。胺6a的甲基化仅能用甲磺酸甲酯实现，而其他甲基化试剂（如甲碘或Me2SO4）则不可行。相比之下，Boc保护的化合物8a与甲碘反应良好，产率较高。有趣的是，用CF3SO2Me对9a进行甲基化时，对7-N位置的选择性非常高，产率很高。化合物18的单晶X射线衍射证实了其结构，并显示3-N/7-N键较长(1.383(4) ?)，而2-N/3-N键较短(1.311(5) ?)，表明7-N甲基化对西德酮偶极子核心的结构有显著影响(图4)。已知在西德酮的4-C位置卤代对其在SPSAC反应中的反应速率有显著正面影响[8, 9]。我们在室温下用NBS处理西德酮10、12和15，分别得到了溴化化合物11、13和16。不幸的是，所有尝试氯代的尝试都因产物不稳定而在纯化过程中发生降解。掌握了这些N-三取代的3-氨基西德酮后，我们研究了它们在SPSAC反应中的反应性，发现它们的活性都比二取代类似物更高(图5)。

**4 实验部分**

合成步骤、化学表征和动力学实验的详细信息见支持信息。CCDC编号2522247和2522248包含了本文的补充晶体学数据，可通过www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif获取，或发送邮件至[e-mail]，或联系剑桥晶体学数据中心(地址：12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK；传真：[phone])。

**作者贡献**

手稿的撰写得益于所有作者的共同努力。所有作者均同意最终稿件的内容。Apolline Dominic优化了合成步骤并进行了氨基西德酮和吡唑的合成。Timothée D’anfray通过质谱监测进行了动力学实验。Guillaume Force负责化合物5的放大合成。David-Alexandre Buisson负责化合物的纯化和分析。Alexis Leblais参与了氨基西德酮的合成。Maxime Tricoire测量和解析了晶体学数据。Davide Audisio监督了化合物的合成。Frédéric Taran提出了研究思路，获取了资金，指导了实验工作，并准备了手稿。

作者感谢Sabrina Lebrequier提供的优秀分析支持。开放获取出版物的资金由COUPERIN CY26提供。

本工作得到了法国原子能委员会（CEA）和法国国家研究总署（ANR-23-CE07-0041-01）的支持。

作者声明不存在任何利益冲突。

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**文件信息：**
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- 文件大小：3.8 MB
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