男男性行为者口服暴露前预防的HIV预防药理学标志物

《Nature Communications》：Pharmacological markers of HIV prevention for oral pre-exposure prophylaxis in men who have sex with men

　　

摘要 人类免疫缺陷病毒（HIV）在2024年感染了约110万人。目前尚无有效的疫苗或治愈方法，资源有限地区的资金削减也威胁着治疗的可及性。因此，具有成本效益且广泛可用的预防策略，如口服恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯暴露前预防（FTC/TDF-PrEP），至关重要。目前针对顺性别女性和男男性行为者（MSM）的PrEP指南存在差异，其依据是阴道与结直肠暴露部位在组织水平药代动力学（PK）机制上的差异。为检验这些机制假说，研究人员利用主要FTC/TDF-PrEP试验的数据，确立了MSM使用PrEP时的疗效。研究人员在机制模型中利用不同的PK矩阵独立预测疗效，结合依从性数据模拟各项临床试验，并将预测结果与临床疗效估计值进行比较。通过这种组合方法，五项试验中的两项（HPTN 083、DISCOVER）显示出足够的统计效力，可得出结论：直肠组织药代动力学不能预测MSM的PrEP疗效。相反，基于外周血单个核细胞（PBMC）的预测结果与临床PrEP疗效相符，并支持MSM按需使用口服PrEP的适用性。结合近期关于顺性别女性适用药代动力学标志物的研究结果，此项研究表明顺性别女性与MSM的依从性要求可能并无差异。

研究背景、问题与目的

HIV感染是全球重大公共卫生挑战。尽管高效的抗逆转录病毒治疗（HAART）可抑制病毒并预防传播，但有效疫苗的研发仍未成功。暴露前预防（PrEP）是预防HIV感染的关键策略，其中口服恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（FTC/TDF）因其成本效益和广泛可及性，成为全球使用最广泛的PrEP方案。然而，目前世界卫生组织（WHO）和美国指南对顺性别女性和男男性行为者（MSM）推荐了不同的口服PrEP方案，其理论基础在于阴道与结直肠组织在药物（如替诺福韦二磷酸盐TFV-DP和恩曲他滨三磷酸盐FTC-TP）浓度上存在差异。既往有假说认为，由于阴道组织药物浓度低于直肠组织，女性需要更高的用药频率（即更高的依从性）才能获得足够的保护。然而，这种基于局部组织药代动力学的假说是否成立，尤其是在MSM中，尚缺乏系统性的验证。同时，确定预测PrEP疗效的正确药代动力学矩阵（如局部组织 vs. 系统性免疫细胞），对于理解保护作用的起效与消退、指导按需用药以及开发支持PrEP使用的辅助工具（如AI系统）至关重要。本研究旨在通过结合临床试验数据分析和机制建模，探究在MSM中，是外周血单个核细胞（PBMC）还是结直肠局部组织的药物浓度能更好地预测口服FTC/TDF PrEP的预防疗效，从而为优化PrEP指南和实践提供证据。本论文发表于《Nature Communications》。

关键技术方法

研究人员综合运用了临床数据分析与机制建模两种独立方法。首先，他们系统分析了五项主要的MSM口服FTC/TDF PrEP临床试验（iPrEx、IPERGAY、HPTN 083、DISCOVER、PURPOSE 2）的数据。通过对干预组中有无药物暴露证据的观察时间和感染人数进行二分类处理，并利用贝叶斯推断，估算了“用药时”（即排除未用药者）的平均PrEP疗效及其不确定性。其次，研究人员采用了一个经过验证的病毒动力学计算模型，该模型整合了FTC-TP和TFV-DP的作用机制模型、群体药代动力学模型以及不同暴露途径（如接受性肛交RAI）的感染动态。利用此模型，他们模拟了不同依从性模式下的PrEP疗效，并基于各临床试验报告的依从性数据，模拟了整个试验过程，以比较基于不同药代动力学矩阵（结直肠组织 vs. PBMC）的预测疗效与从临床数据直接估计的疗效是否一致。

研究结果

1. 临床PrEP疗效范围在MSM中的证据

通过二分类处理临床数据并估算，在所有研究的MSM用药亚组中，最可能的平均PrEP疗效均在90%-100%之间。然而，各研究提供的信息量（统计效力）差异显著。其中，HPTN 083和DISCOVER试验因在用药亚组中积累了足够的观察人年数（分别为2685和4198人年），能够以较窄的置信区间（CI）精确估计PrEP疗效（分别>90%和>97%），从而为区分不同药代动力学假说提供了足够的统计效力。而iPrEx、IPERGAY和PURPOSE 2试验则因用药亚组观察时间较短，估计结果的不确定性较大，不足以用于有效区分假说。

2. 针对接受性肛交的PrEP疗效机制建模

研究人员利用机制模型比较了两种假说：一种以结直肠组织中的TFV-DP和FTC-TP浓度预测疗效，另一种以PBMC中的浓度预测疗效。模拟发现，如果基于结直肠组织药物浓度，即使完全依从的个体，其预测的PrEP疗效也较低（平均值约81.9%），且随依从性降低而显著下降，不支持按需用药方案。相反，如果基于PBMC药物浓度，完全依从者的预测疗效很高（平均值约98.4%），且每周服用3-4剂即可在超过75%的个体中实现>90%的HIV风险降低，这支持了按需用药的可行性。对比模拟阴道暴露的结果发现，若基于局部组织浓度，则肛交和阴道暴露的疗效-依从性曲线不同；但若基于PBMC浓度，则两者曲线相似，暗示MSM与顺性别女性的依从性要求可能并无本质差异。

3. 预测临床PrEP疗效的药理学矩阵适用性

研究人员基于各试验的具体依从性数据，模拟了临床试验结果，并将基于不同药代动力学矩阵的模拟疗效分布与从临床数据直接估计的疗效分布进行统计比较。结果显示，对于统计效力足够的HPTN 083和DISCOVER试验，可以明确排除（P < 0.01）结直肠组织药物浓度能预测PrEP疗效的假说。基于结直肠组织浓度的模拟平均疗效在73%-82%之间，显著低于从临床数据估计的>90%的高疗效。而基于PBMC浓度的模拟则与临床疗效估计值相符（>90%）。IPERGAY、iPrEx和PURPOSE 2试验则因不确定性过大，无法在统计上区分这两种假说。

4. 依从性与PrEP疗效

基于PBMC是有效预测指标这一结论，研究人员进一步模拟了PrEP保护的起效和消退时间。对于每日用药方案，在首次服药后约1小时内即可达到>90%的保护效果，停药后>90%的保护可维持约2天。对于“2-1-1”按需方案（性行为前2-24小时服用2片，之后24小时和48小时各服1片），在首剂（双倍剂量）后即可达到约90%的保护，且完成整个用药周期后，保护作用（>90%）可持续约72小时。

讨论与结论

本研究通过结合临床试验数据重分析和机制建模，系统评估了预测MSM口服FTC/TDF PrEP疗效的药理学标志物。研究发现，结直肠组织匀浆中的TFV-DP和FTC-TP浓度并不能预测PrEP的临床疗效。相反，PBMC（其主要成分为HIV靶细胞CD4+ T细胞）中的药物浓度与临床疗效高度一致，是预测疗效的合适标志物。这一发现挑战了基于局部组织药代动力学差异而设定不同性别PrEP指南的机制基础。

研究结论翻译如下：

总之，我们的组合方法表明，结直肠组织匀浆中的TFV-DP和FTC-TP浓度不能预测MSM的PrEP疗效。值得注意的是，基于PBMC药物浓度的模拟支持MSM的按需PrEP，并且与我们之前关于顺性别女性的研究结果一起，对目前WHO指南中区分MSM和顺性别女性PrEP依从性要求的机制基础提出了质疑。

重要意义

本研究首次通过严谨的统计和模型分析，明确了PBMC而非直肠局部组织是预测MSM口服FTC/TDF PrEP疗效的关键药代动力学矩阵。这一发现具有多重意义：首先，它从药理学角度支持了当前WHO和部分指南推荐的MSM按需PrEP方案（2-1-1方案）的科学性。其次，它表明MSM与顺性别女性在达到有效保护所需的药理学阈值（基于PBMC浓度）上可能相似，暗示两者在理论依从性要求上并无根本差异，当前指南的区分可能主要源于行为和社会学因素导致的依从性差异，而非生物学差异。这为未来简化或统一PrEP用药建议提供了理论依据。再者，确定了PBMC这一有效标志物，有助于更准确地模拟保护作用的起效和持续时间，为开发辅助患者用药管理和决策的支持工具（如基于AI的应用程序）提供了关键参数。最后，研究揭示了HPTN 083和DISCOVER等大型高效力试验在回答此类机制问题中的价值，并为未来PrEP试验设计（如利用“反事实安慰剂对照”和优化受试者分组）提供了方法学参考。