摘要
背景/目标：肺腺癌（LUAD）在分子层面具有异质性，通常需要合理的药物组合治疗而非单一药物疗法。许多计算重定向方法使用全局特征匹配或网络评分来评估药物效果，但这些方法往往对失调基因一视同仁，并仅优化一个单一的量化指标。本研究旨在开发一个考虑药物贡献度的计算框架，以优先选择能够对抗LUAD驱动基因组合的药物组合。 方法：从LUAD和非小细胞肺癌文献中筛选出10种LUAD驱动基因，将这些基因编码为44个独特基因上的基因级拮抗向量。通过比较毒理基因组学数据库中的方向性药物-基因相互作用数据，构建了一个加权贡献矩阵。随后使用遗传算法搜索最多包含六种药物的组合。适应度函数综合考虑了平均绝对误差（MAE）以及资源浪费、不匹配程度、熵值、组合规模和可选成本等因素。此外，还利用CLUE/连通性图转录组分析技术评估了模型的计算效率。 结果：经过筛选和优化后，共有42种药物和化学物质被确定为候选组分。将组合规模从一种药物增加到三种药物通常能够降低平均绝对误差，但更大规模的组合所带来的改进效果较为有限。与仅基于MAE的基准方法相比，在60次场景-药物组合比较中，全贡献度评估方法在54种情况下改进或保持了平均绝对误差的降低。药物和基因聚类分析揭示了在不同LUAD样本中可互换的候选组分及其共同的分子机制。基于CLUE的分析结果为多个优选化合物提供了强有力的转录组学支持。 结论：所提出的框架为LUAD中药物组合的重定向提供了透明的、基于具体场景的优先排序方法。这些结果属于计算分析结果，旨在生成后续实验研究的假设，而非直接指导临床治疗决策。
