通过结合评估踝臂指数（ABI）和臂-踝脉搏波速度（BAPWV），提高糖尿病患者全因死亡率和心血管事件预后的准确性：九州动脉粥样硬化预防研究（一项前瞻性、多中心调查）

《Journal of Diabetes Investigation》：Improved prognosis prediction of all-cause mortality and cardiovascular events by combined assessment of both ankle-brachial index and brachial-ankle pulse wave velocity in individuals with diabetes: The Kyushu prevention study for atherosclerosis, a prospective, multicenter survey

　　摘要

**目标/引言**
糖尿病患者常表现出早期的心血管疾病（CVD）症状。在这项研究中，我们开发了一种新的诊断算法，利用踝臂指数（ABI）和臂踝脉波速度（baPWV）来预测糖尿病患者的总死亡率和CVD发生风险。

**材料与方法**
本研究使用了九州动脉粥样硬化预防研究的数据，这是一项前瞻性、多中心调查。共纳入了3,933名糖尿病患者进行随访。主要研究结果是总死亡率和CVD的发生。风险分类基于ABI和baPWV的值，并评估了它们的预后差异。此外，还测试了这种分类方法与弗雷明汉风险评分（FRS）的独立性。

**结果**
ABI是预测总死亡率的最强指标。ABI值较低（<0.70）的患者风险最高，而ABI值介于0.70–1.0之间的患者风险与baPWV值极高（≥24 m/s）的患者相当，属于第二高风险组。对于冠心病，ABI和baPWV具有互补的预测价值。ABI值较低（<1.0）或baPWV值较高（≥19 m/s）的患者风险最高，而baPWV值较低（<14 m/s）的患者风险最低。对于脑血管疾病，仅baPWV是一个显著的预测因素，其临界值分别为≥23 m/s和<14 m/s。

**结论**
我们开发了一种结合ABI和baPWV的新诊断算法，用于预测糖尿病患者的总死亡率和CVD发生风险。该算法提高了死亡率和CVD风险评估的准确性，并且其预测结果独立于FRS。

**引言**
全球约有5亿人患有糖尿病，占成年人口的10.5%以上，且这一数字正在迅速增加。糖尿病患者的CVD死亡风险是非糖尿病患者的2.32倍以上。在糖尿病并发症中，外周动脉疾病（PAD）尤其令人担忧，因为它通常进展隐匿，且与不良的心血管结局相关。在一项针对日本人的研究中，无糖尿病人群中PAD的患病率为2.7%；而在我们之前进行的一项研究中，糖尿病患者的PAD患病率为7.6%。这些发现表明糖尿病显著增加了PAD的风险，因此需要早期检测和干预。先前的研究表明，非侵入性检查可以通过识别PAD来识别出总死亡高风险人群。PAD的存在与较差的预后相关，其严重程度与死亡率增加有关。踝臂指数协作组的荟萃分析显示，踝臂指数（ABI）的测量可以提高心血管风险预测的准确性，超越了弗雷明汉风险评分（FRS）。同时，我们之前的研究也表明，臂踝脉波速度（baPWV）作为动脉硬度的指标，是糖尿病患者死亡率及心血管疾病发病率的有效独立预测因子。由于ABI和baPWV可以同时测量并评估不同的血管功能，我们假设结合使用这两种指标将比单独使用任一指标提供更有效的诊断算法。在这项研究中，我们的目标是开发一种新的诊断算法，结合ABI和baPWV以改善对糖尿病患者总死亡率和CVD的预测。

**材料与方法**
本研究基于九州动脉粥样硬化预防研究的数据，这是一项前瞻性、多中心调查。2001年至2003年间，来自九州大学医院及其17家合作医院、琉球大学医院及其6家合作医院的糖尿病门诊患者（n=4,272）和非糖尿病门诊患者（n=2,166）参与了这项调查。基线评估包括身高、体重、收缩压和舒张压测量；12导联心电图；眼底检查；以及血液和尿液实验室检测。医疗记录用于分析心血管事件史、当前的糖尿病治疗情况以及是否使用血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、他汀类药物（STIs）、抗血小板药物（APAs）和/或抗凝药物（ATAs）。参与者被随访了3.2±2.2年（平均值±标准差）。该研究项目的方案已获得九州大学医院伦理委员会的批准，并符合《赫尔辛基宣言》的规定。所有受试者都签署了书面知情同意书。

**baPWV和ABI的测量**
基线时，使用振荡仪设备（型号PWV/ABI；Omron Colin Co. Ltd., Komaki, Japan）测量baPWV。在双臂、双脚踝、手腕以及胸骨左侧分别安装了四个气压袖带、两个心电图电极和一个用于检测心音的麦克风，以记录来自臂动脉和踝动脉的体积波形。ABI值由设备自动计算得出，为每侧腿部收缩压与臂部收缩压的比值（Vascular Profiling System 2000，Omron Colin Co., Ltd., Komaki, Japan）。分析时使用左右两侧ABI值中的较低值。对于所有参与者均测量了ABI和baPWV。采用递归分割分析（RPA）方法对这两个指标进行评估，无需基于ABI值进行预先筛选。

**临床评估**
血红蛋白A1c（HbA1c）水平最初按照日本糖尿病学会（JDS）的标准计算。在本研究中，我们按照国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）进行了标准化，计算公式为：JDS值+0.4%。数值随后使用NGSP转换器转换为国际临床化学与实验室医学联合会（IFCC）的单位（mmol/mol），转换器网址为http://www.ngsp.org/convert1.asp。糖尿病神经病变由糖尿病专科医生根据典型症状和体征进行诊断。视网膜病变通过独立眼科医生的眼底检查进行评估。临床蛋白尿定义为Albustix方法检测结果≥1+，或宏观白蛋白尿（≥300 mg/gCr）。高血压定义为收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg，或正在使用任何降压药物。血脂异常的诊断标准为总胆固醇≥220 mg/dL、甘油三酯≥150 mg/dL或高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dL。尽管这一标准与最新的2022年日本动脉粥样硬化心血管疾病预防指南有所不同，但我们仍保留了这一定义，以与研究中使用的FRS成分保持一致。吸烟状态通过访谈确定。

**结果**
本研究的主要结果是总死亡率和主要心血管事件的发生情况，包括冠心病（CHD）、致命性和非致命性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管疾病、致命性和非致命性中风以及短暂性脑缺血发作。

**统计分析**
连续变量以均值±标准差或中位数（下四分位数–上四分位数）表示，分类变量以频率和百分比表示。为了根据baPWV和ABI将受试者分为高风险组、中等风险组和低风险组，我们使用RPA方法确定了风险分层的最佳临界值。RPA是一种非参数的、数据驱动的统计方法，通过反复根据预测变量将数据集分成子集来构建决策树。在每一步中，算法选择最能区分目标结果的变量及其对应临界值，从而优化分类或预测性能。该方法特别适用于连续变量中临床意义显著的临界值的识别。使用Kaplan–Meier方法估计每个终点的无事件生存曲线，并采用Cox比例风险回归模型来确定baPWV和ABI对死亡率和心血管疾病的独立预测价值，即使在校正了FRS之后也是如此。FRS的计算使用了英国心脏学会提供的回归方程。用于预测冠心病（包括心肌梗死、冠心病相关死亡、心绞痛和冠状动脉缺血）和中风（包括短暂性脑缺血发作）的FRS模型包含了时间段、年龄、性别、吸烟史（包括既往吸烟者）、糖尿病状态、总胆固醇、HDL胆固醇、收缩压以及心电图显示的左心室肥厚（LVH）等变量。由于无法获得LVH数据，因此将其赋值为0。风险预测的时间周期设定为5年。为了确定ABI单独使用、baPWV单独使用或两者联合使用中最有效的预测模型，我们进行了接收者操作特征（ROC）分析，并比较了每种方法的曲线下面积（AUC）。双尾P值<0.05被视为具有统计显著性。所有分析均使用JMP Pro版本11（SAS Institute Inc., Cary, NC）和EZR（Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan）进行，EZR是R语言的图形用户界面（The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）。EZR是对R Commander的修改版本，旨在方便生物统计学中常用的统计功能的应用。

**研究人群的基线特征**
共有4,272名来自九州动脉粥样硬化预防研究的糖尿病患者参与了研究，其中278名受试者因安全原因被排除，包括已知的严重PAD或糖尿病足、动脉不可压缩导致的测量无效或同意撤回。最终共有3,994名受试者纳入基线分析。在排除61名ABI和/或baPWV数据缺失的受试者后，3,933名同时具有ABI和baPWV数据的受试者被纳入分析。分析流程图见图1。

**分析流程图**
该流程图展示了研究人群的选择过程和排除标准，包括已知患有严重外周动脉疾病（PAD）、糖尿病足、因动脉不可压缩导致测量无效的受试者以及同意撤回的受试者。所有参与者均测量了踝臂指数（ABI）和臂踝脉波速度（baPWV）。参与者的中位年龄为62岁，其中41%为女性。ABI的中位值为1.10，baPWV的中位值为17 m/s。在参与者中，52%患有高血压，49%患有血脂异常，26%患有糖尿病视网膜病变，24%患有糖尿病肾病，24%患有糖尿病神经病变。表1列出了参与者的 demographic 和临床特征。在平均3.3±2.2年的随访期间，258名（6.6%）患者因各种原因死亡，181名（5.0%）患者发展为冠心病，153名（3.9%）患者新发脑血管疾病。

**表1：基线特征**
| 参数 | 值 | 平均值 | 标准差 |
|--------------|---------------|---------------|--------------|
| 年龄（岁） | 3,932 | 62 [53, 70] |
| 性别（%） | 1,595 (40.6) | 2,338 (59.4) |
| BMI（kg/m2） | 3,796 | 24.20 [21.90, 26.80] |
| 当前吸烟者（%） | 3,933 | 960 (24.4) |
| HbA1c（%） | 3,595 | 7.80 [6.60, 9.40] |
| 血清肌酐（mg/dL） | 3,416 | 0.70 [0.60, 0.90] |
| 尿酸（mg/dL） | 3,156 | 5.25 [4.30, 6.30] |
| 高血压（%） | 3,933 | 2062 (52.4) |
| 收缩压（mmHg） | 135.00 [123.00, 150.00] |
| 舒张压（mmHg） | 80.00 [72.00, 88.00] |
| 血脂异常（%） | 3,933 | 1922 (48.9) |
| 总胆固醇（mg/dL） | 200.50 [178.00, 225.00] |
| 甘油三酯（mg/dL） | 125.00 [88.00, 186.00] |
| HDL胆固醇（mg/dL） | 50.00 [41.00, 60.00] |
| 神经病变（%） | 3,933 | 948 (24.1) |
| 视网膜病变（%） | 3,933 | 1,003 (25.5) |
| 肾病（%） | 3,933 | 949 (24.1) |
| 蛋白尿（%） | 3,059 | 593 (19.4) |
| ABI（ml/m） | 3,933 | 1.10 [1.04, 1.15] |
| baPWV（m/s） | 3,933 | 16.8 [14.5–19.9] |

**风险分类**
根据ABI和baPWV的值，使用RPA方法将参与者分为高风险组、中等风险组和低风险组。对于总死亡率，高风险组包括ABI<0.7的参与者。中等风险组包括ABI≥0.7且≤1.0或ABI≥1.0且baPWV≥24 m/s的参与者。低风险组包括ABI≥1.0且baPWV<24 m/s的参与者。对于冠心病，高风险组包括ABI<1.0或ABI≥1.0且baPWV≥19 m/s的参与者；中等风险组包括ABI≥1.0且14 m/s≤baPWV<19 m/s的参与者；低风险组包括ABI≥1.0且baPWV<14 m/s的参与者。对于脑血管疾病，高风险组包括ABI≥1.1且baPWV≥23 m/s的参与者；中等风险组包括ABI<1.1或ABI≥1.1且baPWV≥14 m/s的参与者；低风险组包括ABI≥1.1且baPWV<14 m/s的参与者。使用ABI和baPWV的风险分类流程图见图2。图2：在图形查看器或PowerPoint中打开

基于踝臂指数（ABI）和臂踝脉搏波速度（baPWV）的风险分类，用于全因死亡率和心血管事件，采用递归分割分析方法。如图表流程所示，参与者根据其发病率被分为三组：高风险组、中等风险组和低风险组。三组之间的发病率差异使用Pearson的χ2检验进行评估。(a) 全因死亡率：高风险组定义为ABI显著较低（<0.70）。中等风险组包括ABI为0.7或以上但小于1.0的个体，或者ABI≥1.0且baPWV≥24 m/s的个体。(b) 冠心病（CHD）：风险分层由ABI和baPWV共同决定。高风险组包括ABI<1.0或baPWV≥19 m/s的个体。中等风险组包括ABI≥1.0且baPWV在14 m/s或以上的个体。(c) 脑血管疾病：风险主要由baPWV决定。高风险组由baPWV≥23 m/s的个体组成，而中等风险组包括baPWV在14 m/s或以上的个体。生存分析和风险比较

Kaplan–Meier生存分析显示，三组在每个结果上存在显著差异（图3）。对于全因死亡率，三组的预后各不相同。高风险组与低风险组相比的死亡风险比为4.6（95%置信区间：2.7–7.6），P<0.001（表2a），这一结果与FRS无关。对于CHD，高风险组与低风险组以及中等风险组与低风险组之间存在显著差异，但高风险组与中等风险组之间没有差异。高风险组与低风险组相比的CHD风险比为1.8（95%置信区间：1.0–3.2），P=0.039，表明这是一个独立于FRS的风险因素（表2b）。对于脑血管疾病，高风险组与低风险组相比的风险比为3.1（95%置信区间：1.7–5.8），P<0.001；高风险组与中等风险组相比的风险比为2.1（95%置信区间：1.4–3.0），P<0.001。根据ABI和baPWV分类的高风险组的发病率与其他组有显著差异，而FRS并不是脑血管疾病的显著风险预测因素。当将FRS纳入多变量分析时，ABI和baPWV的组合不再是显著的风险预测因素（表2c）。

Kaplan–Meier无事件生存曲线显示了按风险分类分层的全因死亡率和心血管事件的生存概率随时间的变化。表格2列出了按风险分类分层的全因死亡率和心血管事件的Cox比例风险回归模型。

模型1、模型2和模型3分别基于Framingham风险评分（FRS）和结合踝臂指数（ABI）及臂踝脉搏波速度（baPWV）阈值的风险分类进行了Cox比例风险回归分析。模型1基于FRS估计风险比（HR）。模型2结合了通过递归分割分析确定的ABI和baPWV阈值，并使用Cox模型计算HR和P值。模型3同时考虑了ABI–baPWV风险分类和FRS，以评估它们的联合预测能力。

为了评估ABI和baPWV的预测能力，我们进行了ROC分析，并比较了不同预测模型的AUC（图4）。对于全因死亡率，ABI和baPWV的组合AUC（0.62，95%置信区间：0.58–0.65）显著高于ABI单独使用（AUC：0.56，95%置信区间：0.54–0.59，P<0.01）或baPWV单独使用（AUC：0.53，95%置信区间：0.51–0.55，P<0.01）（图4a）。同样，对于CHD，ABI和baPWV的组合AUC（0.58，95%置信区间：0.55–0.62）显著高于ABI单独使用（AUC：0.52，95%置信区间：0.50–0.54，P<0.01）或baPWV单独使用（AUC：0.54，95%置信区间：0.52–0.57，P<0.04）（图4b）。对于脑血管疾病，ABI和baPWV的组合AUC（0.59，95%置信区间：0.55–0.62）显著高于ABI单独使用（AUC：0.51，95%置信区间：0.49–0.53，P<0.01），但并不显著高于baPWV单独使用（AUC：0.59，95%置信区间：0.56–0.60，P=0.74）（图4c）。

接收者操作特征（ROC）分析比较了ABI单独使用、baPWV单独使用及其组合模型在全因死亡率和心血管事件预测方面的性能。图表显示了每种方法的曲线下面积（AUC），表明同时使用踝臂指数（ABI）和臂踝脉搏波速度（baPWV）可以提高风险分层的准确性。

讨论

本研究开发并验证了一种新的诊断算法，该算法结合了ABI和baPWV来预测糖尿病患者的全部原因死亡率和心血管疾病（CVD）。与传统模型相比，该算法在风险评估方面表现出更高的准确性，并且独立于FRS，后者整合并权重了传统的心血管风险因素。这种算法的临床意义有三个方面：首先，它增强了超出FRS的风险预测能力；其次，ABI和baPWV可以同时测量，从而实现高效评估；最后，这两种测量方法都是无创的，适用于常规临床使用。在定义ABI–baPWV风险类别时，我们没有使用预先指定的阈值，而是使用RPA来确定能最好地区分所有原因死亡率、冠心病和脑血管疾病的data-driven阈值。在这项大规模研究中，ABI是全因死亡率的最强预测因子。ABI较低（<0.70）的参与者风险最高，而ABI介于0.70–1.0之间的参与者风险水平与baPWV极高（≥24 m/s）的参与者相当，形成了第二高风险组（图2a）。对于CHD，ABI和baPWV在风险预测中起到了互补作用。最高风险组包括ABI较低（<1.0）或baPWV较高（≥19 m/s）的个体，而baPWV较低（<14 m/s）的参与者被归类为最低风险组（图2b）。对于脑血管疾病，baPWV是唯一的预测因子，在≥23 m/s和<14 m/s的切点上有显著的风险区分。这些发现表明，ABI和baPWV的组合可以提高全因死亡率和CHD的风险预测能力，但对于脑血管疾病，baPWV单独使用似乎是主要预测因子（图2c）。先前的流行病学研究和日本人群的专家综述通常认为baPWV<14 m/s为低风险，14–18 m/s为中等风险，≥18 m/s为高风险17-19。因此，我们基于RPA得出的阈值主要位于中等至高风险范围内，这与先前的报告一致。我们的数据驱动算法与现有的专家共识相吻合，同时为糖尿病患者的预后提供了优化的阈值。臂踝脉搏波速度（baPWV）是已知的动脉硬度的标志物，也是CVD风险的独立预测因子8,20-23。尽管baPWV受血压波动的影响，但它与颈股脉搏波速度（carotid-femoral PWV）有很强的相关性24，并在日本的人群研究中得到广泛应用20,25。此外，它作为心血管结局预测因子的有效性已在日本的大规模队列中得到证实20,25。ABI也是公认的动脉狭窄指标。然而，美国预防服务工作组目前不推荐对无症状成人进行ABI筛查以检测缺血性足病（PAD）和CVD，因为缺乏足够的证据支持其在一般人群中的常规使用26。尽管如此，多项研究表明，异常的ABI（≤0.90、0.91–1.00或≥1.30或1.40）可以预测死亡率和CVD事件，尤其是在高风险人群（如糖尿病患者）中7,9,27,28。虽然baPWV和ABI都是有用的预测因子，但我们的发现表明，结合这两种标志物可以显著提高预测准确性，这体现在AUC上。这种提升可能是由于它们的互补作用：ABI可以识别动脉狭窄，而baPWV可以测量动脉硬度和动脉粥样硬化的严重程度。结合使用这两种标志物可以提供更全面的血管健康和整体心血管风险评估。先前的研究发现，ABI>0.90的糖尿病患者下腿动脉血流减少，表明单独使用ABI可能无法充分反映这一人群的周围动脉疾病严重程度29。此外，研究指出，异常高的ABI与日本人群中的CVD风险和全因死亡率增加相关27,30。这些发现强调了仅依赖ABI进行风险分层的局限性。基于这些发现，我们提倡结合使用ABI和baPWV，而不是单独依赖任何一种测试。这种方法有助于更好地检测高风险个体，特别是糖尿病患者，并提供更准确的全因死亡率和CVD风险评估。我们使用了FRS来估计心血管风险，尽管它被知会高估日本人群的CVD风险31，但我们选择了FRS是因为其广泛使用和跨研究的可比性。尽管如此，未来的研究应考虑结合日本特定的风险模型，如Suita Score31,32或Hisayama研究的预测模型33,34，以便更适当地验证这些发现。虽然ABI>1.3与糖尿病患者的CVD风险增加相关，但我们的队列中这一比例仅为2.3%，这限制了我们评估这一亚组的能力。有必要进行更大样本规模的研究，以探究ABI和baPWV联合测量的实用性。

本研究存在某些局限性。首先，相对较短的随访期（平均3.2年）可能限制了我们对长期心血管事件的捕捉能力。因此，该研究可能低估了ABI和baPWV的长期预测价值，特别是对于那些需要长时间才能发展的心血管事件。此外，我们无法在随访期间收集足够的baPWV测量数据，无法评估baPWV随时间的变化与结果之间的相关性。尽管有这些局限性，生存分析仍一致显示了ABI和baPWV组合模型的预测能力。其次，我们承认没有评估我们队列中baPWV的可重复性。然而，先前的研究已经证明了baPWV测量的可重复性是可接受的35。第三，虽然严重的周围动脉疾病可能导致ABI≤0.95时baPWV假性降低，但由于脉波传输受损，这种现象不影响我们的基于结果的风险分类。在RPA模型中，所有ABI较低的个体在所有终点都被一致地分配到高风险（或中等风险）组。因此，结果中观察到的低ABI和高baPWV的组合反映了动脉疾病的进展，而不是方法上的矛盾。第四，尽管使用Framingham风险评分来估计心血管风险，但它最初是为75岁以下的人群开发的。由于我们的队列中只有少数人超过这个年龄，这对我们的发现影响可能有限。尽管如此，未来的研究应考虑使用适合年龄的风险模型，如Suita Score31,32，特别是在老年参与者比例较高的队列中。第五，虽然将吸烟史作为一个变量纳入考虑，但我们的定义仅限于当前吸烟者，因为关于戒烟者的数据并不连续。这可能低估了吸烟对血管健康的影响。尽管先前的研究已经证明了吸烟与脉搏波速度（baPWV）升高之间存在密切关联36-38，但我们的分析并未发现吸烟在Cox比例风险模型中是一个显著因素。这可能是由于排除了曾经吸烟者或其他血管风险因素的潜在混淆效应。在临床实践中，应该仍然建议患有动脉粥样硬化高风险的人戒烟，因为该队列中当前吸烟者的比例较低。第六，这项研究仅在日本人中进行，这可能限制了我们研究结果的普遍适用性。先前的研究已经表明，ABI和baPWV值存在种族差异39, 40，这意味着从日本队列中得出的临界值可能不直接适用于其他种族群体。此外，本研究中的baPWV和ABI测量使用了欧姆龙设备（Omron Colin Co. Ltd., Komaki, Japan），该设备主要在亚洲使用。在将这一诊断算法应用于全球范围之前，需要在具有不同种族背景的人群中进行验证，并使用其他测量设备进行测试。第七，随访期间药物使用情况（包括抗高血压药、降脂药、抗血小板药和降糖药）频繁变化，且缺乏详细的变化时间数据。由于仅根据基线药物状态进行调整会导致误分类和潜在偏差，因此我们没有在多变量模型中包含药物变量。这一限制是现实世界观察性设计的固有特性。

结论

我们证明了ABI和baPWV的联合使用比单独使用任一指标更能有效地预测糖尿病患者的全部原因死亡率和心血管疾病（CVD）。这是首个在糖尿病患者中进行的大规模队列研究，表明使用优化的临界值，ABI和baPWV的联合使用可以独立预测所有原因死亡率和CVD，超越了传统的风险因素。由于ABI和baPWV可以同时测量且是非侵入性的，它们的联合评估为评估糖尿病患者的CVD风险和整体预后提供了一个实用且有价值的工具。

致谢

作者感谢以下参与九州动脉粥样硬化预防研究的专家：九州大学医学研究生院医学与生物调控科学系的Tsubouchi博士、Matoba博士、Sawada博士和Ikeda博士；福冈市立医院的Umeda博士、Mimura博士和Tajiri博士；北九州市立医院的Matsumoto博士、Ishii博士和Ueno博士；汤原中央医院的Yamauchi博士和Watanabe博士；国家九州医疗中心的Hiramatsu博士和Ogo博士；国府中央医院的Okajima博士；社会保险中仓医院的Kimura博士；社会健康福冈综合医院的Sako博士和Sekiguchi博士；Heartlife医院的Katsuren博士；饭塚医院的Natori博士和Kodera博士；富津中央医院的Higa博士和Shimabukuro博士；Wellness Clinic的Nasu博士和Suzuki博士；Sugimoto诊所的Sugimoto博士；Tanaka诊所的Tanaka博士；Kyushu Rosai医院的Haji博士；中滨医院的Shiroma博士；Chatan医院的Nakachi博士；Shonan医院的Yoshida博士；Takagi医院的Ono博士；社会保险筑肥医院的Higashi博士；社会保险稻积医院的Shinozaki博士；Nakatsu市立医院的Masakado博士；以及Yamashita Tsukasa诊所的Yamashita博士。本研究部分得到了日本动脉粥样硬化预防基金（JAPF）的支持。

披露

作者声明没有利益冲突。研究方案的批准：本研究项目的方案已经得到了九州大学医院适当组成的伦理委员会的批准（批准号为14-246），并且符合《赫尔辛基宣言》的规定。知情同意：所有受试者均签署了书面知情同意书。注册批准日期和试验注册编号：UMIN临床试验注册，UMIN000011245。动物研究：不适用。数据可用性声明

支持本研究结果的数据可根据请求向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据无法公开。