硫化氢通过S-硫酸化NAMPT机制保护大鼠免受脑缺血-再灌注损伤，从而增强脑血管内皮细胞的线粒体功能和自噬能力 江岚、 梁帅、 江宇、 江家荣、 王珊、 尹晓娇、 陈志武、 文继月、 陈硕

《Pharmaceuticals》：Hydrogen Sulfide Protects Against Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury in Rats via S-Sulfhydrating NAMPT to Enhance Mitochondrial Function and Autophagy in Cerebrovascular Endothelial Cells La Jiang, Shuai Liang, Yu Jiang, Jia-Rong Jiang, Shan Wang, Xiaojiao Yin, Zhiwu Chen, Ji-Yue Wen and Shuo Chen

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摘要

目的：脑缺血-再灌注（I/R）损伤是导致脑血管疾病（如中风）的关键病理因素，但目前有效的治疗方法仍然有限。本研究探讨了硫化氢（H₂S）是否通过调节烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的活性及其S-硫化状态来减轻脑血管内皮细胞的损伤，从而恢复线粒体的完整性和能量稳态。 方法：在体外条件下，原代脑血管内皮细胞（ECs）经历了缺氧/再氧合（H/R）处理；而在体内实验中，大鼠则经历了大脑中动脉阻塞/再灌注（MCAO/R）。研究者给予硫化氢供体NaHS，并通过Western blot分析、S-硫化检测、线粒体功能测试、自噬分析以及神经行为评估来评估其效果。使用FK866和二硫苏糖醇（DTT）分别验证了NAMPT和S-硫化作用的贡献。LC-MS/MS技术用于鉴定H₂S诱导的NAMPT上的S-硫化位点。 结果：在细胞模型中，NaHS显著增强了NAMPT的酶活性，提高了NAD⁺和ATP的水平，并增强了细胞存活率。然而，当使用FK866抑制NAMPT或通过DTT逆转S-硫化作用时，这些保护效应消失了。在动物实验中，NaHS处理显著减少了梗死体积并改善了MCAO/R大鼠的神经功能缺陷；但预先使用FK866或DTT会减弱这些效果。机制研究显示，NaHS促进了NAMPT的S-硫化，进而激活了功能失调的线粒体的自噬作用。LC-MS/MS分析证实，H₂S暴露后NAMPT的Cys39和Cys397位点发生了S-硫化。 结论：硫化氢通过S-硫化介导的NAMPT激活作用对大鼠的脑I/R损伤具有神经保护作用，该作用可改善线粒体功能并刺激脑血管内皮细胞的自噬过程。

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