甲基托咪啶-瓦替诺赞与美沙酮联合用药对健康犬心脏影响的评估：放射学与超声心动图检查

《Veterinary Anaesthesia and Analgesia》：Evaluation of cardiac effects of the medetomidine-vatinoxan and methadone combination in healthy dogs: radiographic and echocardiographic assessment.

　　卡尔洛塔·兰贝蒂尼（Carlotta Lambertini）|乔瓦尼·罗米托（Giovanni Romito）|阿尔贝托·古塔达乌罗（Alberto Guttadauro）|基亚拉·马佐尔迪（Chiara Mazzoldi）|亚历西亚·戴安娜（Alessia Diana）|诺埃米·罗马尼奥利（Noemi Romagnoli）
博洛尼亚大学兽医学科学系，Via Tolara di Sopra 50，40064，奥扎诺德莱米利亚（Ozzano dell’Emilia，BO），意大利

**摘要**
**目的** 评估健康犬在美托咪定-瓦蒂诺赞（medetomidine-vatinoxan）和美沙酮（methadone）镇静下的心脏变化，并进行超声心动图和X光检查。

**研究设计** 前瞻性临床研究。

**动物** 18只犬。

**方法** 犬肌肉注射美沙酮（0.1 mg/kg）与美托咪定-瓦蒂诺赞（20公斤以下犬剂量为0.015–0.3 mg/kg，20公斤以上犬剂量为0.01–0.2 mg/kg）。记录注射前（T0）、注射后5分钟、10分钟和15分钟的心血管参数和镇静状态。分别在注射前（T0）、15分钟（T15）和20分钟（T20）进行超声心动图和胸部X光检查，以评估椎心指数（VHS）。测量左心室（LV）舒张末期直径和容积、左心室 fractional shortening、射血分数、主动脉和肺血流等参数。数据以均值±标准差表示，p < 0.05。

**结果**
镇静效果在5分钟时达到。心率从T0开始下降。血压在T5时升高，随后低于基线水平。镇静后，VHS（从10.6 ± 0.9增加到11.0 ± 1.1），左心室舒张末期直径（从2.5 ± 0.5 cm增加到2.8 ± 0.6 cm），容积（从23.6 ± 8.2 mL/m2增加到31.5 ± 11.1 mL/m2）均增加（p < 0.001）。观察到左心室 fractional shortening（从34.1 ± 7.2%降低到27.0 ± 7.0%；p < 0.001）、射血分数（从63.3 ± 7.8%降低到53.8 ± 10.1%；p < 0.001）、主动脉血流（从144.9 ± 37.6 cm/s降低到121.1 ± 36.9 cm/s；p < 0.001）和肺血流（从93.2 ± 19.8 cm/s降低到76.9 ± 17.8 cm/s）。

**结论及临床意义**
美托咪定-瓦蒂诺赞和美沙酮组合引起了显著的心脏变化，但在此类犬群中临床意义有限。使用该药物组合时需考虑这些变化。

**引言**
镇静是小型动物诊疗中的常用技术，可便于操作并减少患者的应激及兽医人员的受伤风险。α2-肾上腺素受体激动剂（α2-adrenoceptor agonists）广泛用于兽医麻醉，其中美托咪定和右美托咪定（dexmedetomidine）是最常用的镇静剂或术前给药成分。其广泛应用得益于快速起效、宽安全范围和镇痛效果。另一个优势是存在特异性拮抗剂阿替帕明（atipamezole），可完全逆转其镇静效果及其他心血管、呼吸、内分泌和镇痛作用。

**α2-肾上腺素受体激动剂的心血管效应**
这些效应源于其对周围α2-肾上腺素受体的作用，主要表现为全身血管阻力（SVR）增加，导致反射性心动过缓进而降低心输出量（CO）（Pypendop & Verstegen 1998）。效应的强度和持续时间受剂量影响（Pypendop & Verstegen 1998）。已通过诊断成像技术研究美托咪定和右美托咪定的这些效应：健康犬在使用右美托咪定（0.005–0.01 mg/kg）或美托咪定（0.002–0.06 mg/kg）镇静后，常显示收缩功能下降、冠脉血流减少、舒张末期容积增大和功能性瓣膜反流（Rand et al. 1996; Saponaro et al. 2013; Kellihan et al. 2015; Fernández-Parra et al. 2021）。上述效应也可能导致X光检查中心脏尺寸测量值增大，可能误诊为心脏扩大（Wang et al. 2016）。

**瓦蒂诺赞** 是一种α2-肾上腺素受体拮抗剂，与阿替帕明不同，不会透过血脑屏障，仅在外周α2-肾上腺素受体发挥作用。因此与美托咪定合用时可防止SVR增加和心动过缓。然而与阿替帕明不同，瓦蒂诺赞不会立即改变美托咪定的镇静效果，但会缩短其持续时间（Bennett et al. 2016）。V?lim?ki等人（2024）研究了美托咪定-瓦蒂诺赞组合对无症状二尖瓣黏液瘤病（B1期）犬的心血管影响，发现轻微的心脏功能改变。

**本研究设计**
该研究获得博洛尼亚大学伦理委员会批准（批准号130191），所有犬主人均签署书面知情同意书。遵循STROBE指南。样本量计算表明，需16只犬才能在80%的统计功效下检测出椎心指数的显著差异（α = 0.05）。基于Wang等人（2016）的研究结果，假设VHS增加0.5且标准差±0.7具有统计学意义。研究对象为2023年6月至2024年8月间因骨科X光或绝育手术需要镇静或麻醉的犬，排除1岁以下和9岁以上、体重小于12公斤或超过40公斤的犬。所有犬均接受全面体检和血液生化检测，根据ASA评分标准筛选。仅纳入ASA I级犬。排除超声心动图发现心脏异常的犬。

**研究过程**
术前2小时允许犬饮水，12小时禁食。实验前记录基础参数（T0），包括心率（HR）、呼吸频率（fR）和直肠温度（T）。使用Suntech Vet30（Suntech, NC, USA）测量非侵入性动脉压。连续测量三次血压，取平均值进行统计分析。注射后5、10和15分钟分别进行胸部X光和超声心动图检查。

**数据下载**
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**结论**
美托咪定-瓦蒂诺赞和美沙酮组合引起的心脏变化虽显著，但在健康犬群中临床影响有限。使用该组合时需注意这些变化。

**致谢**
作者感谢所有参与研究的犬主人和工作人员。在多个时间点之间进行的比较采用了重复测量方差分析（ANOVA），并在适当的情况下进行了Bonferroni事后检验或Friedman检验。心脏超声（T0与T15）和放射学（T0与T20）数据通过配对t检验进行分析。正态分布的变量以均值±标准差表示。非正态分布的变量则用中位数和四分位距（IQR）表示。p值<0.05被认为是统计学上显著的。

**结果**
共有18只狗参与了这项研究：它们的平均体重为27.4±10.8公斤，平均年龄为2.8±2.7岁。研究包括9只未绝育的雌性狗、2只接受卵巢子宫切除术的雌性狗和7只雄性狗。参与研究的狗品种包括混合品种狗（n=3）、贵宾犬（n=1）、法国斗牛犬（n=1）、维兹拉犬（n=1）、比利牛斯山犬（n=1）、金毛寻回犬（n=2）、拉布拉多寻回犬（n=2）、德国牧羊犬（n=1）、罗得西亚脊背犬（n=1）、罗威纳犬（n=2）、施纳威瑟犬（n=1）和意大利斯皮诺内犬（n=1）。总体而言，美托咪定的平均剂量为0.011±0.002毫克/公斤，瓦蒂诺克桑的平均剂量为0.22±0.04毫克/公斤。

**临床评估**
所有狗在基线时的镇静评分均为0分，在T5时为8分（IQR 7.25–10分），随后在整个研究期间保持不变（T10和T15时仍为10分，IQR 7.25–10分）。整个研究过程中监测的生理变量见图2。心率和频率（fR）在研究期间均显著下降（图2a和2b）。镇静后，有一只狗出现了短暂性的二度房室（AV）阻滞，这是通过心脏超声检查发现的。在18只狗中，有7只狗的心率低于50次/分钟。虽然在T5时收缩压（SAP）、平均动脉压（MAP）和动脉舒张压（DAP）有所增加，但这些变化在统计学上不显著，且没有狗出现高血压（MAP > 140毫米汞柱）。到T15时，SAP、MAP和DAP均显著下降，且低于基线值（图2c）。体温在镇静期间保持稳定（图2d）。心脏反射时间（CRT）的中位数为2秒（范围1–2秒），在整个研究期间没有变化。

**下载：**
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**图2.**
(a) 心率；(b) 呼吸频率；(c) 收缩压（深灰色）、平均动脉压（中灰色）和舒张压（浅灰色）；(d) 用美托咪定和瓦蒂诺克桑肌内注射后18只狗的体温。数据在用药前（T0）以及用药后5分钟（T5）、10分钟（T10）和15分钟（T15）收集。每个箱形图中：中心线代表中位数，箱子代表四分位距，须状线延伸到最小值和最大值。
p < 0.05被认为是统计学上显著的。
*与基线相比具有统计学显著差异。
?与T5相比具有统计学显著差异。

**放射学和心脏超声评估**
与T0相比，使用MV-美沙酮组合后T20时的心脏轮廓大小（VHS）显著增加（表1）。

**表1.**
放射学测量：使用胸腔X光片在18只接受美托咪定和瓦蒂诺克桑联合美沙酮肌内注射的狗中获取心脏轮廓尺寸数据。数据在用药前（T0）以及用药后20分钟（T20）收集。短轴、长轴和VHS以均值±标准差表示；Δ%s以中位数和四分位距表示。p < 0.05被认为是统计学上显著的。

**变量**
**时间点**
**空单元格**
**Δ%**
**p值**
T0
T20
**短轴长度（厘米）**
13.3 ± 1.9
13.5 ± 1.9
*
1.84 (0–3.14) %
p = 0.007
**短轴长度（厘米）**
10.4 ± 1.3
10.7 ± 1.6
*
2.06 (-1.44–5.98) %
p = 0.039
**VHS**
10.6 ± 0.9
11.0 ± 1.1
*
4 (0–6) %
p = 0.01
**椎体心脏评分（VHS）**
*
与T0相比具有统计学显著差异

**心脏超声M模式和2D评估**
心脏超声M模式和2D评估显示左心室收缩期尺寸（LVIDs、LVIDsN和ESVi）显著增加，同时收缩期功能指标（FS%、EF%和FAC）显著降低。多普勒心脏超声显示镇静后E波、A波、主动脉和肺动脉流速的峰值显著降低。此外，镇静后72%（13/18）的狗出现了二尖瓣反流，33%（6/18）的狗出现了三尖瓣反流。M模式、2D和多普勒的完整结果详见表2。

**讨论**
本研究采用临床、心脏超声和放射学方法评估了MV和美沙酮组合在健康狗中的血流动力学和镇静效果。镇静效果进行客观评估：用药后5分钟时为良好（8/10分），10分钟和15分钟时为优秀（10/10分）。先前的研究表明，MV组合在用药后5分钟就比单独使用美托咪定具有更强的镇静效果（Kallio-Kujala等，2018年）。这种更快起效的机制可能是瓦蒂诺克桑在外周水平上抵消了美托咪定的血管收缩效应，从而改善了灌注，使得美托咪定吸收更快（Restitutti等，2017年）。为了增强α2-肾上腺素受体的镇静效果，将美沙酮与MV联合使用，因为美沙酮在临床实践中常用（Grubb等，2020年）。关于美沙酮0.1毫克/公斤在狗中的血流动力学效应的研究较少。然而，当美沙酮以0.3毫克/公斤给药时，一些狗出现了心动过缓和室性逸搏复合波（Menegheti等，2014年），但根据本研究的血流动力学评估以及我们的经验，认为添加0.1毫克/公斤的美沙酮对血流动力学的影响可以忽略不计。因此，将其纳入方案是为了更真实地反映日常临床实践中使用的平衡麻醉效果。

在本研究样本中，到T5以及整个观察期（直到T20），心率显著低于基线值；共有7只狗的心率低于50次/分钟，1只狗出现了二度房室阻滞。其他研究者也报告过接受MV的狗的心率下降（Kallio-Kujala等，2018年；Salla等，2022年）。α2-肾上腺素受体的给药可能会引发包括心动过缓和/或二度房室阻滞在内的临床显著心律失常（Uilenreef等，2008年）。同时给予瓦蒂诺克桑可以对抗由激动剂引起的周围血管收缩，从而缓解压力感受器介导的心率下降；然而，它不能对抗由中枢介导的心率下降（Kallio-Kujala等，2018年）。血压在T5时短暂升高，随后在T10和T15时降至基线以下。这种双相血压反应常见于α2-肾上腺素受体给药后，反映了初始的外周肾上腺素受体效应，随后是中枢肾上腺素受体的主导作用（Pypendop & Verstegen，1998年）。尽管瓦蒂诺克桑减弱了α2-肾上腺素受体的血流动力学效应，但它并未防止激动剂的初始心血管效应（Restitutti等，2017年）。

虽然我们预计瓦蒂诺克桑会减弱α2-肾上腺素受体的血流动力学效应，但在放射学上，镇静后VHS显著增加，但仍保持在每个品种的参考范围内。尽管比较数据有限，但先前的研究报道单独使用右美托咪定时心脏轮廓大小也有所增加（Δ% = 4.8%）（Wang等，2016年）。这些作者假设这一发现与血管收缩效应有关，导致后负荷增加和左心室收缩容积增大。我们研究中观察到的镇静引起的VHS增加的另一个可能解释是心率降低，这延长了心室充盈时间，从而导致心脏轮廓暂时扩大（Wang等，2016年）。先前的荧光镜研究在健康狗中表明，心脏周期也会影响VHS测量，收缩期和舒张期之间存在统计学上显著但通常较小的差异（Brown等，2020年）。在本研究中，基线和镇静后的X光片拍摄时未与心脏周期同步；因此，收缩期或舒张期的任何潜在影响应该是随机发生的，并且对两个时间点的影响应该是相似的。重要的是，镇静后观察到的VHS平均增加幅度超过了通常归因于生理周期变异的范围，表明这种变化可能与镇静方案的血流动力学效应有关，而不仅仅是放射学时间安排。

镇静后观察到的心脏超声变化显示左心室收缩功能显著下降，其潜在机制尚待确定。值得注意的是，所评估的变量（例如FS%和EF%）取决于心率、前负荷和后负荷的变化，后两者也受到SVR的影响。然而，本研究中未观察到舒张期前负荷和SVR的显著变化（V?lim?ki等，2024年）。早期研究报告了MV组合在患有临床前黏液瘤性二尖瓣疾病的狗中的效果。此外，瓦蒂诺克桑应能抵消美托咪定引起的SVR增加（Joerger等，2023年）。单独降低的心率不足以解释收缩功能的下降；实际上，在健康受试者中，降低的心率更有可能增加收缩功能，因为较长的舒张期可以增强收缩力（Shiles & White，2008年）。先前已经排除了α2-肾上腺素受体激动剂通过中枢途径的直接心肌抑制作用。具体而言，实验研究描述了在自主神经去神经化的狗中，美托咪定或右美托咪定给药后的持续CO功能受损（Flacke等，1990年；de Morais & Muir，1995年）。另一种可能的机制是Flake等人（1992年）提出的，他们假设α2-肾上腺素受体对冠状动脉的血管收缩导致了这种心脏功能受损。不过，我们在本研究中并未探讨这一机制。总体而言，目前仍缺乏明确潜在机制的证据。但值得注意的是，我们使用的MV剂量下的效应在临床上可以忽略不计，因为心脏超声参数的平均值仍在正常范围内。这些结果也与之前关于患有临床前黏液瘤性二尖瓣疾病的犬的研究一致（V?lim?ki等人，2024年）。α2-肾上腺素能激动剂对FS%的影响可能取决于剂量。例如，在健康的犬中，低剂量的右美托咪定（0.005 mg kg-1）并未显著影响左心室收缩功能（Kellihan等人，2015年），而较高剂量的右美托咪定（0.01 mg kg-1）或美托咪定（0.06 mg kg-1）则会降低FS%（Rand等人，1996年；Kellihan等人，2015年）。对于更高剂量的组合药物，也可能对左心室收缩功能产生临床相关的影响。关于多普勒检查结果，在镇静后观察到E波、A波、主动脉血流和肺血流以及S’波的峰值速度均有统计学上的显著下降。鉴于镇静后的数值仍在犬类的可接受范围内，这种下降可能具有临床意义不大。

之前的研究描述了在健康犬中给予α2-肾上腺素能激动剂后会出现二尖瓣和三尖瓣反流（Kellihan等人，2015年；Wang等人，2016年），这可能与前负荷增加和心室容积增大有关。实际上，心室扩张可能会使瓣膜在收缩期无法完全关闭（Kellihan等人，2015年；Wang等人，2016年）。尽管瓦提诺沙（vatinoxan）可以减弱α2-肾上腺素能激动剂的血流动力学效应，但在给予MV后仍有一些犬出现了二尖瓣和三尖瓣反流。在接受MV治疗的ACVIM-B1犬中也观察到了二尖瓣和三尖瓣反流（V?lim?ki等人，2024年）。因此，添加瓦提诺沙并不能防止单独使用α2-肾上腺素能激动剂时常见的这些副作用。然而，这些反流通常较轻，不影响血流动力学，所以即使它们可能干扰心脏疾病的诊断，也可以认为是临床可忽略的。

最后需要讨论的是右心室功能的超声心动图指标，即TAPSE、S波和FAC（Yuchi等人，2021年）。虽然这些指标不是评估右心室功能的金标准，但它们与人类使用肺动脉导管测量的结果高度相关（Barthélémy等人，2019年）。值得注意的是，这些参数在右心室功能障碍、右心衰竭以及肺动脉高压的情况下都会降低（Lopez-Candales等人，2006年；Sato等人，2013年）。美托咪定通过收缩肺毛细血管、左心充血或两者共同作用可能导致肺动脉压力升高，但在健康犬中这通常是临床上无关紧要的（Joerger等人，2023年）。在我们的研究人群中，FAC和TAPSE与基线值没有显著差异。因此可以推测，添加瓦提诺沙可能抵消美托咪定单独使用导致的肺动脉压力升高，正如其他研究者先前所建议的那样（Enouri等人，2008年；Joerger等人，2023年）。

这项研究也存在一些局限性。首先，缺乏与单独使用美托咪定或瓦提诺沙的比较。但由于瓦提诺沙尚未获得在犬类中单独使用的市场许可，因此无法进行这样的比较。关于单独使用美托咪定的效果，我们将我们的数据与之前针对同一对象的研究进行了对比。研究的另一个潜在局限性在于人群的品种多样性，这可能会影响结果的解释。尽管如此，我们严格遵循了纳入标准，仅评估了中大型犬和年轻成年犬，排除了幼犬和过于年老的动物。另一个局限性是缺乏侵入性血压监测，这本可以更准确地连续监测血压。不过，在本研究中使用了符合美国兽医内科学会标准的振荡式血压测量设备（da Cunha等人，2016年）。最后，目前对收缩功能的分析基于常规超声心动图测量方法，而非能够提供心肌变形详细数据的先进技术（如斑点跟踪超声心动图）。

**结论**
MV与美托咪定的组合在健康犬中能够提供快速、有效且一致的镇静效果，可以在需要药物控制的情况下用于超声心动图或放射学检查前。该方案引起了轻微的心动过缓和短暂的动脉血压升高，并伴随着可测量的放射学和超声心动图变量变化。在我们报告的剂量下，所有心血管参数均保持在参考范围内，且未出现具有临床意义的血流动力学并发症。然而，在使用这种药物组合时，解释放射学和超声心动图结果时必须考虑到这些发现。

**未引用的参考文献**
Buchanan和Bücheler, 1995; Cubeddu等人, 2024; Flacke等人, 1992; López-Candales等人, 2006; Shiels和White, 2008; Skelding和Valverde, 2020.

**作者贡献**
CL：数据解释、统计分析和手稿准备；GR：数据解释、数据管理及手稿最终修订；AG：数据收集、数据管理、数据解释和手稿准备；CM：数据收集、数据解释和数据管理；AD：数据收集、数据解释及手稿最终修订；NR：项目管理、数据管理、监督和手稿最终修订。

**利益冲突声明**
作者声明没有利益冲突。

**关于人工智能的声明**
作者声明在准备本手稿过程中未使用任何人工智能。

**资金来源**
本研究未接受任何外部资金支持。