综述：GLP-1受体激动剂对视网膜微血管改变的影响 Stamatios Lampsas, Gerasimia-Marina Chardalia, Chrysa Agapitou, Konstantinos Papastamopoulos, Panagiotis Theodossiadis, Gerasimos Siasos, Evangelos Oikonomou, Vaia Lambadiari, Irini Chatziralli

《Biomedicines》：The Effects of GLP-1 Receptor Agonists on Retinal Microvascular Alterations Stamatios Lampsas, Gerasimia-Marina Chardalia, Chrysa Agapitou, Konstantinos Papastamopoulos, Panagiotis Theodossiadis, Gerasimos Siasos, Evangelos Oikonomou, Vaia Lambadiari and Irini Chatziralli

　　**摘要**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过提供强有力的血糖控制以及显著的心脏和肾脏保护作用，彻底改变了2型糖尿病（T2DM）的管理方式。本综述综合了当前关于GLP-1RAs对视网膜微血管影响的机制学、临床前和临床证据，并总结了GLP-1RAs引起的视网膜并发症的现有临床数据。GLP-1RAs对视网膜微血管具有多方面的保护作用，包括改善内皮功能、减轻氧化应激、抑制炎症、防止微血管重构以及维护血-视网膜屏障（BRB）。尽管具有这些机制上的优势，但新出现的临床数据引发了人们对GLP-1RA治疗可能导致的视网膜不良事件的担忧。观察性研究和药物警戒分析表明，GLP-1RA可能与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、玻璃体出血、视网膜脱离、黄斑孔形成以及糖尿病性视网膜病变（DR）的进展有关，尤其是在使用semaglutide的情况下。大多数证据来自回顾性研究或次要终点分析，这限制了因果关系的推断。与GLP-1RAs相关的视网膜并发症仍然具有异质性和不确定性，需要针对不同患者群体仔细评估潜在风险。未来的研究应进行大规模的随机试验，采用标准的眼科评估指标、详细的成像技术以及分层分析，以明确GLP-1RAs的视网膜安全性。

**1. 引言**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过结合强大的血糖调节作用以及临床显著的心脏和肾脏保护作用，从根本上改变了2型糖尿病（T2DM）的治疗格局[1,2]。关键试验如SUSTAIN-6、LEADER、REWIND和PIONEER-6证明了GLP-1RAs的心脏保护效果，以及其在改善血糖控制和减肥方面的作用，并且低血糖风险较低。然而，GLP-1RAs还被发现对内皮功能、氧化应激、炎症和血管重构具有多方面的代谢影响——这些途径是糖尿病微血管并发症发病机制的核心[3,4,5,6]。

视网膜微血管由复杂的专门化血管网络组成，包括小动脉、毛细血管和小静脉，它们排列成不同的浅表和深层毛细血管丛，确保将氧气和必要营养物质准确输送到代谢需求较高的神经组织[7,8]。视网膜微血管的结构和功能完整性由内皮细胞、周细胞、胶质细胞以及细胞外基质的成分之间的紧密调控相互作用来维持，共同保护血-视网膜屏障（BRB），并严格调控血管通透性和血流自主调节[9,10,11]。内皮功能障碍是糖尿病患者微血管病变发展的一个先兆，其驱动因素包括高血糖引起的氧化应激、晚期糖基化终产物、NF-κB激活以及一氧化氮生物利用率的降低，这些因素会破坏内皮糖萼和血-视网膜屏障，促进血管通透性、炎症和毛细血管非灌注，从而导致糖尿病性视网膜并发症[12,13]。

GLP-1RAs对视网膜微血管具有多方面的保护作用。它们通过激活多种代谢途径来增强一氧化氮（NO）的生物利用率，促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，从而恢复内皮依赖的血管扩张[14]。此外，GLP-1RAs通过保护内皮连接和糖萼、减少细胞凋亡、抑制黏附分子和基质金属蛋白酶来增强血管屏障的完整性，从而限制白细胞黏附、血管重构和微血管高通透性，包括在血-视网膜屏障处[15]。进一步地，GLP-1RAs通过减轻氧化应激和线粒体活性氧（ROS）的产生来减轻微血管炎症，从而减少促炎细胞因子和黏附分子的表达[16]。GLP-1受体在视网膜中的激活通过对内皮细胞、周细胞、视网膜神经节细胞和视网膜色素上皮细胞的保护作用，减少细胞凋亡、氧化损伤和炎症信号传导[17]。

尽管GLP-1RAs展现出明确的微血管保护作用，但新的证据引发了人们对它们可能与视网膜不良事件（包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、黄斑孔、视网膜脱离、玻璃体出血和糖尿病性视网膜病变（DR）进展之间关联的担忧。鉴于这些矛盾的数据以及GLP-1RAs的广泛和不断增加的使用，本文献综述旨在阐明GLP-1RA引起的视网膜并发症的当前证据。

**2. 材料与方法**
本叙述性综述基于PubMed和Scopus数据库进行的非系统性但有结构的文献搜索。虽然没有预设的限制条件，但更侧重于过去十年内发表的研究，以确保纳入最新的证据。此外，还检查了相关的临床指南和试验注册库（如适用），以确保包含有关GLP-1RAs及其对视网膜影响的当前临床见解和安全数据。搜索词包括“GLP-1受体激动剂”、“semaglutide”、“liraglutide”、“dulaglutide”、“exenatide”、“tirzepatide”、“糖尿病性视网膜病变”、“糖尿病性黄斑水肿”、“视网膜微血管”、“内皮功能障碍”、“血-视网膜屏障”、“氧化应激”、“炎症”、“NAION”、“玻璃体出血”、“视网膜脱离”和“黄斑孔”。符合条件的研究包括实验性和观察性研究、随机试验、药物警戒分析、荟萃分析以及涉及GLP-1RAs和视网膜微血管或眼部结果的相关临床指南。非同行评审文章、不相关的研究以及方法学细节不足的出版物被排除在外。证据的优先级基于研究设计，随机试验、荟萃分析和大规模队列研究被视为更高级别的证据。当临床前研究提供了机制学见解时，也被纳入考虑范围。由于本综述的性质，没有正式的系统评价方案或定量综合分析。

**3. GLP-1RAs与微血管**
**3.1 GLP-1RAs与内皮功能障碍**
内皮是一个功能多样且生物活性强的器官，通过自分泌、旁分泌和内分泌信号传导，调节血管稳态，控制血管张力、血流、凝血、炎症和血管生成[18]。视网膜血管内皮细胞形成单层结构，衬在视网膜血管的内壁上，作为神经视网膜与全身循环之间的选择性接口，促进氧气和营养物质向视网膜组织的输送[19]。GLP-1RAs参与了多个信号通路，有助于调节内皮功能[20]。临床证据表明，GLP-1RA exenatide可改善新诊断的2型糖尿病患者的血管内皮功能障碍，其效果与二甲双胍相当，表现为数字反应性充血指数的改善[21]。另一项研究表明，12个月治疗后，GLP-1RAs在改善内皮糖萼方面比胰岛素和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）更有效[22]。内皮糖萼在血管稳态中起催化作用，作为覆盖血管内表面的凝胶状层，保护血管壁免受炎症细胞黏附，并将剪切应力转化为内皮一氧化氮（NO）的释放[23]。此外，在超重的2型糖尿病患者中，GLP-1RAs被证明可以增强外周微血管血流（通过指尖充血评估）并增加毛细血管密度（通过毛细血管视频显微镜评估）[24]。临床前和临床研究一致显示，GLP-1RAs治疗可增加内皮一氧化氮的产生，并通过AMPK/Akt信号通路促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化[25]。值得注意的是，即使在许多合并症（如高血压、肥胖和心力衰竭）的患者中，GLP-1RAs对内皮的益处也与降低血糖无关[26]。一氧化氮（NO）的生物利用率是内皮功能障碍的重要特征，在糖尿病患者中，这是由于高血糖引起的氧化应激和精氨酸酶活性的上调，后者与eNOS竞争底物L-精氨酸，进一步增加活性氧（ROS）的生成[14]。不仅在体外研究，而且在体内研究中也显示，GLP-1RAs通过GLP-1RA/cAMP/蛋白激酶A轴增加了NO的生物利用率，并在糖尿病模型中保护内皮细胞免受损伤[27]。

**3.2 GLP-1RAs与微血管通透性**
微血管通透性的破坏是重症患者的常见且严重的并发症，在糖尿病患者中也经常观察到，尤其是在存在视网膜病变和肾病变等微血管并发症的情况下[28]。来自大鼠体内模型的研究发现，GLP-1RAs通过受体介导的信号传导直接保护内皮，维持细胞间连接的完整性并抑制细胞凋亡，从而限制炎症引起的微血管高通透性，这一机制得到了其在内皮缺血和炎症损伤中的抗凋亡作用的支持[29]。此外，在2型糖尿病模型中，GLP-1RAs通过下调黏附分子和基质金属蛋白酶来增强内皮功能，从而加强血管屏障的完整性，限制白细胞穿过内皮的通过，逆转血管重构并进一步稳定血管屏障[15]。此外，血-视网膜屏障还得到GLP-1RAs诱导的氧化应激减少和一氧化氮增加的支持，这两者共同帮助在正常血糖条件下维持内皮完整性并降低血管通透性[30]。

**3.3 GLP-1RAs与氧化应激/微血管炎症**
GLP-1RAs通过其在内皮-免疫细胞界面的强大抗炎作用显著改善炎症和氧化应激状况，抑制白细胞黏附和募集的关键机制[31]。特别是，GLP-1RAs通过减少NADPH氧化酶活性和线粒体超氧物生成来减轻活性氧（ROS）的产生[32]。此外，GLP-1RAs的激活增加了细胞内cAMP的水平，导致PKA和PI3K/Akt通路的激活，从而磷酸化eNOS并增强一氧化氮（NO）的产生，改善内皮功能[33]。GLP-1RAs的激活还抑制核因子κB轻链增强因子（NF-κB）的降解，防止NF-κB向细胞核转移，并抑制TNF-α诱导的促炎基因（如血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的转录，最终减少单核细胞黏附和早期动脉粥样硬化[34,35,36]。此外，GLP-1RAs通过抑制NLRP3炎性小体的激活来显著减少促炎细胞因子，从而降低多种组织中的细胞因子产生，包括TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C反应蛋白（CRP）[16]。尽管临床证据有限，但GLP-1RAs可能对神经炎症性疾病（如青光眼）具有神经保护作用。一项观察性回顾性研究表明，GLP-1RAs使用者中的青光眼发病率较低，这表明其具有潜在的神经保护作用，值得进一步研究[37]。此外，liraglutide通过恢复参与线粒体融合和分裂的蛋白质平衡以及增强自噬通量来保护神经元免于凋亡[38]。在视网膜中，GLP-1RAs已被证明对视网膜神经节细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞具有保护作用，减轻炎症和细胞凋亡引起的损伤[39]。具体来说，liraglutide和exenatide已被证明可以保护RGC细胞免受高葡萄糖和H2O2的细胞毒性[40]。这些保护作用是通过增强eNOS磷酸化、减少活性氧（ROS）的产生、降低细胞凋亡和上调抗氧化防御（如超氧化物歧化酶（SOD）来实现的[41]。类似地，多项研究表明，GLP-1RAs的激活对视网膜色素上皮（RPE）细胞具有保护作用，特别是exenatide在TNF-α暴露和高血糖条件下减轻炎症损伤并提高细胞活力[17,42,43]。最后，体外研究表明，liraglutide可以减少晚期糖基化终产物引起的视网膜周细胞迁移，表明GLP-1RAs在周细胞中的激活可能有助于防止糖尿病视网膜病变中的周细胞损失[44]（图1）。

**4. GLP-1RAs与视网膜并发症**
**4.1 非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）**
NAION是一种缺血性视神经炎，被认为是老年人（尤其是50岁以上）视力受损的最常见原因之一[45,46]。其特征是突然的、无痛性视力丧失，伴有视野缺损，常伴有一侧视盘水肿[47,48]。NAION的确切病理生理机制尚未明确，但主要理论认为其原因是视神经头（ONH）的灌注不足，导致缺血性梗死事件，最终导致视网膜神经节细胞凋亡[47,49,50]。多种风险因素与其发病机制有关，如系统性高血压、动脉粥样硬化或动脉硬化、高脂血症、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停[51,52,53]。此外，某些药物与NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）的发生有关，尤其是磷酸二酯酶5型抑制剂[54,55]。Hathaway等人首次在他们的单中心观察性研究中报告，接受半胱氨酸葡萄糖肽-1受体激动剂（GLP-1RA）semaglutide治疗的糖尿病患者比接受其他抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者发生NAION的风险更高（风险比：4.28；p < 0.001）[56]。在同一研究中，肥胖人群中semaglutide组与非semaglutide组之间也存在统计学上的显著差异（风险比：7.64；p < 0.001）[56]。这些结果引起了科学界的关注，促使更多研究探讨这种关联性。支持这一风险增加信号的是一项丹麦队列研究，该研究指出，在长达5年的时间内，接受semaglutide治疗的糖尿病患者发生NAION的风险增加了2.19倍[57]。此外，一项不成比例性分析显示semaglutide组的SDR（报告比率）升高（ROR = 17.57；95% CI = 13.93–21.90），但这并不构成因果关系的证据，需要进一步研究[58]。值得注意的是，相关文献主要关注单独使用semaglutide的糖尿病患者；尽管如此，也有报告指出使用tirzepatide的患者中NAION的风险增加[59]。尽管有这些发现，也有队列研究显示GLP-1RAs与NAION之间没有显著关联[60,61]。一项大型多国队列研究全面考察了semaglutide的影响，发现无论是仅患有糖尿病还是仅患有肥胖症的患者，semaglutide都没有增加风险[62]。同样，基于随机临床试验（RCT）的荟萃分析也未发现GLP-1RAs患者发生缺血性视神经病变（IONs）的风险增加[63]。这些观察结果与?zbek等人的荟萃分析一致[64]。相反，Natividade等人报告semaglutide组发生NAION的可能性更高（OR，3.92；95% CI，1.02–15.02）。然而，鉴于这些结果的置信区间较宽，且研究人群中NAION的发生率很低，这些结果需要谨慎解释[65]（表1）。

**表1. 评估GLP-1RAs与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）关联的研究特征和发现**

**4.2. 糖尿病性黄斑水肿（DME）**
DME定义为中央黄斑区增厚，最常见于2型糖尿病患者。推测其机制是高血糖导致内视网膜血管破裂，从而在视网膜中积聚渗出液[69,70]。血管内皮生长因子（VEGF）在此过程中起关键作用，因此抗VEGF治疗成为DME管理的核心[71]。由于DME是糖尿病患者失明的主要原因之一，因此研究了GLP-1RAs与DME之间的潜在关联。一些队列研究表明，使用GLP-1RAs可以降低DME的发生风险，这表明这些药物可能具有保护作用[72,73]。然而，其他研究并未显示出统计学上的显著关联[74,75,76]。Lakhani等人的一项大规模基于人群的研究利用世界卫生组织（WHO）的Vigibase数据发现，与二甲双胍相比，semaglutide与DME显著相关（ROR 3.87；95% CI，1.89–7.92）[77]。此外，Wai等人发现从3个月到3年每个评估时间点来看，GLP-1RAs组与SGLT2抑制剂组相比，DME的风险均持续升高（风险比范围为1.16至1.29）[78]。虽然GLP-1RA治疗未将DME作为微血管并发症的独立终点进行评估，但SUSTAIN-6试验报告semaglutide组视网膜病变并发症的风险增加，包括需要玻璃体治疗的事件，其中可能包含DME病例（风险比：1.76；95% CI，1.11–2.78）[4]。唯一一项直接探讨GLP-1RA治疗与DME关联的荟萃分析是由Avgerinos等人几年前进行的，该研究显示与安慰剂（OR 0.84；95% CI，0.44–1.57）或其他抗糖尿病药物（OR 1.14；95% CI，0.34–3.84）相比，GLP-1RA治疗并未增加显著风险[79]。鉴于这些不一致的发现，需要进一步设计良好的研究来明确GLP-1RA与DME之间的关系。

**4.3. 黄斑孔**
黄斑孔是指视网膜中心区域的缺陷。它可以分为全层黄斑孔（FTMH，涉及所有视网膜层的破坏）或层状黄斑孔（LMH，OCT检查显示光感受器层保持完整）[80]。导致黄斑孔形成的主要机制被认为是玻璃体-黄斑牵引（VMT）。临床上，患者可能出现视物变形或中央视力受损。如果自然闭合未能发生且症状持续存在，可能需要玻璃体视网膜手术[81]。关于黄斑孔形成与GLP-1RA治疗之间的关联，现有证据有限。据我们所知，没有任何研究将黄斑孔作为评估GLP-1RA眼部不良事件的终点。然而，一项药物警戒不成比例性分析显示semagglutide组的黄斑孔发生率升高（ROR 20.90；95% CI 2.65–165.01）[77]。但如前所述，此类信号并不能确立因果关系，宽置信区间强调了谨慎解释和进一步研究的必要性。

**4.4. 视网膜脱离（RD）**
RD是指神经感觉视网膜与视网膜色素上皮（RPE）分离。RD分为三种类型：裂孔性、牵引性和渗出性。患者可能出现视野缺损、闪光感和飞蚊症等症状[82]。RD的主要治疗方法包括手术，如平面玻璃体切除术、气动视网膜固定术或巩膜扣带术[83]。及时诊断和治疗对于恢复视力和视网膜结构完整性至关重要[84]。虽然牵引性视网膜脱离（TRD）经常威胁糖尿病患者的视力[85]，但其与GLP-1治疗的潜在关联尚未得到充分研究。Joo等人在他们的回顾性研究中将GLP-1使用者与SGLT2抑制剂使用者进行比较，发现两者同时发生玻璃体出血和RD的事件没有显著差异（OR 1.50；95% CI 0.25–8.98）。Lakhani等人的全球药物警戒研究在FAERS和Vigibase数据库中发现semagglutide组的RD发生率升高（ROR分别为2.44；95% CI 1.70–3.52和8.60；95% CI 4.28–17.29）[77]。然而，在唯一将RD作为结果的荟萃分析中，无论与哪种对照药物相比，GLP-1RAs的使用并未增加RD的发生率[79]。除了这些发现外，目前尚未有其他研究报道，因此尚无法得出明确结论。

**4.5. 玻璃体出血（VH）**
玻璃体出血（VH）最常见的原因是增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）、后玻璃体脱离（PVD）或创伤[87]。其根本机制包括新生血管形成过程中正常内皮屏障的缺失导致的出血、现有视网膜血管的破坏以及邻近视网膜出血的扩散。VH的管理包括观察是否自发清除；如果不吸收，可能需要激光光凝、抗VEGF注射或平面玻璃体切除术[88]。也研究了GLP-1RAs与VH之间的关联，因为VH是糖尿病视网膜病变的已知并发症。Kim等人报告了一例已经诊断为重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的糖尿病患者使用dulaglutide（每周4.5毫克）后出现VH的病例。作者推测dulaglutide可能起到了作用，但降低剂量后出血得以吸收[89]。两项不成比例性分析显示semagglutide组的VH发生率升高[77,90]。然而，一项针对糖尿病患者的最新队列研究发现，GLP-1RA组的VH发生率低于未使用GLP-1RA的对照组（风险比：0.74；95% CI 0.68–0.80；p < 0.001）[74]。与这些发现相反，SUSTAIN-6试验报告semagluide组出现视网膜病变并发症（包括VH事件）的风险显著更高（风险比：1.76；95% CI 1.11–2.78；p = 0.02），这种差异可能与快速降低血糖的效果有关，而后者之前已被认为会加重视网膜病变[4,91]。Avgerinos等人的荟萃分析也支持这一观点，发现GLP-1RA治疗组的VH发生率高于安慰剂组（OR 1.93；95% CI 1.09–3.42）[79]。这些观察结果提示GLP-1RAs可能与VH的发展有直接关系，但目前还不能排除这种可能性[4]（表2）。

**4.6. 糖尿病性视网膜病变（DR）**
DR是糖尿病的一种重要微血管并发症，可能威胁患者的视力[92]。高血糖、炎症和视网膜神经退化是DR发展的主要因素。根据是否存在新生血管，DR大致分为非增殖性（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）[93,94]。GLP-1RAs在糖尿病治疗中的出现促使研究人员探索它们对视网膜的潜在影响。糖尿病小鼠模型的临床前研究表明，exendin-4、liraglutide和lixisenatide具有神经保护和抗炎作用[95,96,97]。Zheng等人的队列研究比较了接受GLP-1RAs治疗的糖尿病患者与未接受GLP-1RAs治疗的糖尿病患者中新诊断为DR的比例，发现GLP-1RA组的风险显著降低（风险比：0.42；95% CI，0.29–0.61）[98]。然而，在另一项包含185,066名糖尿病患者的类似设计的研究中，GLP-1RAs组发生DR的风险增加了7%[74]。此外，有证据表明GLP-1RAs与胰岛素联合使用会增加DR的风险。基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据的不成比例性分析显示，semaglutide（ROR：19.48；95% CI：15.20–24.96）和dulaglutide（ROR：9.02；95% CI：7.11–11.44）的报告比率升高[99]。SUSTAIN-6随机临床试验显示semaglutide组发生视网膜病变并发症的风险增加了76%，而LEADER试验则未发现liraglutide增加DR风险（风险比：1.15；95% CI，0.87–1.52）[100]。鉴于这些矛盾的结果，研究人员进行了荟萃分析以提供更可靠的证据。大多数基于RCT的分析未显示使用GLP-1RAs会增加DR的风险[101,102,103,104]。Kapoor等人的荟萃分析认为，除albiglutide外，所有类型的GLP-1RAs均不增加DR的风险（风险比：2.18；95% CI，1.01–4.67）[105]。此外，一项仅针对semaglutide的荟萃分析显示，仅限老年患者或糖尿病病程超过10年的患者，GLP-1RAs组DR的风险增加[106]。这些异质性的证据强调了需要进一步研究以明确GLP-1RA治疗与DR发展之间的关系。

**4.7. 糖尿病性视网膜病变（DR）进展**
DR分期有助于对患者进行风险分层，并指导最合适的治疗方案。根据美国眼科学会（AAO）推荐的糖尿病视网膜病变严重程度评分（DRSS），DR分为NPDR（根据不同的眼底表现分为轻度、中度和重度）或PDR（由新生血管的存在和/或玻璃体/前玻璃体出血定义）[107]。GLP-1RAs通常用于已经诊断为DR的糖尿病患者。因此，有必要探讨这些基于肠促胰岛素的药物是否影响这种微血管并发症的进展。Cai等人在糖尿病动物模型中的研究表明，GLP-1RAs可能通过减轻氧化应激来保护视网膜，从而促进自噬和凋亡[108]。类似的研究也发现semaglutide能下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达并恢复视网膜结构，提示其具有多因素的视网膜保护机制[109]。从临床角度来看，许多研究（主要是回顾性队列研究）探讨了GLP-1RAs是否促进已有DR患者的病情进展。Wai等人分析了Vestrum Health Retina数据库中的60,649只眼睛，并使用DRSS评估了在不同类型的降糖治疗组（包括DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP-1RAs以及不接受治疗的组）中，1年随访期间糖尿病视网膜病变（DR）的进展率。研究人员得出结论，GLP-1RAs组患者从任何基线DR阶段进展到更严重阶段的比率，并未超过未接受降糖治疗患者的相应进展率[110]。此外，在Wai等人的另一项研究中，将已有DR的患者分为GLP-1RA使用者和SGLT2抑制剂（SGLT2i）使用者，以研究其进展为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的潜在差异。结果显示，在3年的随访中，GLP-1RA使用者的进展风险显著高于另一组（相对风险1.28；95%置信区间：1.10–1.50）[78]。与这些发现一致，Lin等人的一项类似队列研究也报告称，GLP-1RA组患者的DR进展事件风险显著高于SGLT2i组（亚分布危险比1.50，95%置信区间1.01–2.23；p = 0.043）。然而，在他们的分析中，DR进展并不是根据DRSS阶段来定义的，而是指以下并发症的出现：新发PDR、玻璃体出血和牵拉性DR。值得注意的是，他们强调其结果的统计显著性主要归因于GLP-1RA组中牵拉性DR风险的增加[111]。此外，还有报告指出，基线为非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的患者，尤其是伴有黄斑病的患者，在接受tirzepatide治疗时，新发PDR的风险更高[112]。综合上述研究，这些结果表明GLP-1RAs可能对DR有恶化作用，但由于研究的局限性，需要进一步验证。回顾性设计、事件数量有限以及不同研究在主要结局定义、诊断方法和随访程序上的不一致（例如缺乏全面的眼底检查、OCT变化跟踪不足、从异构数据库中提取患者数据而无法进行实地眼科检查）等因素，都导致了研究结果的混淆和不可靠性。

两个主要随机对照试验（RCT）得出了相互矛盾的结果：SUSTAIN-6试验报告称皮下注射semaglutide使用者的DR并发症发生率显著高于安慰剂组；而LEADER试验则表明liraglutide使用者的DR进展与安慰剂组没有显著差异。这些结果促使科学家们质疑GLP-1RAs对DR的潜在影响。在一项包含13项有或没有心血管（CV）益处的RCT的荟萃分析中，作者发现，在四项显示T2DM心血管益处的RCT（SUSTAIN-6、LEADER、PIONEER-6和REWIND）中，GLP-1RAs与DR快速恶化的风险显著增加有关（奥巴马奇比1.23，95%置信区间1.05–1.44）。因此，这些结果表明semaglutide（无论是皮下注射还是口服形式）、liraglutide和dulaglutide可能导致DR进展。最可能的病理生理机制是基于肠促胰岛素类药物引起的HbA1c快速显著降低[113]。不过，作者指出这些药物对视网膜的直接影响是有可能的，因为GLP-1受体在视网膜上的表达已有充分描述[114]。另一项荟萃分析显示，GLP-1RA使用者的DR并发症风险显著高于口服降糖药（OAD）使用者（风险比1.39，95%置信区间1.07–1.80，p = 0.01）[115]。这些发现支持了GLP-1RAs可能导致DR快速恶化的假设，因为GLP-1RAs的强效降HbA1c作用是众所周知的，且主要发生在之前血糖控制不佳的患者中，而这种现象在OAD治疗中较为少见。一致地，在一项荟萃回归分析中，研究人员得出结论：GLP-1RA治疗导致的基线HbA1c降低幅度越大，DR进展的风险越高[116]。主要假设认为低血糖会导致视网膜血流减少、缺氧和DR恶化。然而，这种效应首先在胰岛素强化治疗患者中被描述，但在大多数情况下是暂时且可逆的[117]。需要强调的是，迄今为止，还没有RCT专门设计来直接以DR进展作为主要终点来研究GLP-1RAs的影响。目前的证据来自心血管结局试验（CVOTs），这些试验将DR和新发DR并发症作为不良事件进行记录，导致信息不足、结构化随访有限以及可能的评估不足。正在进行的FOCUS试验预计将于2027年得出结果，该试验将通过直接检查semaglutide使用者的DR情况来解决这一局限性（NCT03811561）。

5. 结论
GLP-1RAs具有明显的内皮保护、抗炎和抗氧化作用，可能对视网膜微血管具有显著的保护作用。新兴的临床和药物警戒数据显示，GLP-1RA治疗可能与某些视网膜不良事件之间存在关联，包括缺血性视神经病变（NAION）、糖尿病性黄斑水肿、黄斑孔、视网膜脱离、玻璃体出血和糖尿病性视网膜病变的进展，这可能是由于在易感个体中血糖迅速改善所介导的。鉴于证据的不完整性和矛盾性，需要精心设计的前瞻性试验来明确因果关系并指导临床风险分层。