钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂对老年糖尿病患者心力衰竭再入院的影响：一项基于日本医疗数据的队列研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Effect of sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors on heart failure readmission in older patients with diabetes: A Japanese claims-based cohort study

　　**摘要**

**目的**
评估出院时给予钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对患有心力衰竭（HF）和糖尿病的老年患者（≥75岁）再住院率的影响，并比较四种SGLT2i（艾普拉格列芬、恩格列芬、卡格列净和达格列净）的有效性，重点关注它们之间的直接对比。

**材料与方法**
我们使用Medical Data Vision理赔数据库进行了一项回顾性队列研究。纳入了2018年至2022年间因HF合并糖尿病而紧急住院的66,895名≥75岁的患者。根据患者出院时是否使用了SGLT2i进行分组。采用倾向评分匹配（PSM）来调整基线特征。主要结果是HF再住院率，通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行评估。使用逆概率治疗加权（IPTW）来比较这四种SGLT2i的作用。

**结果**
经过PSM后，使用SGLT2i的患者再住院风险显著降低（风险比[HR] 0.91，95%置信区间[CI]：0.85–0.97，P = 0.003）。敏感性分析中，即使考虑死亡、治疗中断或开始的情况，结果仍一致（HR 0.79，95% CI：0.74–0.85，P < 0.001）。基于IPTW的比较显示四种药物之间没有显著差异，表明它们在整体上具有相似的效果。

**结论**
在患有HF和糖尿病的老年患者中，使用SGLT2i与较低的HF再住院风险相关，且四种药物之间没有显著差异。这些发现支持SGLT2i的整体疗效，并强调了在老年人中适当开始和持续使用SGLT2i的重要性。

**引言**
心力衰竭（HF）随着年龄的增长而愈发普遍，老年人经常需要住院治疗1-3。超过25%的患者在出院后1年内会再次住院，尤其是在老年人中4-7。糖尿病是HF的主要风险因素，并且与较差的预后相关8-11。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已被批准作为抗糖尿病药物，并且最近研究表明它们对HF有效。大规模随机对照试验表明，达格列净（DGZ）和恩格列芬（EGZ）可以降低HF住院风险，这促使这些药物在日本的应用范围扩大12-14。然而，直接比较不同SGLT2i对HF再住院影响的现实世界数据仍然有限。尽管SGLT2i具有整体疗效15,16，但它们在分子结构和药代动力学上存在差异17,18，因此明确是否存在药物特异性差异以预防HF再住院非常重要。大规模队列研究19已证明SGLT2i可以降低糖尿病患者的HF再住院风险。然而，这些研究主要集中在与其他类别抗糖尿病药物的比较上，而在非常年长的群体中直接比较不同SGLT2i的效果的研究仍然很少。在这项研究中，我们通过分析≥75岁的患者队列来填补这一证据空白。我们使用倾向评分匹配（PSM）研究了SGLT2i使用与HF再住院之间的关联，并通过逆概率治疗加权（IPTW）进一步评估了四种主要SGLT2i之间的疗效差异。确定不同SGLT2i之间是否存在临床意义上的差异，或者它们的效果是否代表了整体疗效，可能有助于治疗决策的制定，并有助于优化老年患者的HF管理。

**材料与方法**
- **数据来源**
这项回顾性队列研究使用了来自Medical Data Vision（MDV）理赔数据库的匿名数据（Medical Data Vision有限公司，东京，日本）。MDV数据库包含了来自日本540多家急性护理医院的诊断、处方、程序、实验室检测结果、手术和住院详情的信息，截至2024年2月覆盖约5000万患者。数据库中的诊断信息使用国际疾病分类第十版（ICD-10）进行编码。在这项研究中，我们使用了2018年9月1日至2023年11月30日期间因HF紧急住院的≥75岁患者的匿名数据。MDV数据库将住院分为“计划/其他”或“紧急医疗入院”，其中后者定义为紧急住院。纵向医疗记录可追溯至2008年4月。

- **伦理批准和知情同意**
本研究遵循了《赫尔辛基宣言》和日本涉及人类受试者的医学和生物研究的伦理指南。研究方案获得了日本北海道大学科学院的伦理委员会批准（批准号：25-17）。由于本研究仅使用了完全匿名化的二手数据，因此无法识别个体患者，因此免除了书面知情同意的要求。

- **患者选择**
我们确定了2018年9月1日至2022年11月30日期间≥75岁患者的1,831,331次紧急住院记录。虽然数据截至2023年11月30日，但排除了2022年12月1日或之后出院的住院记录，以确保出院后至少有1年的随访时间。在这些住院记录中，145,861次是因HF（ICD-10: I50），其中84,659例患者的诊断为2型糖尿病（ICD-10: E11）。排除了在指数紧急住院前1年内因HF住院的患者，以避免包括复发或慢性不稳定的HF患者，因为这可能会影响出院后再住院风险的评估。还排除了在指数住院期间死亡的患者。最终研究人群为66,895名患者（图1）。

**队列选择流程图**
流程图展示了本研究的队列选择过程。从MDV数据库中识别出≥75岁且有糖尿病史、因HF紧急住院的患者。排除了在过去一年内因HF住院或在指数住院期间死亡的患者。为了确保至少1年的随访时间，排除了2022年12月1日或之后出院的住院记录。最终队列根据出院时是否使用SGLT2i进行分组。诊断代码使用国际疾病分类第十版（ICD-10）进行识别。

- **数据分析**
- **SGLT2i的使用**
根据患者出院时是否使用SGLT2i，将患者分为使用组（n = 8,360）和非使用组（n = 58,535）。出院处方定义为从出院前3天到出院当天记录的处方，如果提供的天数超过出院日期，则表示出院后继续使用SGLT2i。使用PSM比较SGLT2i使用者和非使用者，使用IPTW比较不同的SGLT2i药物。由于小样本量可能影响估计的稳定性21，因此从IPTW分析中排除了托弗格列净（TGZ）和卢塞格列净（LGZ）。因此，在药物对比中包括了出院时被开具艾普拉格列芬（IGZ）、恩格列芬（EGZ）、卡格列净（CGZ）或达格列净（DGZ）的8,183名患者。

- **基线特征**
基线特征包括年龄、性别、认知功能状态22、长期护理水平以及意识水平（日本昏迷量表）23。认知状态根据厚生劳动省的分类对老年人日常生活独立程度进行分类（等级I–IV和M）。没有痴呆症的患者被归类为“无功能障碍”。长期护理水平分为“独立”、“需要支持”、“需要长期护理”或“待定”。共病包括心房颤动、缺血性心脏病、瓣膜病、中风或短暂性脑缺血发作、慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病（DN）、血脂异常、肥胖、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病、痴呆症和恶性肿瘤。CKD进一步分为G1–3期、G4–5期（晚期CKD，包括透析）或根据诊断代码未指定的阶段。提取了入院时与HF相关的药物使用数据，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑利酮抑制剂（ARNI）、儿茶酚胺、冠状动脉扩张剂、洋地黄、超极化激活环核苷酸通道抑制剂、钾通道开放剂、保钾利尿剂、袢利尿剂、 mineralocorticoid受体阻滞剂、非儿茶酚胺类强心剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、噻嗪类利尿剂、V2受体拮抗剂和β-阻滞剂。抗糖尿病药物包括双胍类、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、格列奈类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素、SGLT2i、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。ICD-10和用药代码用于定义共病和药物，详见表S1–S3。

- **统计分析**
对于PSM分析，使用Kaplan-Meier方法估计HF再住院的累积发生率，并使用log-rank和Gehan-Breslow-Wilcoxon检验评估组间差异。对于药物对比，使用结合了稳定权重的Cox比例风险模型24。应用PSM和IPTW来减轻潜在的混杂偏倚。随访期从指数出院日期延伸至HF再住院、死亡、失访或数据截止日期（2023年11月30日）。PSM分析的主要审查标准是死亡和失访：
- 死亡定义为出院后的任何住院事件，其中记录的出院结果为“死亡”。
- 失访定义为MDV数据库中最后一份住院或门诊记录的日期，审查在最后一次记录时进行。在相应的敏感性分析中，审查标准包括主要分析中的所有事件以及另外两个事件，共四个审查标准：
- 使用者组中SGLT2i治疗的停止，定义为最后处方日期加上提供的天数不超过数据库截止日期（2023年11月30日）的情况。
- 非使用者组中SGLT2i治疗的开始，定义为最初未使用SGLT2I的患者在出院后首次开具SGLT2I处方的情况。
- **IPTW分析**
对于比较不同SGLT2I药物的IPTW分析，使用了与PSM分析相同的审查框架，包括主要和敏感性审查标准。使用标准化差异（std diff）来评估协变量平衡，阈值<0.10表示平衡可接受25。统计分析使用JMP? Student Edition 18（SAS Institute Inc.，北卡罗来纳州卡里）和R版本4.5.1（R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。

**结果**
- **SGLT2i使用与HF再住院之间的关联**
在组成研究队列的66,895名患者中，8,360名患者在出院时被开具了SGLT2i，58,535名患者未开具。经过1:1 PSM后，每组保留了7,430名患者。匹配后的基线特征列于表1中。所有与人口统计特征、功能状态、共病、HF相关药物和抗糖尿病药物相关的变量的Std diff均<0.10，表明组间平衡良好。在SGLT2I使用者中，647名患者在入院时正在使用SGLT2I并在出院时继续使用该药物（8.7%）。相反，在非使用者组中，533名患者在入院前使用SGLT2I但在出院时停止了使用（7.2%）。**倾向得分匹配后患者的基线特征**

**SGLT2i使用者（n=7,430）**
**非使用者（n=7,430）**
|标准差差异|

**人口统计学和功能状态**
- **年龄（岁）**：82.9±5.2 vs 82.7±5.6
p值：0.015
- **性别（男/女）**：4,294/3,136 vs 4,352/3,078
p值：0.016
- **认知功能状态（无障碍/轻度/中度/重度/极重度）**：5,313/957/584/443/107/26 vs 5,447/892/568/406/97/20
p值：0.021
- **长期护理需求**：5,114/727/1,353/236 vs 5,185/714/1,330/201
p值：0.016
- **意识水平（JCS）**：982/110/46/6,292 vs 942/102/44/6,342
p值：0.012
- **合并症**：

- **心房颤动（AF）**：3,988 vs 3,966
p值：0.006
- **缺血性心脏病（IHD）**：5,689 vs 5,748
p值：0.019
- **瓣膜疾病**：2,195 vs 2,152
p值：0.013
- **中风/短暂性脑缺血发作（TIA）**：1,730 vs 1,642
p值：0.028
- **慢性肾脏病（CKD）**：309/494/1,818 vs 291/491/1,837
p值：0.005
- **糖尿病肾病（DN）**：4,707 vs 4,749
p值：0.012
- **血脂异常**：4,829 vs 4,829
p值：0.000
- **肥胖**：55 vs 47
p值：0.013
- **慢性支气管炎/慢性阻塞性肺病（COPD）**：511 vs 447
p值：0.035
- **痴呆**：536 vs 485
p值：0.027
- **恶性肿瘤**：3,477 vs 3,376
p值：0.027

**其他用药情况**
- **ACEi**：274 vs 243
p值：0.023
- **ARB**：136 vs 129
p值：0.007
- **ARNI**：130 vs 107
p值：0.025
- **儿茶酚胺类**：7 vs 6
p值：0.005
- **冠状动脉扩张剂**：8 vs 6
p值：0.009
- **洋地黄**：95 vs 85
p值：0.012
- **HCNi**：8 vs 8
p值：0
- **K通道开放剂**：202 vs 198
p值：0.003
- **保钾利尿剂**：602 vs 525
p值：0.034
- ** Loop利尿剂**：1,592 vs 1,448
p值：0.057
- **MRB**：118 vs 117
p值：0.028
- **非儿茶酚胺类正性肌力剂**：116 vs 104
p值：0.015
- **sGC激动剂**：2 vs 1
p值：0.023
- **噻嗪类利尿剂**：138 vs 142
p值：0.018
- **V2RA**：484 vs 457
p值：0.022
- **β-阻滞剂**：1,400 vs 1,255
p值：0.054
- **降糖药物**：

**基线变量的连续性和分类性表示**：
- 连续变量以“平均值±标准差”表示；
- 分类变量以“计数”表示；
- 每个变量都报告了绝对标准差，以评估倾向得分匹配后的协变量平衡情况；
- 绝对标准差<0.1表示组间协变量平衡良好。

**Kaplan–Meier分析**：
在随访期间，SGLT2i组和非使用者组分别有1,659次和2,001次心力衰竭（HF）再入院事件。Kaplan–Meier曲线如图2a所示。在主要分析中（以死亡为删失事件），SGLT2i使用者的HF再入院率显著低于非使用者（对数秩检验P=0.003；Gehan–Breslow–Wilcoxon检验P<0.001）。使用Cox比例风险模型计算的1年HF再入院风险比为0.91（95%置信区间[CI]：0.85–0.97），表明SGLT2i的使用与再入院风险显著降低相关。

**IPTW后的协变量平衡**：
在排除TGZ（n=112）和LGZ（n=65）这两个样本量较小的药物后，进行了IPTW（逆概率处理加权），以比较其他四种SGLT2i药物（IGZ、EGZ、CGZ、DGZ）。IPTW后，所有变量的标准差差异均<0.1（图3）。IPTW调整后的Cox模型显示，IGZ、EGZ和CGZ与DGZ相比，在1年内HF再入院风险没有显著差异。此外，新用户敏感性分析也支持SGLT2i使用与HF再入院风险降低相关（图2b）。

**结论**：
在≥75岁的HF合并糖尿病患者中，出院时使用SGLT2i与较低的HF再入院风险相关。即使考虑治疗中断或开始等删失事件，SGLT2i的使用仍显示出显著的保护作用。这些发现进一步得到了新用户敏感性分析的支持，结果与主要分析一致。先前研究也表明SGLT2i对糖尿病患者HF相关结局具有保护作用。总体而言，SGLT2i的长期有效性得到证实，其对非常老年患者的心脏保护和肾脏保护作用尤为显著。首先，鉴于这是一项使用索赔数据库的回顾性观察性研究，反映心力衰竭（HF）严重程度的关键临床指标（如左心室射血分数和B型利钠肽（BNP）/N端前BNP水平）无法获取。因此，我们无法按照HF表型（HFrEF vs HFpEF）进行分层分析。然而，已有研究表明SGLT2抑制剂可以降低整个射血分数范围内的HF住院事件发生率，因此本研究观察到的益处以及不同药物之间的显著差异缺失可能反映了这类药物的普遍效应。尽管如此，这一方面在当前的研究设计中无法直接评估，相关结果应谨慎解读。此外，虽然虚弱和肌肉减少是老年HF患者的重要预后因素，但有关总体健康状况、药物剂量和用药依从性的临床相关信息未能充分收集。

其次，HF再入院是根据ICD-10编码标准定义的，不同机构之间的诊断编码差异可能导致结果分类错误。另外，出院时被开具SGLT2抑制剂的患者可能具有更稳定的临床状况或接受了更密集、符合指南的护理，这可能存在选择偏倚。不过，我们尝试通过应用倾向得分方法和进行多次敏感性分析来缓解这些影响。这些局限性要求结果需谨慎解读，相关发现应视为假说生成而非因果关系。

**结论**

这项针对75岁及以上患有HF和糖尿病的患者的大规模真实世界队列研究表明，在医院出院时给予SGLT2抑制剂与HF再入院风险显著降低有关，且四种常见SGLT2抑制剂之间没有明显差异，支持了这类药物的普遍效应。这些结果强调了在老年人中适当启动和维持SGLT2抑制剂治疗的重要性，而不是优先选择特定药物。未来需要包含临床和虚弱相关指标的前瞻性研究来进一步验证这些发现。本研究为日常临床实践中选择治疗方案提供了有价值的证据。

**致谢**

我们感谢Editage（www.editage.jp）提供的英语编辑服务。此外，还使用了基于人工智能的语言模型（ChatGPT，OpenAI，美国加利福尼亚州旧金山）来辅助语言润色和清晰度提升。所有由AI辅助生成的内容均经过作者仔细审阅、验证和修订，作者对最终稿件的完整性和准确性负全责。

**利益冲突声明**

作者声明不存在利益冲突。**研究方案批准**：该研究方案已获得日本北海道大学伦理委员会的批准（批准编号：25-17）。**知情同意**：由于本研究使用的是从Medical Data Vision索赔数据库中获取的完全匿名化的二手数据，无法识别个别患者，因此免除了书面知情同意的要求。**登记处批准日期及研究/试验注册编号**：不适用。**动物研究**：不适用。

**数据可用性声明**

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不向公众公开。