综述：地中海地区先天性肾上腺皮质增生症：简明概述

《Pharmaceuticals》：Congenital Adrenal Hyperplasia in the Mediterranean: A Concise Overview Pavlos Fanis, Nicos Skordis, Marios Tomazou, Leonidas A. Phylactou and Vassos Neocleous

　　

背景： 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组由肾上腺类固醇激素合成受损引起的常染色体隐性遗传病，最常见的原因是CYP21A2基因致病性变异导致的21-羟化酶缺乏症（21-OHD）。由于遗传和医疗保健差异，地中海盆地的流行病学和管理模式各不相同。目的： 概述地中海国家CAH的流行病学、诊断方法和治疗模式。方法： 使用PubMed数据库进行结构化文献检索，结合疾病相关、地理和方法学术语。纳入报告CAH流行病学、诊断或管理的研究。提取研究设计、人群特征、发病率、诊断学、遗传学和治疗的可用性数据。结果： 数据收集自23个地中海及邻近地区，涵盖超过870万接受筛查的新生儿。在有成熟新生儿筛查（NBS）的国家（如西班牙、意大利、法国、希腊），经典型CAH的发病率介于1:10,000至1:25,000活产之间。北非和东地中海部分地区报告的比率较高。诊断设置和生化及遗传学确诊的可及性存在显著差异。氢化可的松仍是主要疗法，而盐皮质激素和改良释放型糖皮质激素的可及性在不同环境中存在差异。结论： 总体而言，地中海地区CAH的流行病学和医疗护理存在相当大的异质性。遗传背景（如奠基者效应、近亲结婚）和医疗体系组织是造成这些差异的原因。扩大新生儿筛查、改进诊断和增加治疗可及性对于减少CAH护理中的差异至关重要。

1. 引言

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）主要指一组常染色体隐性遗传病，由肾上腺皮质中胆固醇转化为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素过程中的酶缺陷引起。最常见的类型约占90–95%的病例，是由CYP21A2基因突变导致21-羟化酶（21-OH）缺乏所致。此外，还包括由CYP11B1（11β-羟化酶缺乏症）、HSD3B2（3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症）、CYP17A1（17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症）、STAR（类固醇急性调节蛋白缺乏症）、CYP11A1（胆固醇侧链裂解酶缺乏症）和POR（P450氧化还原酶缺乏症）等基因编码的酶缺陷引起的罕见类型。这些罕见的CAH亚型同样会破坏皮质醇合成，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）水平升高，进而引发肾上腺皮质增生。

了解CAH的流行病学对于识别高风险人群和优化早期检测及治疗策略至关重要。这些流行病学模式在不同种族和地理群体中表现出显著差异，受遗传漂变、近亲结婚、奠基者效应和医疗基础设施差异等因素的影响。全球范围内，经典型CAH（包括失盐型和单纯男性化型）的发病率估计约为1:10,000–20,000活产。相比之下，非经典型（NC）-CAH或迟发性CAH更为常见，发病率约为1:1000活产，在某些种族群体中高达1:100–200。在地中海盆地，由于遗传多样性高且人口混合历史悠久，CAH的发病率和专科护理的可及性均表现出显著变化。近年来，药物基因组学进展强调了CYP21A2致病性变异在影响疾病严重程度和个体对糖皮质激素治疗反应中的作用。因此，将分子诊断和药物基因组学谱整合到常规临床路径中，对于优化治疗策略和制定循证卫生政策至关重要。

2. 方法学

本研究采用结构化文献检索策略，在PubMed数据库中检索地中海及邻近国家的CAH相关研究。检索策略结合了三组术语：疾病相关术语（如先天性肾上腺皮质增生症、21-羟化酶缺乏症、经典型CAH、NC-CAH）；地理术语（如意大利、西班牙、希腊、塞浦路斯、土耳其、黎巴嫩、以色列、阿尔及利亚、突尼斯、摩洛哥等）；以及研究相关术语（如流行病学、奠基者效应、药物基因组学）。同时应用了PubMed文章类型过滤器，涵盖适应性临床试验、病例报告、临床研究、观察性研究、荟萃分析、综述等。

数据提取由两名评审员使用标准化模板独立完成。提取内容包括研究特征（作者、年份、国家、设计、样本量）、人群细节（年龄、性别分布、遗传背景）、临床关注点（CAH类型、遗传亚型）以及结局指标（患病率、发病率、奠基者突变鉴定、药物基因组学发现）。研究间的分歧通过讨论或由第三名评审员裁决解决。证据质量基于研究设计、样本量和结果的一致性进行综合评估，并定性评估了潜在的发表偏倚、漏报以及与新生儿筛查（NBS）实施相关的病例确认差异。

3. 结果

3.1 地中海盆地先天性肾上腺皮质增生症的流行病学、诊断和治疗模式

数据收集自23个地中海及邻近地区，涵盖了超过870万接受筛查的新生儿、遗传队列和临床诊断的CAH个体。大多数研究集中于21-OHD（CYP21A2突变），这是CAH的主要病因，包括经典型（失盐型和单纯男性化型）和NC-CAH型。诊断方法从基于免疫测定的干血斑（DBS）17-羟孕酮（17-OHP）测量到第二层级液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）和CYP21A2基因分型不等。氢化可的松和氟氢可的松的替代治疗在不同地区的可及性存在显著差异。值得注意的是，在没有成熟NBS的国家，基于临床队列的发病率估计可能存在漏报和选择性病例确认，尤其是对于较轻的NC-CAH。

3.2 地中海地区的遗传结构与奠基者效应

地中海盆地的遗传数据显示CYP21A2变异的分布存在相当大的异质性，表明人群结构存在差异。南欧人群通常表现出广泛的等位基因谱，这与历史上的混血和相对较低的近亲结婚率一致。相反，东地中海和巴尔干半岛的人群显示出复发性突变的证据，包括IVS2-13A/C>G和p.Pro30Leu，这表明存在区域性奠基者效应。在许多人群中，较高的携带者频率进一步支持了等位基因富集的作用。例如，塞浦路斯报告的高携带者频率（约1:10）暗示了遗传漂变和种群隔离的影响。类似的模式也在特定族群中被发现，如德系犹太人，其NC-CAH相关变异的频率显著增加。在北非，奠基者突变和高近亲结婚率的共同影响可能导致纯合性增加和经典型CAH频率升高，尽管全面的基于人群的遗传数据仍然有限。

区域数据显示，南欧地中海国家的经典型CAH发病率相对稳定，通常在1:15,000至1:25,000活产之间。NC-CAH则表现出更大的异质性，报告频率约为1:1200至1:3000。在东地中海和巴尔干地区，经典型CAH的发病率变化范围更广，约为1:12,000至1:36,000，这可能与遗传背景（包括近亲结婚和奠基者突变）的差异有关。塞浦路斯表现出相对较低的经典型CAH发病率（约1:36,000）和较高的NC-CAH携带者频率（约10%），突显了疾病发病率与携带者频率之间的不一致。来自北非和中东的数据表明CAH负担更高且更具变异性，报告的经典型CAH发病率通常在1:5000至1:7000之间，但由于缺乏广泛的国家新生儿筛查项目，数据可比性受到限制。

3.3 糖皮质激素处方与治疗模式

在地中海盆地，CAH（特别是21-OH缺乏症）的管理依赖于终身糖皮质激素替代治疗，对于失盐型患者通常联合盐皮质激素（氟氢可的松）补充治疗。尽管治疗方法普遍，但在药物可及性、处方趋势和现代制剂的可获得性方面存在显著的地区差异。历史上，氢化可的松一直是CAH治疗的基础，至今仍是大多数国家的首选疗法，特别是在婴幼儿和青少年中，因为它半衰期短，能更接近生理性地模拟皮质醇替代，同时通过负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，减少肾上腺雄激素的过量产生。除了氢化可的松，其他长效糖皮质激素（泼尼松龙、地塞米松）也传统上用于青少年和成人，尽管它们与代谢并发症风险增加相关，需谨慎使用。

过去十年，药理学研究取得了重大进展，开发了旨在改善皮质醇分泌生理昼夜节律的现代改良释放型糖皮质激素。这些包括Alkindi（氢化可的松颗粒，允许婴儿和幼儿精确给药）、Efmody（改良释放型氢化可的松制剂，提供延迟的夜间皮质醇输送）、Plenadren（双重释放型氢化可的松制剂，可实现每日一次给药）和Acecort（目前正在评估中的另一种改良氢化可的松制剂）。这些新制剂旨在更好地模拟皮质醇的昼夜分泌，改善代谢后果，减少雄激素过多并提高治疗依从性。国际先天性肾上腺皮质增生症（I-CAH）登记处的数据显示，尽管氢化可的松仍是主要疗法，但现代糖皮质激素的使用正在稳步增加，不过其采用率仍然较低，仅约5%的患者从传统疗法转为这些新疗法。目前，这些药物主要在高收入欧洲医疗系统中使用。

目前，治疗经典型CAH的最新药物是Crinecerfont，它已获得美国食品和药物管理局（FDA）的首次批准。该药物是一种非甾体促肾上腺皮质激素释放因子1型（CRF1）受体拮抗剂，可抑制过量的ACTH分泌，被批准作为≥4岁经典CAH儿童和成人糖皮质激素治疗的辅助药物。临床试验表明，Crinecerfont治疗可显著降低ACTH和雄激素水平，并允许减少超生理剂量的糖皮质激素，潜在地减少了长期类固醇相关的不良反应。

在南欧地中海国家（如意大利、西班牙、法国、希腊），CAH治疗通常遵循国际内分泌指南，以氢化可的松作为儿童的标准疗法，失盐型疾病使用氟氢可的松。在一些专业内分泌中心，较新的药物如Alkindi或Efmody可能逐渐可用。在东地中海和巴尔干国家（如土耳其、以色列、塞浦路斯），治疗也主要依赖氢化可的松，但获得现代制剂的机会更为有限。相比之下，北非和一些中东国家面临更大的药物可及性挑战，临床报告指出氢化可的松是常用的唯一糖皮质激素，氟氢可的松的可及性极低或不存在，现代糖皮质激素制剂通常因经济和管理障碍而不常见。总体而言，地中海盆地的当前治疗程序正处于过渡阶段，传统氢化可的松疗法仍是标准治疗，而新的改良释放型糖皮质激素正在特定的医疗系统中缓慢确立。

4. 讨论

本系统评价提供了地中海盆地国家CAH流行病学、诊断实践和管理的最新概要。对28项研究（包括新生儿筛查项目、遗传队列和临床系列）的分析确定了疾病发病率、诊断设置和内分泌护理提供方面显著的区域异质性。在全球范围内，经典型CAH的发病率通常在1:10,000至1:25,000活产之间，这一发现在拥有成熟新生儿筛查项目的地区（如西班牙、意大利、法国、希腊）得到了证实。然而，在东地中海和北非的一些国家检测到了明显更高的发病率估计值，这可能部分归因于高近亲结婚率和影响CYP21A2基因的强烈奠基者效应。遗传学研究进一步支持了区域性奠基者效应的存在，例如塞浦路斯报告的高达1:10的携带者频率，凸显了历史人口结构和遗传漂变对疾病流行的影响。

地中海盆地的诊断方法也存在显著差异。在拥有完善NBS项目的国家（如意大利、西班牙、土耳其），干血斑17-OHP测量是目前主要的筛查方法，通常辅以LC-MS/MS进行第二层级测试以提高特异性。相反，北非和东地中海的一些国家由于缺乏NBS项目，主要依靠临床诊断和靶向生化检测，这导致诊断延迟，可能增加受影响婴儿发生肾上腺危象的风险。

地中海盆地的CAH治疗方法基本符合国际内分泌指南。终身糖皮质激素替代治疗（最常用的是氢化可的松）仍然是经典型和非经典型CAH的治疗基础。尽管存在这些进展，但该地区的几个挑战仍然存在。部分药物基因组学基础设施不足、缺乏国家疾病登记册以及内分泌药物获取不足，继续阻碍着个性化医疗方法的实施。此外，缺乏标准化的区域NBS政策使得精确的流行病学监测变得复杂，并延迟了一些国家的早期检测。尽管本概述范围全面，但仍存在一些局限性，包括纳入研究在设计上的广泛异质性、缺乏统一的诊断标准以及区域间（主要在北非和东地中海部分地区）显著的数据空白，这些因素限制了跨区域的可比性。总体而言，本评价的结果确定了遗传背景、医疗基础设施和公共卫生政策在决定地中海盆地CAH流行病学和管理方面的多方面相互作用。解决这些差异需要协调的区域努力，旨在扩大NBS项目、建立分子诊断基础设施并改善关键内分泌疗法的可及性。