未接受氟喹诺酮类预防治疗的患者在CAR-T治疗后的30天内发生的感染

《Transplantation and Cellular Therapy》：Infections in the first 30-days after CAR-T therapy in Patients Not Receiving Fluoroquinolone Prophylaxis.

　　

杰玛·K·雷诺兹（Gemma K Reynolds）| 马克·R·道林（Mark R Dowling）| 何塞·瓦伦西亚-克鲁格（Jose Valencia-Klug）| 本杰明·W·特（Benjamin W Teh）| 玛丽·安·安德森（Mary Ann Anderson）| 维奈·万古鲁（Vinay Vanguru）| 西蒙·J·哈里森（Simon J Harrison）| P·乔伊·霍（P. Joy Ho）| 莫妮卡·A·斯拉文（Monica A Slavin）| 卡琳·瑟斯基（Karin Thursky）

澳大利亚维多利亚州墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）国家癌症感染研究中心（National Centre for Infections in Cancer）

摘要

背景

常规使用氟喹诺酮类（FQ）药物进行预防可能会增加接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的血液系统恶性肿瘤患者出现抗菌药物耐药性、微生物群紊乱以及艰难梭菌感染的风险。在澳大利亚，FQ预防并未被常规使用。我们评估了CAR-T治疗术后早期发热的病因，以更好地了解感染（尤其是血流感染）的发生情况，特别是那些未接受FQ预防的患者群体。

方法

这项双中心回顾性研究包括了2019年至2023年间接受标准CD19 CAR-T治疗的成人患者（患有多发性淋巴瘤，DLBCL）。主要研究结果是从输注开始到第30天内持续发热（体温≥38.0°C）的原因。复发性发热需要在无发热状态至少72小时后再次出现。感染根据共识标准被分类为微生物学确诊的感染、临床定义的感染或发热综合征。

结果

共有204名成人（中位年龄64岁，IQR:57–71岁）接受了tisagenlecleucel（50%）或axicabtagene（50%）治疗，这些患者此前平均接受了3种治疗方案（IQR:3–4种）。其中131名（64%）患者出现持续发热，共161次发热事件。其中，36例（21%，28例）为微生物学确诊的感染，14例（9%，14例）为临床定义的感染，110例（69%，108例）发热原因不明。204名患者中有7名（3.4%）发生了菌血症（共9例），其中1例为致命的多重微生物菌血症。其他微生物学确诊的感染包括艰难梭菌感染（7/36）、上呼吸道感染（13/36）和侵袭性真菌感染（5/36）。单变量分析显示，早期微生物学确诊感染的风险因素包括使用axicabtagene产品（HR=2.5，p=0.019）、ICANS分级≥3级（HR=3.4，p=0.012）以及长期中性粒细胞减少（ANC ≤ 0.5 × 10?/L持续≥14天；HR=3.7，p=0.014）。

结论

在没有常规使用FQ预防的情况下，早期菌血症的发生率仍然较低。最初的持续发热大多是非感染性的。我们的数据不支持在CAR-T治疗中普遍使用氟喹诺酮类药物进行预防。

部分内容摘要

引言

发热是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗最常见的并发症，尽管大多数情况下并非由感染引起。发热通常由多种炎症综合征引起，包括细胞因子释放综合征（CRS）和发热性中性粒细胞减少症。虽然经验性抗生素对于预防败血症至关重要，但在CAR-T治疗患者中使用时必须权衡抗生素使用与微生物群紊乱及CAR-T治疗效果之间的关联，¹

方法

研究纳入了2019年至2023年间在澳大利亚维多利亚州和新南威尔士州两家医院接受标准CD19导向CAR-T治疗的成年患者。主要研究目标是确定CAR-T输注后30天内持续发热的病因。次要研究结果包括感染发生情况、早期感染的风险因素以及输注后30天内的抗生素使用情况。

持续发热定义为有记录的体温≥

队列特征和输注后毒性反应

研究期间共有205名患者接受了标准CAR-T治疗。其中1名患者因正在接受FQ预防而被排除在外。患者的人口统计学特征、疾病和治疗情况以及输注后的并发症汇总见表1。严重的输注后毒性反应包括10名患者（5%）出现ICANS分级≥3级，22名患者（11%）出现ICANS分级≥3级（包括1例死亡病例），以及59名患者（29%）出现早期ICAHT分级≥3级。ICAHT分级≥3级的发生率在两组间有显著差异（62% vs 40%，p=0.002）。

讨论

在未常规使用FQ预防的两家研究中心中，我们观察到CAR-T输注后早期发热的菌血症发生率非常低。4%的患者发生了菌血症，这一比例与采用类似菌血症定义的美国大型队列（2.7%）³以及一些较小规模的研究报告的2.6%至4%⁴¹⁸相当。所有革兰氏阴性菌株对氟喹诺酮类药物均保持敏感，这与最近一项美国研究中报告的80%的耐药率形成对比。³

伦理审批声明

本研究获得了彼得·麦卡勒姆癌症中心人类研究伦理委员会（HREC/89002/PMCC）的批准。

数据和代码获取

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  如需重新分析本文中报道的数据，可联系主要联系人索取更多信息。

作者贡献

G.R、K.T和M.S提出了项目构想。G.R和K.T负责研究方法的设计。G.R和JK负责实施研究工作。G.R进行了生物统计学分析。JK、MD、SJH和PJH协调并管理患者数据录入。所有作者都对GR起草的手稿提供了反馈。

资金支持

G.R获得了NHMRC提供的博士生奖学金（#2013970）。

利益冲突声明

G.R获得了NHMRC提供的博士生奖学金（#2013970）；演讲费由Janssen公司支付。M.S获得了NHMRC、Gilead、Merck和F2G的资助/合同；咨询费来自Pfizer、Takeda和Gilead；礼来公司（Pfizer和F2G）支付了报酬；Roche和Pfizer公司及澳大利亚感染性疾病与免疫缺陷宿主协会（Australian Society of Infectious Diseases Immocompromised Host）的顾问费用；M.A.A是Walter and Eliza Hall研究所的员工（获得venetoclax药物的里程碑付款及相关权益）；AbbVie、BeiGene和Sobi Specialised Therapeutics公司支付了报酬。