烟酰胺通过抑制PARP1的过度激活并恢复NAD+的平衡，减轻脱氧雪腐镰刀菌醇（Deoxynivalenol）对肾细胞的损伤 陈超（Chao Chen）、 秦一凡（Yifan Qin）、 罗志军（Zijun Luo）、 穆培强（Peiqiang Mu）、 文继凯（Jikai Wen） 以及 邓一坤（Yiqun Deng）

《Toxins》：Nicotinamide Ameliorates Deoxynivalenol-Induced Injury in Renal Cells via Inhibiting PARP1 Hyperactivation and Restoring NAD+ Homeostasis Chao Chen, Yifan Qin, Zijun Luo, Peiqiang Mu, Jikai Wen and Yiqun Deng

　　

摘要

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）是一种全球普遍存在的霉菌毒素，它会通过严重的多器官毒性威胁食品安全和饲料安全。先前的研究表明，DON通过引发氧化应激和损害线粒体功能来扰乱细胞的能量代谢。在此过程中，作为细胞能量代谢核心辅酶的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的水平会显著下降，甚至完全耗尽。然而，DON暴露导致NAD?稳态失调的分子机制以及针对这一问题的对策开发目前仍不清晰。我们使用人胚肾293T（HEK293T）细胞作为体外肾毒性模型，研究了DON引起的NAD?紊乱，并评估了烟酰胺（NAM）的保护作用。DON在猪血清（体内）和HEK293T细胞（体外）中均导致了明显的NAD?耗竭，这被认为是细胞毒性的关键因素。从机制上讲，尽管DON能够结合并抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）——NAD?回收途径中的限速酶——但无论是NAMPT的敲低或过表达，还是烟酰胺单核苷酸（NMN）的补充，都无法缓解DON引起的毒性。相反，DON以剂量依赖的方式激活了多聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）——这种主要的细胞内NAD?消耗酶——从而加速了NAD?的耗竭。PARP1的敲低显著减轻了DON引起的细胞毒性，表明PARP1的过度激活是主要的毒性机制。NAM以剂量依赖的方式抑制了PARP1的活性，补充了NAD?储备，并逆转了细胞损伤。这些发现表明，PARP1驱动的NAD?耗竭是DON引起肾毒性的关键机制，为降低食品中的DON毒性提供了有希望的干预措施。