综述：在患有桥本甲状腺炎的患者中筛查LADA（胰岛素依赖性自身免疫性糖尿病）：一种预防LADA的辅助工具

《Journal of Diabetes Investigation》：Searching for LADA in patients with Hashimoto's thyroiditis: A tool for the prevention of LADA

　　摘要

自身免疫性甲状腺疾病（AITD），如桥本氏甲状腺炎（HT），常常与自身免疫性糖尿病共病，包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）。虽然指南建议对自身免疫性糖尿病患者进行甲状腺自身抗体筛查，但反向做法——即在AITD患者中筛查与糖尿病相关的自身抗体——并未得到常规实施。鉴于谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）与甲状腺及β细胞自身免疫之间的密切关联，我们建议对AITD患者（尤其是HT患者）频繁进行GADA检测。这种筛查技术可能有助于早期发现LADA，从而及时进行血糖监测和治疗，以保护β细胞功能并减少糖尿病并发症。桥本氏甲状腺炎（HT）是一种自身免疫性疾病，其特征是甲状腺慢性炎症，最终导致甲状腺功能减退。该病的特点是存在甲状腺特异性自身抗体，如抗甲状腺过氧化物酶（TPO）和抗甲状腺球蛋白（TG）抗体。许多研究强调了甲状腺自身免疫与1型糖尿病（T1D）之间的关联，因此美国糖尿病协会（ADA）等健康组织建议对1型糖尿病患儿、青少年及成人进行甲状腺抗体筛查。此外，自身免疫性甲状腺疾病（AITD）与成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）之间的关联更为显著。LADA是一种同时具有1型和2型糖尿病特征的糖尿病类型，其特点是存在胰岛自身抗体（如抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）），且进展至胰岛素依赖的时间比经典1型糖尿病更慢。事实上，当谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）滴度较高时，LADA与AITD之间的关联性尤为明显。Jin等人的研究表明，高滴度的GADA是1型和LADA患者发生甲状腺自身免疫的强烈预测因子。这一发现得到进一步支持，因为高GADA滴度的LADA患者中甲状腺抗体和甲状腺功能障碍的患病率更高。此外，Gougourelas等人的研究也发现GADA的存在是LADA和HT的重要预测因素。LADA与AITD的共存确实会影响血糖控制和糖尿病并发症的发生。同时患有这两种疾病的患者通常需要更高的每日胰岛素剂量，并可能更频繁地出现糖尿病并发症，如糖尿病神经病变。然而，了解自身免疫性糖尿病与AITD之间的相互作用还有另一个重要作用，即能够识别AITD患者群体中的未被诊断的自身免疫性糖尿病患者，特别是HT患者。基于这一潜力，我们建议对HT患者始终进行GAD抗体检测。这将有助于识别有发展为自身免疫性糖尿病风险的个体，从而避免延迟诊断，减少糖尿病酮症酸中毒或心血管事件的发生（表1）。

表1. HT和LADA中的自身抗体患病率

自身抗体 | 桥本氏甲状腺炎（HT） | 成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA） |
----------------------|----------------|-------------------|
抗甲状腺过氧化物酶（TPO） | 高患病率（约90%） | 中等患病率（约20–30%） |
抗甲状腺球蛋白（TG） | 高患病率（约70%） | 中等患病率（约10–20%） |
谷氨酸脱羧酶抗体（GADA） | 低患病率（约10%） | 高患病率（约70–90%） |
胰岛抗原-2（IA-2A） | 低患病率（约5–10%） | 中等患病率（约20–50%） |
锌转运蛋白8（ZnT8A） | 极低患病率（<5%） | 中等患病率（约20–30%） |
胰岛素自身抗体（IAA） | 极低患病率（<5%） | 中等患病率（约20–30%） |

注：患病率数据为近似值，可能因研究人群和诊断标准的不同而有所差异。

**测量自身免疫性甲状腺疾病中的GAD抗体**

GADA是1型和LADA中最常见的自身抗体。其他自身抗体，如胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛抗原-2自身抗体（IA-2A）和锌转运蛋白8自身抗体（ZnT8A），在这些疾病中也可能存在，但频率较低。Moriguchi等人的研究表明，在AITD患者中，GAD抗体检测呈阳性的患者中1型糖尿病（T1D）的发病率显著更高，尤其是GAD水平和IA-2抗体均呈阳性的个体。另一方面，Kawasaki等人的发现表明，格雷夫斯病（GD）和HT患者的GAD特异性抗体患病率显著高于健康对照组。此外，一些AITD患者即使相关抗体检测呈阳性，也不会发展为胰腺自身免疫，这凸显了自身免疫相互作用的复杂性。

**临床意义和筛查建议**

此前已有建议对其他自身免疫性疾病患者警惕LADA的迹象，并对该组中的糖尿病患者进行GADA筛查。然而，目前医学文献中尚未提及在HT患者群体中在LADA发病前进行GAD抗体检测的必要性。对于LADA患者来说，GAD抗体检测尤为重要，因为与1型糖尿病不同，LADA常被误诊为2型糖尿病，导致胰岛素治疗延迟和代谢控制不佳，因此需要加强筛查策略。将这种检测方法作为筛查和预防工具，可以早期发现LADA，及时进行监测和干预。如果患者GADA检测呈阳性，还可以进一步检测胰岛细胞自身抗体，以更好地评估β细胞破坏的风险，从而及早采取干预措施延缓疾病进展。鉴于目前正在测试多种单克隆抗体用于预防1型糖尿病（特别是在糖尿病前期阶段），这一点尤为重要。其中最著名的疗法是teplizumab，一种人源化单克隆抗CD3抗体，已被证明能延缓高风险个体的1型糖尿病发病。其他正在研究的单克隆抗体包括针对TNF alpha的golimumab和针对CD40配体的frexalimab。因此，GADA阳性的HT患者可能是评估这些疗法的理想对象，有望扩展高风险个体的早期干预范围。简而言之，对HT患者进行GAD抗体检测有助于早期诊断LADA，并帮助长期保护β细胞功能，降低严重并发症（如糖尿病酮症酸中毒、低血糖和心血管事件）的风险，改善整体长期健康状况。需要进一步研究以评估将GAD筛查作为HT患者标准预防程序的可行性、经济性和长期优势。值得一提的是，意大利是第一个在全国范围内实施1型和乳糜泻普遍筛查计划的国家，为国家级筛查计划树立了典范。这些广泛的举措为预防医学开辟了新的途径，强调早期干预而非被动治疗，提供了关于早期检测技术潜在效果的宝贵信息。

**致谢**

Alicja Anna Kozlowska、Maria Vittoria Messina和Paolo Pozzilli均无与此论文相关的利益冲突。

**披露信息**

Alicja Anna Kozlowska、Maria Vittoria Messina和Paolo Pozzilli均未声明任何潜在利益冲突。

**研究方案批准**

本文仅为基于已发表数据的文献综述，因此不需要机构审查委员会（IRB）的批准。

**知情同意**

由于本研究采用回顾性观察设计，伦理委员会 waived了知情同意的要求。

**注册信息**

本研究/试验的注册编号：N/A；动物研究：N/A。

**资金情况**

Alicja Anna Kozlowska、Maria Vittoria Messina和Paolo Pozzilli均无需要声明的资助。

**作者贡献**

Alicja Anna Kozlowska：概念构思（平等参与）、撰写原始草稿（平等参与）、审稿和编辑（平等参与）、最终版本审核批准；
Maria Vittoria Messina：概念构思（平等参与）、撰写原始草稿（平等参与）、审稿和编辑（平等参与）、最终版本审核批准；
Paolo Pozzilli：概念构思（平等参与）、撰写原始草稿（平等参与）、审稿和编辑（平等参与）、最终版本审核批准；
Andrea Palermo：概念构思（平等参与）、撰写原始草稿（平等参与）、审稿和编辑（平等参与）、最终版本审核批准。

**数据可用性声明**

本研究的支持数据可应请求向通讯作者获取。