谷胱甘肽与温度双敏感两亲共聚物的制备与表征

《Sustainable Chemistry and Pharmacy》：Preparation and characterization of glutathione and temperature dual-sensitive amphiphilic copolymer

　　

牛丽枝|牛永生|李洪春

青岛农业大学化学与药学院，中国青岛，266109

摘要

具有刺激响应性的农药递送系统为提高农药的有效利用和减少环境污染提供了一种强大的策略。通过RAFT聚合方法制备了一种含有二硫键的新共聚物——聚（丙ylene oxide-co-carbon dioxide-co-allyl glycidyl ether）-SS-聚（N-isopropylacrylamide）（PPAG-SS-PNIPAM）。PPAG-SS-PNIPAM能够在水溶液中自组装成纳米级的胶束，用于农药的递送。选择阿维菌素（AVE）作为模型药物，以展示其作为可控释放农药系统的潜力。PPAG-SS-PNIPAM@AVE的装载率为35.81%，包封率为95.49%。通过DLS证实了这种纳米材料的温度敏感性。结果表明，温度和谷胱甘肽对PPAG-SS-PNIPAM@AVE在体外的释放速率有一定影响。所制备的PPAG-SS-PNIPAM@AVE表现出优异的谷胱甘肽和温度双重响应释放特性，可以有效防止AVE的光解，从而延长其有效作用时间。因此，本研究为提高农药的利用提供了一种有前景的方法。

引言

随着农业受到国家越来越多的关注，开发用于农业生产的智能农药技术已成为研究的焦点（Li等人，2021a）。在各种智能药物递送系统中，具有刺激响应特性的两亲性嵌段共聚物（Zhang等人，2021）受到了特别关注，主要有两个原因：（i）它们能够自组装成多种超分子结构，从而实现非共价捕获客体分子（Mukhtar等人，2022）；（ii）能够根据外部刺激精确控制客体分子的释放。两亲性聚合物在水介质中的自组装行为在先进药物递送系统的开发和应用中起着关键作用。由于大多数生物活性分子具有疏水特性（Pourjavadi等人，2018），这些系统特别适合封装和递送这类化合物。

在胶束系统的发展方面已取得了显著进展。例如，Atta等人（2015）展示了一种基于香豆素共聚物的光响应型2,4-d纳米控制释放制剂。该制剂具有强烈的荧光性和光响应性，能够有效促进植物对农药的再吸收，并增强除草活性。与原始农药相比，这种可控释放制剂表现出更好的热稳定性和较低的溶解度。然而，精确控制封装客体分子对环境变化的响应仍然是一个具有挑战性的任务（Jiang等人，2012）。因此，能够对各种外部信号（包括光、温度、pH值和氧化还原电位）作出响应的刺激响应系统在多个领域受到了越来越多的关注（Ding等人，2023；Jiang等人，2018；Li等人，2017，2021b）。

近年来，刺激响应性聚合物系统受到了越来越多的关注（GhasemiCA等人，2025）；然而，它们的功能通常仅限于单一刺激响应（Mu等人，2019；Yu等人，2020）。在自然环境中，刺激通常表现为复杂的多因素变化，而不仅仅是孤立事件（Kim等人，2023）。因此，开发能够响应多种刺激的材料具有重要意义。尽管已经探索了双重响应系统，但该领域的研究仍然有限，特别是在表现出氧化还原敏感行为的系统中（Guo等人，2015；Qv等人，2011）。开发具有多刺激响应特性的新型药物递送材料可以扩展农药的应用范围并提高其利用效率（Wang等人，2022；Lejie Tian等人，2025；Wu等人，2023）。这些系统不仅能够独立调节对单个刺激的响应，还能在复合刺激条件下精确控制释放速率（Li等人，2022；Wei Wu等人，2022）。在这项研究中，我们报道了一种能够响应双重刺激（温度和氧化还原刺激）的聚合物胶束系统的设计与合成。

我们开发了一种含有二硫键和温度敏感性的两亲性共聚物。通过将可生物降解的、基于二氧化碳的共聚物PPAG作为疏水域，与通过RAFT聚合合成（长度可控）的温度敏感段作为亲水域，并通过氧化还原敏感的二硫键连接起来，构建了一个双重刺激响应的聚合物系统。这种两亲性聚合物能够在水溶液中形成胶束，并对温度和氧化还原刺激作出响应。在这项研究中，我们系统地研究了这些两亲性共聚物的结构特性、胶束性质、刺激响应行为以及装载药物的分子对单个刺激或刺激组合的响应。合成方案如图2所示。

章节摘录

材料

烯丙基缩水甘油醚、偶氮二异氰酸酯、十二烷基巯基硫醇、二硫化碳、N-丁基胺、二硫苏糖、2,2'-二硫吡啶、2-巯基吡啶、盐酸和乙酸购自McLean。乙醇、甲苯、N,N'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙酸酯购自Kant Chemical。1,2-环氧丙烷、芘和丙烯酸购自Sinopharm。N-异丙基丙烯酰胺和2,2-联吡啶购自Aladdin。

结果与讨论

两亲性共聚物的设计与合成。针对两亲性共聚物的响应性能，我们在设计中加入了刺激响应特性。具体来说，聚合物设计遵循以下原则：（i）亲水段具有温度敏感性；（ii）疏水段是一种可生物降解的基于二氧化碳的共聚物——聚（丙酸亚丁酯醇酸）（PPAG）；（iii）亲水段和疏水段之间的连接剂

结论

设计并合成了一种两亲性双重响应共聚物（PPAG-SS-PNIPAM），包含一个可降解的疏水核心、一个温度敏感的亲水壳层以及一个氧化还原敏感的界面。本研究中合成的PPAG-SS-PNIPAM在水溶液中能够自组装成胶束结构，并能有效封装疏水客体分子，如AVE。我们的研究发现表明：（i）在较低临界溶解温度（LCST）下，亲水

CRediT作者贡献声明

牛丽枝：撰写——原始草稿、方法学、研究、形式分析、概念化。牛永生：撰写——审阅与编辑、研究、资金获取、概念化。李洪春：撰写——审阅与编辑、资金获取、数据管理、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

感谢山东省自然科学基金会（资助编号：ZR2021MC033、ZR2023ME023和ZR2018MEM021）、中国国家自然科学基金会（资助编号：51003051和51303093）以及青岛市自然科学基金会（资助编号：18-2-2-75-jch）的财政支持。