辅助性经颅直流电刺激在POLG线粒体疾病导致的难治性药物抵抗性局灶性癫痫治疗中的应用：病例系列研究

《Seizure: European Journal of Epilepsy》：Adjunctive transcranial DC stimulation in the management of refractory drug-resistant focal epilepsy in POLG mitochondrial disease: A case series

　　卡特琳·A·班格尔|尹毅|阿尔伯特·林|娜奥米·J·P·托马斯|斯蒂芬·R·贾瑟|李明来|格拉因·S·戈尔曼|里斯·R·托马斯|道格拉斯·M·特恩布尔|文卡特斯瓦兰·拉梅什|安德鲁·M·谢弗|罗伯特·麦克法兰|马克·R·贝克
纽卡斯尔泰恩医院NHS基金会信托医学物理与临床计算部门，皇家维多利亚医院，皇后维多利亚路，纽卡斯尔泰恩，NE1 4LP

**摘要**
背景
致病性POLG变异体会导致一种与年龄相关的进行性多系统线粒体疾病，其神经学表现包括局灶性发作性癫痫、类似中风的症状、小脑共济失调、感觉神经元病变、复杂性眼肌麻痹和肌病。局灶性发作性癫痫或持续性局灶性癫痫（EPC）在儿童期和成年早期发病的患者中较为常见。

**方法**
2014年至2020年间，我们使用阴极经颅直流电刺激（tDCS）治疗了5名患有POLG相关线粒体疾病的患者的15次药物难治性局灶性癫痫发作（持续性局灶性癫痫）。本文描述了每次EPC的处理过程，包括tDCS的应用情况。

**结果**
每天一次、每次2毫安的经颅DCS刺激（持续20分钟，最少3天，最多14天）作为最佳标准医疗护理的补充疗法，显著减少了癫痫发作次数（4.3次治疗后93%的发作得到缓解，8.4次治疗后63%的发作停止）。未观察到tDCS的严重副作用。

**结论**
我们的研究结果支持进一步探索tDCS作为线粒体疾病复杂神经系统问题的潜在辅助疗法。

**引言**
线粒体聚合酶γ催化亚单位（POLG）基因参与线粒体DNA的复制和维持[1]。该基因的致病性变异与多种临床表型相关，发病时间各异，神经学表现包括癫痫、感觉神经元病变、外眼肌麻痹、小脑共济失调和肌病[2]。具有隐性致病性POLG突变的患者可能出现类似中风的局灶性发作。这些是离散的临床事件，特征为局灶性神经功能障碍以及相应的脑皮层MRI信号异常，还伴有恶心、头痛和意识混乱等非特异性症状[3]。类似中风的最常见症状是意识混乱/嗜睡（约80%），其次是头痛（约75%）和局灶性运动性癫痫（约70%）。视觉症状可以是正性或负性视觉现象（范围从简单视觉幻觉到视野丧失）。持续性局灶性癫痫（EPC）在具有类似中风症状的POLG变异患者中较为常见。EPC和非运动性癫痫（如枕叶癫痫）可发生在任何年龄，从儿童期开始。约40%的患者在12个月内会出现复发。77%的POLG患者会发展为难治性或超级难治性癫痫，其中一半患者在癫痫发作后5个月内死亡[28]。几乎一半的POLG患者在首次出现症状前无临床表现。与其他遗传缺陷（如m.3243A>G）患者相比，POLG患者表现出更严重的疾病进展趋势，难治性癫痫的发生率更高、病情进展更快、总体死亡率更高[4]。早期识别癫痫发作并积极治疗有助于避免或减少神经元损伤，从而预防或减缓残疾的累积[5]。

经颅直流电刺激（tDCS）是一种无创脑刺激技术，在成人和儿童中均具有良好的安全性数据[6,7]，过去十年中已被视为癫痫的潜在辅助“电药”疗法。小型对照研究证实其在成人（[8,9]）和儿童（[9,10]）局灶性癫痫中的有效性，尤其是在额叶癫痫（[11, [12], [13]）和颞叶癫痫（[11, [14], [15], [16]）中。病例报告指出tDCS对Rasmussen脑炎[17, [18], [19], [20]）、Lennox-Gastaut综合征[21,22]、局灶性皮质发育不良[23]相关的局灶性癫痫以及癫痫性痉挛[24]、早发性婴儿发育性脑病（Ohtahara综合征[25]有效。刺激依据神经影像学或脑电图（EEG）的结果进行，或两者结合。此前我们曾报道了一例tDCS作为辅疗手段成功治疗POLG相关难治性EPC患者的案例[26]。随后，其他机构也报告了tDCS在治疗EPC或各种原因导致的难治性癫痫中的应用经验，进一步证明了其有效性[17,27]。

2014年至2019年间，我们的中心使用阴极tDCS治疗了5名患有POLG相关线粒体疾病的患者的15次药物难治性局灶性癫痫发作（见表1中的患者人口统计学和所用抗癫痫药物）。本文描述了这些药物难治性局灶性癫痫发作的治疗过程，并报告了tDCS的短期临床效果，但并不旨在得出普遍性的疗效结论。

**数据片段**
我们报告了5名患有线粒体疾病的患者（平均年龄9.2岁，标准差=6.5岁，年龄范围3-28岁；4名女性，见表1）的数据，这些患者在2015年8月至2020年2月期间入住纽卡斯尔泰恩的皇家维多利亚医院或大北儿童医院，并接受了tDCS治疗。该系列包括之前报道的一例[26]（患者4）以及另外4例新发布的未发表数据。

**患者招募**
纽卡斯尔泰恩是NHS高度诊断中心之一。阴极的位置是根据MRI上的类似中风病灶位置和/或EEG上的发作焦点单独确定的。MRI使用MAGNETOM Aera（西门子健康公司，埃尔朗根，德国）设备进行。EEG由Natus Brain Monitor（Natus Medical Inc.，威斯康星州米德尔顿）设备记录。由于本研究的回顾性性质，未进行连续EEG监测或按固定时间表进行的EEG监测。

**伦理声明**
tDCS的临床应用经NuTH NIPC批准为紧急同情治疗干预措施，针对特定患者。所有患者的家长均签署了书面同意书。除患者5（其失去同意能力）外，其他患者的同意书均由其本人或家长签署；对于患者5，家属与医院共同做出了最佳利益决定。

**结果**
我们描述了5名患者15次局灶性运动性癫痫发作的表现、治疗过程及临床结局。补充材料提供了患者特征、临床病史、治疗和结果的概述（见补充表S1/图S1）。

**入院时的情况**：
- **一名17岁的女性患者因纯合致病性POLG变异（p.Ala467Thr）而入院，表现为逐渐加重的局灶性至双侧强直-阵挛性癫痫发作和视觉幻觉（图1 A-C）。她的右侧手臂/手持续抽搐，偶尔伴随左侧肢体抽搐，头部明显向右偏斜。**
- **一名17岁男性患者被诊断为POLG相关线粒体疾病（复合杂合p.Ala467Thr和p.Trp748Ser变异），有局灶性癫痫病史，新出现右侧肩部、前臂和右腿抽搐（图1D），伴有反应迟钝。运动症状因活动而加剧，影响行走能力。**
- **一名3岁的女性患者因复合杂合p.Trp748Ser和p.Val267Gly变异而入院，表现为左侧局灶性运动性癫痫，症状从手臂、腿部、颈部和眼睛开始，随后发展为全身抽搐。右侧偶尔出现局灶性强直-阵挛性发作和姿势异常。**
- **一名28岁的女性患者因POLG相关线粒体疾病（复合杂合p.Ala467Thr和p.Trp748Ser变异）入院，表现为左侧局灶性运动性癫痫，症状从手臂、腿部、颈部和眼睛开始，伴有左侧上下肢及面部肌阵挛。右侧偶尔出现局灶性强直-阵挛性发作和姿势异常。**

**tDCS的治疗效果**
- **第0-3天：tDCS疗程1；EPC缓解**：入院后开始每天2 mA、每次20分钟的tDCS治疗，疗程持续2天，随后患者的癫痫发作停止。
- **第26-40天：tDCS疗程2；EPC缓解**：再进行为期14天的每日tDCS治疗。
- **入院时：双侧手臂的癫痫发作**：患者表现为双侧手臂的间歇性抽搐。

**讨论**
本回顾性病例系列的研究结果提供了关于阴极经颅直流电刺激（tDCS）作为药物难治性局灶性癫痫患者辅助治疗的描述性见解。在本系列中，tDCS的应用（结合抗癫痫药物）可减少癫痫发作频率，在某些情况下甚至完全终止持续性局灶性癫痫（EPC）。

**利益冲突声明**
RHT从Angelini、Bial、Eisai、GW Pharma、Paladin、NeuraxPharm、Sanofi、Takeda、UCB Pharma、UNEEG、Zogenix公司获得了酬金，并从Angelini/Arvelle和UCB Pharma获得了与本项目无关的无人限制的研究资金。其他作者声明与本文“POLG线粒体疾病中难治性持续性局灶性癫痫的辅助经颅直流电刺激：病例系列”无关的冲突利益。