首次发作的精神病患者早期阶段洞察力和治疗结果的变化：OPTiMiSE试验

《Schizophrenia Research: Cognition》：Changes in insight and outcome over the early course of first-episode psychosis. The OPTiMiSE trial

　　贾维尔-大卫·洛佩兹-莫里尼戈（Javier-David Lopez-Morinigo）| 科瓦东加·M·迪亚兹-卡内哈（Covadonga M. Diaz-Caneja）| 华金·加尔瓦尼（Joaquin Galva?）| 大卫·弗拉瓜斯（David Fraguas）| 卡门·莫雷诺（Carmen Moreno）| 格雷戈尔·伯格（Gregor Berger）| 斯蒂芬·勒希特（Stefan Leucht）| 英格·温特-范罗斯姆（Inge Winter-van Rossum）| 安东尼·S·大卫（Anthony S. David）| 塞尔索·阿兰戈（Celso Arango）

西班牙马德里康普顿斯大学医学院（Universidad Complutense）、格雷戈里奥·马拉尼翁健康研究所（Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Mara?ón, IiSGM）和心理健康网络生物医学研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM）下属的格雷戈里奥·马拉尼翁综合医院（Hospital General Universitario Gregorio Mara?ón）儿童与青少年精神病学系

**摘要**

**引言**
对精神病的理解与精神病缓解、治疗依从性以及更好的功能相关，但同时也与抑郁、自杀风险增加和主观幸福感下降相关。这种理解的悖论尚未得到充分研究。

**方法**
参与者共有443名，来自首次发作的精神病OPTiMiSE试验。通过临床评估的《精神分裂症阳性与阴性症状量表》（PANSS）-G12条目来测量患者的洞察力。我们研究了基线时及4周后洞察力与临床指标之间的横断面关联，并考察了4周随访期间洞察力变化对这些指标的影响，同时调整了基线洞察力和其他潜在混淆因素。

**结果**
在基线和第4周时，较好的洞察力与更高的精神病缓解率、较低的疾病严重程度和更好的心理社会功能相关（p < 0.001）。在基线时，但第4周时并非如此，较好的洞察力与更严重的抑郁症状（p = 0.001）、更高的自杀倾向（p = 0.033）和较差的主观幸福感（p = 0.022）相关。洞察力的改善与更高的精神病缓解率（p < 0.001）、较低的疾病严重程度（p < 0.001）和更好的功能（p = 0.014）相关。基线时较好的洞察力，而非洞察力的变化，与更严重的抑郁（p < 0.001）和较差的主观幸福感（p = 0.001）相关。

**结论**
基线时，洞察力与积极的和消极的临床指标相关，但后者在4周后并未重复出现。4周内洞察力的改善与任何不良结果无关，这为那些在治疗初期努力提高洞察力的人提供了安慰。

**1. 引言**
自1973年世界卫生组织的多中心研究显示近90%的精神分裂症患者缺乏洞察力（Carpenter等人，1973年）以来，缺乏洞察力一直被认为是精神分裂症及相关精神疾病的一个核心特征（Arango和Amador，2011年；Ayesa-Arriola等人，2014年）。尽管如此，直到20世纪90年代初，人们对洞察力的研究仍然很少。那时提出了多维度的洞察力模型——包括疾病意识、症状重新标记和治疗依从性（Amador等人，1991年；David，1990年），并重新激发了对这一概念的兴趣。此后的研究支持了洞察力的多维度特性（David，2020年）及其特质和状态属性（Parellada等人，2011年；Wiffen等人，2010年），最近还尝试绘制了患者洞察力随时间的变化图（Ayesa-Arriola等人，2014年）。研究表明，洞察力在对精神病的标准治疗中有所改善，超过了其他症状的改善。虽然针对洞察力的具体循证治疗方法尚缺乏（Phelan和Sigala，2022年；Pijnenborg等人，2015年），但元认知干预已显示出有希望的结果（Lopez-Morinigo等人，2020年）。重要的是，精神病的洞察力与积极的结果相关——即更高的洞察力水平、更好的结果——如减轻的精神病症状严重程度（Parellada等人，2011年；Subotnik等人，2020年）、减少强制性治疗的使用（David，2020年）和更好的客观测量的心理社会功能（Canal-Rivero等人，2022年；Lincoln等人，2007年；Lysaker等人，2018年）。然而，也有争议的观点认为，洞察力的提高可能导致一些负面结果，如更严重的抑郁症状（Belvederi Murri等人，2015年；Subotnik等人，2020年）、自杀行为风险增加（López-Morí?igo等人，2012年）和主观幸福感下降（Davis等人，2020年）。自这一悖论提出以来（Barbalat等人，2024年；Belvederi Murri等人，2016年；Davis等人，2020年；Lysaker等人，2007年），它仍处于理论讨论和实证研究的阶段（Lopez-Morinigo和David，2024年）。特别是，一些关键问题仍未得到回答。首先，洞察力是否真的会导致一些负面结果（例如，情绪低落、自杀倾向增加和/或主观幸福感下降），这些负面结果在多大程度上是独立的？也就是说，在考虑症状严重程度、社会人口统计变量和其他潜在混淆因素时，洞察力是否能预测早期精神病的结果？其次，在精神病早期阶段，洞察力的提高或变化是否对结果有不同于在其高峰期评估时的影响？如果是这样，这是否有助于我们更好地理解这一悖论？为了解决这些问题，我们分析了首次发作精神病的OPTiMiSE（Optimization of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe）数据集（Kahn等人，2018年；Leucht等人，2015年）的数据，目的有两个：i）检查基线和第4周时洞察力与其他临床指标之间的横断面关联；ii）研究洞察力变化与第4周结果之间的潜在关联。为了解释这一悖论，我们测试了两个假设。首先，我们推测在精神病发作高峰期（即基线）评估的洞察力与负面结果（抑郁、自杀倾向和主观幸福感下降）的关联最为强烈。其次，与洞察力悖论的观点相反，我们认为经过一段时间的治疗和稳定后（即OPTiMiSE试验的第一阶段4周），尽管洞察力仍然是总体临床改善的良好预测因子，但它不会与上述负面情绪相关结果相关联。这一第二假设基于我们之前的推测：在治疗过程中改善对意识相关心理困扰的掌控能力可以减轻洞察力对情绪的初始负面影响（Lopez-Morinigo和David，2024年）。

**2. 方法**
2.1. 样本、研究设计和程序**
本研究的数据来自注册在ClinicalTrials.Gov（NCT01248195）的27个中心组成的OPTiMiSE研究。OPTiMiSE试验的完整方法在其他地方有详细说明（Kahn等人，2018年；Leucht等人，2015年）。简要来说，纳入标准包括：i）年龄：18-40岁；ii）DSM-IV诊断——精神分裂症、分裂型障碍和情感分裂性障碍——通过Mini-International Neuropsychiatric Interview plus（Sheehan等人，1998年）确认；iii）从精神病发作到研究开始的时间不超过2年；iv）在过去一年内使用抗精神病药物的时间不超过2周或终生使用时间少于6周。允许使用非抗精神病药物（如情绪稳定剂和/或抗抑郁药），由治疗团队开具处方。参与者在开放标签设计下接受了4周的阿米苏利德（200-800 mg/天）治疗（OPTiMiSE第一阶段）。所有参与OPTiMiSE项目的参与者均获得了当地研究伦理委员会批准的书面知情同意书。
2.2. 洞察力评估**
洞察力通过《精神分裂症阳性与阴性症状量表》（Kay等人，1987年）（PANSS）的G12条目进行评估，该条目衡量的是缺乏判断力和洞察力。为便于解释，PANSS-G12分数被反转（1?7，2?6，3?5，4?4，5?3，6?2，7?1）（例如，Barrett等人，2015年），因此较高的（反转的）分数表示更好的洞察力。
2.3. 结果指标**
我们研究了洞察力对精神病缓解、疾病严重程度、客观测量的心理社会功能、抑郁症状严重程度、自杀倾向和主观幸福感的影响。
精神病缓解是OPTiMiSE研究的主要结果（Kahn等人，2018年；Leucht等人，2015年），根据Andreasen（Andreasen等人，2005年）设定的标准定义，即PANSS条目P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5和G9的最大评分为3分。OPTiMiSE试验没有应用Andreasen（Andreasen等人，2005年）要求的6个月持续症状改善期。基于之前对PANSS因子分析研究的综述（Wallwork等人，2012年），测量了五个症状维度的严重程度：阳性（范围：4-23）、阴性（范围：6-27）、紊乱（范围：3-15）、躁狂（范围：4-16）和抑郁（范围：3-16）。
疾病严重程度通过临床整体印象（CGI）量表（Guy，1976年）评估，即分数越高，疾病严重程度越大。
心理社会功能通过个人和社会表现量表（PSP）的总分客观测量，这是一种基于临床医生的评估（Morosini等人，2000年）。较高的PSP总分表示更好的功能。
抑郁症状严重程度通过《卡尔加里精神分裂症抑郁量表》（CDSS）（Addington等人，1990年）测量，该量表包含9个关于抑郁症状的问题，例如绝望感、抑郁情绪或内疚想法。每个条目的评分范围是0-3分，总分为0-27分，分数越高表示抑郁症状越严重。
自杀倾向使用CDSS条目8测量，该条目提供从0（无自杀倾向）到3（有自杀企图）的连续分数。
主观幸福感通过《抗精神病药物下的主观幸福感量表》（SWN）（Naber，1995年）自我报告。SWN是一个包含20个条目的量表，包括10个积极陈述（例如，“我认为思考很容易”）和10个消极陈述（例如，“我对未来没有希望”），每个陈述根据与陈述的一致程度在1-6的Likert量表上评分。各条目的分数可以相加，总分越高表示主观幸福感越好。SWN显示出良好的有效性和可靠性（de Haan等人，2002年）。
2.4. 其他变量**
基线社会人口统计和临床数据包括年龄、性别、教育年限、诊断（精神分裂症与其他精神疾病）和未经治疗的精神病持续时间（DUP）。
2.5. 统计分析**
首先，我们检查了基线和第4周时洞察力水平（PANSS G12条目反转分数）及其相关变量的分布，这些变量呈正态分布，因此报告了平均值和标准差（S.D.）。其次，我们进行了基线和第4周时洞察力水平与其他临床指标之间的双变量相关性分析（目的1）。第三，为了测试“基线洞察力”或“从基线到第4周的洞察力变化”是否能预测该时刻的结果（目的2），我们对第4周的上述结果（目的2）进行了五个多元回归模型：精神病缓解（Andreasen等人，2005年）、疾病严重程度（即CGI总分）、抑郁症状严重程度（即CDSS总分）、自杀倾向（即CDSS条目8分数）和主观幸福感（即SWN总分）。具体来说，基线洞察力和洞察力变化（以及其他潜在混淆因素）被添加到模型中作为结果变量的潜在预测因子。所有分析均使用社会科学统计软件包25.0版（SPSS，Inc.，芝加哥，IL，USA）进行。显著性水平（双尾）设定为p < 0.05。

**3. 结果**
在基线时，共有443名FES患者符合OPTiMiSe研究的纳入标准（意向治疗样本），并且有抑郁和洞察力数据。平均年龄为24.7岁（标准差5.7岁），其中132名（29.8%）为女性，平均教育年限为12.3年（标准差2.9年）。在443名参与者中，225名（50.8%）被诊断为精神分裂症，中位未经治疗时间（DUP）为4个月。有371名（83.7%）参与者完成了4周的第一阶段。
基线时PANSS G12的平均反转分数为4.38 ± 1.40分，而第4周时平均反转分数为5.12 ± 1.35分（p < 0.001）。具体来说，从基线到第4周，大多数患者（199名，53.8%）的洞察力有所改善（即第4周的PANSS G12分数高于基线）。相比之下，127名（34.3%）患者的洞察力没有变化，而44名（11.9%）患者的洞察力下降（即第4周的PANSS G12分数低于基线）。这些结果在图1的散点图中显示。

**图1. 4周随访期间的洞察力变化。**
基线时的洞察力水平显著影响了（p < 0.001）表现出洞察力改善的患者比例，较低的基线洞察力与更大比例的改善者相关。对于每个（反转的）基线PANSS G12条目分数，洞察力改善者的比例分别为：1（100%）、2（88.9%）、3（79.6%）、4（61.0%）、5（44.9%）、6（33.3%）和7（0%）。详见表1。

**表1. 基线和第4周时的洞察力和结果值。****基线和第4周时洞察力与结果的横断面关联**

在基线时，处于缓解期的患者（Andreasen等人，2005年）比非缓解期患者具有更高的洞察力（5.1 ± 1.2 vs 4.3 ± 1.4，p < 0.001）。此外，更高的洞察力与较低的疾病严重程度（r = -0.34，p < 0.001）、更好的心理社会功能（r = 0.21，p < 0.001）、更严重的抑郁症状（r = 0.16，p < 0.001）、更高的自杀倾向（r = 0.10，p = 0.033）和较差的主观幸福感（r = -0.11，p = 0.022）相关。

在第4周时，处于缓解期的患者仍然具有比非缓解期患者更高的洞察力（5.5 ± 1.2 vs 4.4 ± 1.3，p < 0.001）。同样，更高的洞察力也与较低的疾病严重程度（r = -0.44，p < 0.001）和更好的心理社会功能（r = -0.37，p < 0.001）相关。更多细节见表2。

**表2. 见解力与结果指标的横断面关联**

**基线时（n = 443）**
**第4周时（n = 371）**
**二元结果**
平均值 ± 标准差
p值
缓解
NR
RR
NR
n = 46
n = 397
n = 249
n = 12
5.1 ± 1.2
4.3 ± 1.4
< 0.001
5.5 ± 1.2
4.4 ± 1.3
< 0.001

**连续结果**
rprp
CGI总分
-0.34
< 0.001
-0.44
< 0.001
PSP总分
0.21
< 0.001
0.37
< 0.001
CDSS总分
0.16
0.001
-0.06
0.23
CDSS 8分
0.10
0.033
-0.06
0.27
SWN总分
-0.11
0.03
0.08
0.14

R：处于缓解期（Andreasen等人，2005年）。NR：非缓解期。D：停止治疗。ND：未停止治疗。
CDSS：卡尔加里精神分裂症量表（Addington等人，1990年）。CGI：临床总体印象（Guy，1976年）。
PSP：个人和社会功能量表（Morosini等人，2000年）。SWN：抗精神病药物下的主观幸福感（Naber，1995年）。

**第4周时洞察力的变化与结果**

**3.2.1. 积极结果**

3.2.1.1. 精神病缓解的回归**
基线时的洞察力（OR = 2.04，95% CI 1.60–2.59，p < 0.001）以及洞察力的变化（OR = 2.05，95% CI 1.58–2.66，p < 0.001）都与精神病缓解有关——更高的洞察力意味着更高的缓解率。此外，（年龄较大）、诊断为精神分裂症（而非其他精神病）以及情绪状态（更严重的抑郁情绪）与第4周时更高的精神病缓解率相关（见表3）。

**表3. 第4周精神病缓解的多变量逻辑回归模型**

**3.2.2. 消极结果**

3.2.2.1. 抑郁症状的回归**
基线时的洞察力与第4周时的疾病严重程度（即CGI评分）相关——更高的洞察力意味着较低的疾病严重程度，这解释了疾病严重程度变异的3%。同时，洞察力的变化也与疾病严重程度相关。

3.2.2.3. 心理社会功能的回归**
洞察力的变化（p < 0.001）是心理社会功能（即PSP总分）的预测因子，解释了1%的变异。此外，DUP、疾病严重程度以及抑郁和精神病症状的严重程度也与第4周时的功能状态相关（见表S2，在线补充材料）。

**3.2.2.2. 自杀倾向的回归**
基线时的洞察力与第4周时的自杀倾向无关。

**4. 讨论**

**4.1. 主要发现**
我们检索了FEP OPTiMiSE研究的数据，以更好地理解精神病早期所谓的“洞察力悖论”。分析得出了三个主要发现：首先，我们复现了基线和第4周时更高洞察力与积极结果（较低的疾病严重程度、更高的精神病缓解率和更好的功能状态）的横断面关联。此外，4周随访期间洞察力的改善也与这些积极结果相关。其次，基线时的洞察力与更严重的抑郁症状、更高的自杀倾向和较差的主观幸福感横断面相关，从而部分支持了“洞察力悖论”。然而，这些关联在第4周时并未观察到。第三，随访期间洞察力的变化与第4周时的任何消极结果无关。总的来说，这些发现似乎对简单的“洞察力悖论”观点提出了挑战。另一方面，也可以认为，至少在某些个体中，洞察力随着治疗相关的精神病缓解而迅速提高，下文将进一步讨论这一点。为了概述结果和变量之间的相互关系，我们构建了一个有向无环图（DAG）（见图2）。

**图2. 有向无环图显示了基线和第4周时洞察力与积极（绿色）和消极（红色）结果的关联**

**4.2. 基线和第4周时洞察力的横断面关联**
所谓的“洞察力悖论”（Lysaker等人，2007年）认为，精神病中的洞察力与积极结果（更高的精神病缓解率、较低的疾病严重程度和更好的功能状态）以及消极结果（抑郁、自杀倾向和较差的主观幸福感）相关，尽管后者还需要进一步的理论讨论和实证研究（Lopez-Morinigo和David，2024年）。我们推测这种情况仅限于横断面关联，这是我们第一个假设的基础，结果也支持了这一点。特别是在基线时，更高的洞察力与更高的缓解率、较低的疾病严重程度和更好的功能状态相关，但也与更严重的抑郁症状、更高的自杀倾向和较差的主观幸福感相关。

**4.3. 洞察力的变化与结果**
首先，我们复现了洞察力提高对总体临床改善的积极影响，这与之前的纵向研究（首次发作的精神病患者FEP）（Ayesa-Arriola等人，2018年；Canal-Rivero等人，2022年；Cuesta等人，2011年）和精神分裂症患者（Capdevielle等人，2021年）的结果一致。

其次，我们测试了洞察力提高是否可能与消极结果相关。我们发现，4周随访期间洞察力的提高与抑郁症状的严重程度、自杀倾向和主观幸福感无关。这与之前的研究结果一致。

**4.4. 洞察力的横断面关联**
基线和第4周时的洞察力与结果的关系表明，尽管有所谓的“洞察力悖论”，但洞察力的提高并不一定导致消极结果。此外，洞察力的变化与第4周时的任何消极结果无关。**优势与局限性**
据我们所知，这是首次在抗精神病药物临床试验中研究精神病早期阶段患者洞察力与治疗结果变化的研究。研究中的变量和结果均通过经过验证的工具进行了充分测量。值得注意的是，OPTiMiSE的纵向设计使我们能够探讨洞察力变化与治疗结果之间的关系，尽管如下文进一步讨论的那样，未来仍需要开展大规模的长期临床试验。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，由于OPTiMiSE项目最初并非为验证这些假设而设计，因此在不同试验阶段选取的样本可能不足以检测到较小的效应。特别是，第二阶段和第三阶段的样本可能存在选择偏差，因为只有第一阶段和第三阶段结束时尚未缓解症状的患者被邀参加后续阶段的研究，因此这些患者症状可能更严重，洞察力较差。需要指出的是，根据Andreasen及其同事（Andreasen等人，2005年）制定的标准，在基线时处于缓解状态并非OPTiMiSE的排除标准。其次，所有参与者都符合他们同意参加的OPTiMiSE试验的纳入/排除标准，这可能排除了那些洞察力较差的个体，从而限制了研究结果的普遍适用性。第三，模型解释的结果变异比例相对较低。因此，未来的研究应纳入其他未涉及的变量，如发病前的个性特征和适应能力（例如，Yanos等人，2021年；Belvederi Murri等人，2016年；Chio等人，2018年；Eliasson等人，2021年；Lysaker等人，2007年；Yang等人，2020年），这些变量均未被本研究纳入，但据报道它们可能影响洞察力与抑郁/自杀倾向之间的关系。第四，洞察力是通过PANSS量表中的单个条目进行评估的，该量表无法全面反映洞察力的多维度特征，即不同的洞察力维度可能对治疗结果产生不同的影响。此外，PANSS中的G12条目属于序数类型，在分析中被视为连续变量。因此在解读研究结果时需要谨慎，不过这些结果得到了使用OPTiMiSE第二阶段样本进行的初步敏感性分析的支持（详见请求时可提供的资料）。值得注意的是，PANSS中的洞察力条目（Sanz等人，1998年）以及一种最近经过验证的单维度替代指标（López-Díaz等人，2022年）与多维度洞察力量表（如Amador等人，1993年的“精神障碍无意识评估量表”SUMD和David等人，1990年的“洞察力评估量表”SAI及其扩展版本SAI-E）有很强的相关性。此外，精神病症状的严重程度和洞察力都是通过同一工具（PANSS）进行无盲评估的，这可能导致两者之间相互影响。此外，出于上述原因，研究同时包含了主观（如SWN）和客观（如PSP）测量方法，包括自我报告和评估者评定的量表，这些数据应被视为组合型数据而非因果变量（Tomova等人，2025年）。第五，虽然OPTiMiSE试验第一阶段的随访期较短，无法研究长期的洞察力变化和治疗结果，但这一4周的时间长度与大多数西方国家成人急性精神病住院病房的住院时间相当（经合组织，2023年）。此外，研究设计（即4周内的两次评估）不允许我们分析非线性变化、动态趋势、滞后效应或随时间变化的混杂因素。最后，虽然研究允许同时使用其他药物，但OPTiMiSE项目中只有少数参与者正在使用其它药物（例如，在研究开始前有46名参与者（不到10%）正在服用抗抑郁药，Lopez-Morinigo等人，2025年），因此这种同时使用其他药物的情况对结果影响有限。鉴于以往研究未发现不同治疗方法对洞察力的影响（Phelan和Sigala，2022年），且所有第一阶段参与者都接受了阿米苏普利德治疗，因此这种轻微的药物干预不太可能对研究结果产生显著影响。因此，未来的抗精神病药物（及其他精神药物）临床试验应将洞察力作为评估指标。

**对临床实践和未来研究的启示**
尽管基线洞察力与积极和消极结果之间的横断面关联为“洞察力悖论”提供了一定的支持，但在精神病早期阶段，洞察力的改善并未伴随任何不利后果。从以患者为中心的角度来看，任何旨在提升洞察力的治疗都应结合策略来帮助患者更好地应对与意识相关的心理困扰，从而缓解低落情绪并减少内化的污名感（Yang等人，2020年）。为此，现在可以基于证据推荐通过增强自我反思能力来提升元认知技能的干预措施（García-Mieres等人，2020年；Lopez-Morinigo等人，2020年）。然而，未来的大规模长期临床试验应验证提升洞察力的干预措施是否能够降低抑郁/自杀风险并改善生活质量或主观幸福感。反之，针对精神病患者的抑郁治疗的随机对照试验也可以探讨情绪改善是否会影响洞察力。另外，洞察力的提升可能与精神病症状的缓解同时发生，从而减少早期处理洞察力障碍的必要性。

**作者贡献声明**
Javier-David Lopez-Morinigo：撰写 – 审校与编辑，初稿撰写，软件使用，数据收集，数据分析。
Covadonga M. Diaz-Caneja：撰写 – 审校与编辑，指导，概念设计。
Joaquin Galva?：撰写 – 审校与编辑，软件使用。
David Fraguas：撰写 – 审校与编辑，指导，方法学制定，概念设计。
Carmen Moreno：撰写 – 审校与编辑。
Gregor Berger：撰写 – 审校与编辑。
Stefan Leucht：撰写 – 审校与编辑。
Inge Winter-van Rossum：撰写 – 审校与编辑。
Anthony S. David：撰写 – 审校与编辑，数据收集，概念设计。
Celso Arango：撰写 – 审校与编辑，数据收集，概念设计。