睡眠変動性、抑郁症状与心血管事件風險：多民族動脈粥樣硬化研究

《Sleep Epidemiology》：Sleep Variability, Depressive Symptoms, and Risk of Cardiovascular Events: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

　　蔡英莉 | 佩特拉·布兹科娃 | 苏珊·雷德莱恩 | 温迪·S·波斯特
约翰霍普金斯大学医学系心脏病学部

**摘要**
**研究目的**
睡眠变异性和抑郁症状与多种心血管代谢风险因素及疾病有关，这需要进一步探讨这些变量如何影响心血管疾病（CVD）的病理生理机制。虽然已经研究了睡眠时长变化和抑郁症状与CVD之间的独立关联，但睡眠变异性与抑郁之间的交互作用尚未得到研究。

**方法**
我们在多民族动脉粥样硬化研究中，通过自我报告的抑郁症状以及两种睡眠不规律性的度量方法（基于每日活动记录的睡眠时长标准差（SD）来分析这些因素。使用Cox比例风险模型估计CVD事件的危险比，并考虑了传统的CVD相关风险因素。

**结果**
在1994名参与者中，中位随访时间为8.77年期间发生了191例CVD事件。睡眠起始时间SD每增加1小时，CVD的风险增加12%（调整后的95%置信区间，1.04-1.20，p=0.003）。虽然未调整模型中睡眠时长SD与CVD风险显著增加（95%置信区间，1.03-1.58，p=0.03），但在考虑人口统计学和风险因素后这种关联不再显著。重度抑郁症状与CVD风险无关。当同时将抑郁症状和睡眠变异性纳入模型时，未发现它们在预测CVD风险方面的显著交互作用。

**结论**
我们的研究结果支持睡眠变异性作为一种可改变的CVD风险因素的作用，这一作用独立于抑郁症状。

**1. 引言**
心血管疾病（CVD）仍是美国的主要死亡原因，受多种可改变的风险因素影响，包括睡眠健康和抑郁[1]。在睡眠健康的多元结构中，越来越多的证据表明，睡眠时长和起始时间的日变化反映了慢性昼夜节律紊乱，这与心血管代谢疾病有关[2]。此外，睡眠障碍和疾病与重度抑郁症密切相关，这两者分别通过炎症、自主神经和代谢紊乱导致不良的心血管后果[3][4][5]。尽管之前的研究探讨了睡眠变异性和抑郁症状对CVD的独立影响，但这些可改变风险因素之间的交互作用尚未在多样化的纵向样本中得到研究。在这项前瞻性分析中，我们调查了基于活动记录的睡眠变异性指数和抑郁症状与未来CVD事件风险之间的关联。我们假设抑郁症状严重且睡眠时长和起始时间变化较大的人群，其CVD风险会因这两种因素的乘积效应而增加。

**2. 方法**
2.1 **研究人群**
我们使用了多民族动脉粥样硬化研究（MESA）的数据，这是一项观察性纵向队列研究，旨在调查CVD的临床和亚临床风险因素。2000-2002年间，来自美国六个地区的6814名45-84岁的无临床CVD参与者参与了研究。从基线到2019年12月进行了五次随访。在参加MESA第五次检查的4716名参与者中，有4713人的CVD状况已知。排除掉活动记录数据缺失或不完整或CES-D抑郁评分缺失的140名参与者后，剩下1994名参与者用于分析。纳入研究的参与者比被排除的参与者更年轻，更可能没有高血压，且BMI更高。所有参与者均获得了伦理委员会的批准，并提交了书面知情同意书。
2.2 **研究结果**
参与者在非主导手腕上佩戴Actiwatch Spectrum活动记录器连续7天。使用Actiware-Sleep 5.59分析软件（MiniMitter公司，俄勒冈州本德）和自我报告的睡眠日记、光线和事件标记数据，对30秒间隔的加速度计数据进行评分。睡眠起始时间和清醒时间的评分者间信度分别为0.96和0.89。睡眠时长和睡眠起始时间的标准差（SD）被转换为7天标准差，作为个体变异性的度量，并分别作为连续变量和分类变量进行分析。根据先前的阈值，将睡眠时长SD分为四组：<60分钟（参考值）、61-90分钟、91-120分钟和>120分钟。睡眠起始时间SD分为：<30分钟（参考值）、31-60分钟、61-90分钟和>90分钟[6]。
使用CES-D量表评估抑郁症状，这是一个包含20个项目的问卷，用于评估情绪、身体症状、运动功能和社会互动，该量表在第五次检查时（本研究基线）进行评分，得分范围为1-60分。CES-D评分≥16分表示重度抑郁症状[7]。CVD事件包括心肌梗死、复苏性心脏骤停、明确或可能的绞痛、中风、周围血管疾病、短暂性脑缺血发作、血管重建以及其他动脉粥样硬化性CVD或CVD死亡。每9至12个月由电话访谈员确定CVD事件。通过医疗记录、死亡证明和亲属咨询来进行CVD事件的判定。
2.3 **统计分析**
我们使用Cox比例风险回归模型估计睡眠时长变异性、睡眠起始时间变异性和抑郁症状与未来CVD事件之间的危险比（HR）和95%置信区间（CI），并在同时包含所有三个变量的模型中分析它们的交互作用。在基线模型（模型1）中，年龄、性别、种族和民族、教育水平以及研究中心作为协变量。模型2还调整了传统的CVD风险因素和治疗因素，包括体力活动、吸烟状况、体重指数（BMI）、酒精摄入量、高血压、糖尿病状态、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、他汀类药物使用和抗高血压药物使用。模型3进一步纳入了与睡眠相关的特征，包括工作时间表、7天平均睡眠时长、失眠症状和晨型夜晚型。通过加入睡眠变异性×抑郁症状的交互项来研究睡眠变异性（连续变量）和抑郁症状（二元变量）之间的乘积交互作用。由于分布呈正偏态，我们对睡眠起始时间SD的95%分位数进行了Winsor化处理，以评估极端异常值的影响。

**3. 结果**
1994名参与者的基线特征见表1。在8.77年的中位随访时间内，共发生了191例CVD事件，总体发生率为每1000人年11.9例。调整人口统计学（模型1）、CVD风险因素和治疗（模型2）或睡眠相关特征（模型3）后，抑郁症状（CES-D≥16）与未来CVD事件的风险无关（表2）。

**表1. 按抑郁症状划分的研究参与者（MESA第五次检查，2010-2013年）**
- 无抑郁症状（CES-D<16），n=1708
- 有抑郁症状（CES-D≥16），n=286
- 年龄（岁）：68.3（9.2）、68.5（9.2）、66.8（9.2），p<0.01
- 性别/民族：白人744（37.3）、647（37.9）、97（33.9），p<0.01
- 男性：911（45.7）、798（46.7）、113（39.5），p=0.03
- 重度抑郁症状：与CVD风险无关

**结论**
我们的发现支持睡眠变异性作为可改变的CVD风险因素的作用，这一作用独立于抑郁症状。我们发现，睡眠开始时间的日变化性与较高的心血管疾病（CVD）风险相关，这一关联独立于已知的心血管疾病和与睡眠相关的风险因素。而在基线模型中，睡眠持续时间的变异性也与较高的CVD风险相关，但在纳入额外协变量后，这种关联性不再显著。抑郁症状与新的CVD发作无关，也没有观察到抑郁症状与睡眠变异性指标之间的交互作用对CVD风险的影响。我们的发现基于现有证据，这些证据将睡眠变异性与新的CVD发作联系起来，包括MESA（中位随访时间为4.9年）[6] 和英国生物银行 [8,9] 的研究。值得注意的是，即使调整了心血管疾病风险因素及其药物治疗（包括他汀类药物和抗高血压药物的使用），睡眠开始时间变异性与新发CVD之间的关联也没有显著减弱（表2）。这表明，睡眠不规律可能通过传统风险因素管理所无法涵盖的生理机制增加CVD风险，包括自主神经系统、代谢系统、神经内分泌系统和血管系统的昼夜节律紊乱 [2,10]。

我们还发现，睡眠开始时间的变异性与新的CVD发作之间的关联更为显著，而睡眠持续时间的变异性则不那么一致。在分别和同时进行的模型中，只有睡眠开始时间的标准差（SD）在完全调整后的模型中与CVD风险显著相关（表2）。这与一项横断面研究的结果一致，该研究发现自我报告的睡眠持续时间变异性与心血管代谢疾病之间没有关联 [11]。然而，多项关于睡眠规律性指标的研究结果并不一致，这表明需要进一步的研究来探讨睡眠持续时间和开始时间变异性与CVD风险之间的独立关联 [12]。此外，没有观察到抑郁症状与睡眠变异性指标之间的显著交互作用，这表明这些风险因素在影响CVD风险时是独立作用的。这部分可能是由于样本量相对较小（n=286），导致统计功效有限。另外，排除随访丢失的参与者可能会引入选择偏倚。未来需要包含更多有临床显著抑郁症状参与者的队列研究来澄清这些关系。

我们研究结果的前瞻性为睡眠开始时间变异性与未来CVD事件风险之间的关联提供了强有力的证据，强调了将睡眠规律性作为睡眠健康的一个维度的重要性，而不仅仅是常用的睡眠持续时间和睡眠障碍等指标，后者已被发现与CVD相关。然而，这项研究也有几个局限性。首先，选择偏倚可能部分影响了研究结果，因为一些参与者特征（如较年轻的年龄和较高的BMI）与非参与者不同。其次，分析中没有包括可能影响CVD风险的额外混杂因素，例如影响睡眠的药物和周期性肢体运动。最后，手环活动记录仪仅佩戴了7天，可能无法完全捕捉到长期的变异性模式。

这项研究为探讨睡眠变异性、抑郁症状和CVD风险之间关系的文献做出了贡献。缺乏显著的交互作用表明，睡眠变异性独立地增加了CVD事件的风险，而不是与抑郁症状协同作用来增加风险，其中睡眠开始时间的变异性显示出更强的关联。基于这一理解，针对减少睡眠开始时间变异性的更有针对性的、基于证据的干预措施可能有助于改善心血管疾病的结局。

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图1. Cox比例风险模型森林图，显示睡眠变异性指标与抑郁症状和新发CVD之间的关联。

作者贡献：
Chae Young Lee：概念化、方法学、撰写——原始草稿。
Petra Buzkova：方法学、软件、数据管理。
Susan Redline：撰写——审稿与编辑。
Wendy S. Post：撰写——审稿与编辑、监督。

资金支持：
这项研究得到了美国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的合同75N92025D00022、75N92020D00001、HHSN268201500003I、N01-HC-95159、75N92025D00026、75N92020D00005、N01-HC-95160、75N92020D00002、N01-HC-95161、75N92025D00024、75N92020D00003、N01-HC-95162、75N92025D00027、75N92020D00006、N01-HC-95163、75N92025D00025、75N92020D00004、N01-HC-95164、75N92020D00028、N01-HC-95165、N01-HC-95166、N01-HC-95167、N01-HC-95168和N01-HC-95169的支持，以及美国国家转化科学中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS）的UL1-TR-000040、UL1-TR-001079和UL1-TR-001420的资助。多民族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）的睡眠辅助研究得到了NIH-NHLBI R01HL098433和NIH-NIA 5R01AG070867的资助。

披露：
作者在此工作中没有利益冲突。

数据可用性：
支持本研究发现的数据可以从相应作者处获得，需获得MESA出版委员会的许可。