《Life》：Elevated p-Cresyl Sulfate Levels Are Associated with Impaired Endothelial Function in Patients Undergoing Long-Term Peritoneal Dialysis
I-Min Su,
Bang-Gee Hsu,
Chin-Hung Liu,
Ho-Hsiang Chang and
Ming-Chun Chen
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p-甲酚硫酸盐（p-Cresyl Sulfate, PCS）与内皮损伤及不良心血管结局相关。然而，其与腹膜透析（Peritoneal Dialysis, PD）患者内皮功能的关联尚不明确。在这项横断面研究中，共纳入82例接受PD的患者。采用高效液相色谱-质谱联
p-甲酚硫酸盐（p-Cresyl Sulfate, PCS）与内皮损伤及不良心血管结局相关。然而，其与腹膜透析（Peritoneal Dialysis, PD）患者内皮功能的关联尚不明确。在这项横断面研究中，共纳入82例接受PD的患者。采用高效液相色谱-质谱联用技术（High-Performance Liquid Chromatography–Mass Spectrometry, HPLC–MS）定量检测血清PCS浓度。通过数字热监测（Digital Thermal Monitoring, DTM）评估内皮功能，并根据血管反应性指数（Vascular Reactivity Index, VRI）值将血管反应性分层为好（>2.0）、中等（1.0–1.9）和差（<1.0）。总体而言，分别有46.3%、43.9%和9.8%的参与者表现为差、中等和好的血管反应性。差的血管反应性与较高的糖尿病患病率（p = 0.018）、高龄（p < 0.001）、腰围增大（p = 0.013）、血清C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）水平升高（p = 0.010）和PCS水平升高（p < 0.001）以及较低的舒张压（p = 0.032）和血清肌酐水平（p = 0.005）相关。在校正协变量后，较高的血清对数转换PCS水平仍与降低的VRI相关（p < 0.001）。在针对潜在混杂因素进行调整的多变量模型中，PCS与差的血管反应性独立相关（p = 0.029），且在惩罚回归分析中也观察到了一致的结果（所有p < 0.001）。在接受PD的患者中，观察到血清PCS水平与内皮功能之间存在负相关关系。
该论文由I-Min Su、Bang-Gee Hsu、Chin-Hung Liu、Ho-Hsiang Chang和Ming-Chun Chen共同撰写，探讨了长期腹膜透析患者中尿毒症毒素p-甲酚硫酸盐与内皮功能受损之间的关联，发表于《Life》期刊。
研究背景与现状
长期腹膜透析（PD）患者的不良心血管结局风险和死亡率显著高于普通人群，心血管疾病是该群体死亡的主要原因。随着肾功能下降，蛋白质结合型尿毒症毒素（Protein-Bound Uremic Toxins）因常规透析难以清除而在体内蓄积，其中p-甲酚硫酸盐（PCS）作为一种典型的肠道菌群代谢产物，因其高蛋白结合率导致其在PD患者中持续处于高水平。既往研究表明，PCS与心血管事件及死亡率相关，且可能通过促进动脉粥样硬化和血管重塑直接导致血管病变。然而，PCS与PD患者功能性血管改变——即内皮依赖性血管反应性——的具体关联尚未得到充分阐明。血管反应性反映了血管对生理刺激的调节能力，其受损是心血管不良结局的重要前兆。因此，本研究旨在利用数字热监测（DTM）技术评估的内皮功能指标（VRI），探讨其与循环PCS水平的关系。
关键技术方法
本研究为单中心横断面研究，于2021年5月至6月在台湾慈济医院花莲分院招募82例接受维持性PD治疗至少6个月的患者。排除活动性感染、心脑血管事件史等干扰因素。主要技术方法包括：使用高效液相色谱-质谱联用技术（HPLC–MS）精确量化血清PCS浓度；采用数字热监测（DTM）系统（VENDYS-II）测量血管反应性指数（VRI），并据此将受试者分为好（≥2.0）、中等（1.0–1.9）和差（<1.0）三组；统计分析结合了多变量线性回归、逻辑回归以及惩罚回归（LASSO、Ridge及Elastic Net正则化）以处理小样本量下的模型稳定性问题，并通过受试者工作特征（ROC）曲线评估PCS的诊断效能。
研究结果
1. 基于血管反应性的临床特征分析
根据VRI分组，46.3%的患者表现为差的血管反应性。分析显示，血管反应性较差的患者年龄更大，腰围更大，舒张压和血清肌酐水平更低，而CRP水平和PCS水平显著更高。糖尿病患病率在差反应组中也显著更高。
2. VRI的决定因素
简单线性回归分析表明，VRI与年龄、腰围、CRP及PCS水平呈负相关，与舒张压、总胆固醇及肌酐水平呈正相关。在多变量分析中，年龄（β = ?0.245, p = 0.008）、腰围（β = ?0.233, p = 0.008）和血清对数转换PCS水平（β = ?0.452, p < 0.001）被确认为VRI的独立决定因素。
3. 血管反应性功能障碍的预测因子
针对血管反应性功能障碍（中等或差）的分析显示，在传统多变量模型中PCS未达显著性，但在Ridge（p < 0.001）和Elastic Net（p = 0.009）回归中显示出显著关联。这可能与参考组（良好反应性）样本量较小有关，惩罚回归模型通过系数缩减克服了这一限制，表明PCS与血管功能障碍存在关联，但在合并分类时效应可能被稀释。
4. 差血管反应性的预测因子
针对差血管反应性的多变量逻辑回归分析显示，PCS与其存在显著正相关（β = 11.23, 95% CI: 1.18–21.29, p = 0.029）。所有惩罚逻辑回归模型均证实PCS与差血管反应性持续相关（所有p < 0.001），而CRP仅在特定模型中显著，其他传统风险因素未表现出显著性。
5. PCS与临床因素的关联性
Spearman相关性分析显示，PCS水平与年龄及CRP呈正相关，与血清白蛋白、肌酐水平及VRI呈负相关。未发现PCS与血压、血脂、透析充分性指标或矿物质代谢标志物之间存在显著关联。
6. PCS的判别与校准性能
ROC分析表明，血清PCS对血管反应性功能障碍具有良好的判别能力（AUC = 0.841），最佳截断值为7.65 mg/L。对于差血管反应性，PCS表现出极优的判别性能（AUC = 0.947），最佳截断值为9.72 mg/L，灵敏度达94.74%，特异度为100%。这表明PCS在识别严重内皮损伤方面比识别轻度障碍更具临床价值。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，PCS与血管反应性受损之间的强关联具有生物学合理性。PCS可能通过增加Src依赖性血管内皮钙粘蛋白磷酸化来增加内皮通透性，并通过诱导活性氧产生和消耗谷胱甘肽引发氧化应激，从而导致内皮功能障碍。尽管调整了多种心血管风险因素，PCS仍保持独立关联，提示其不仅是传统风险的反映，更是血管损伤的直接介质或综合标记物。
研究还深入探讨了低血清肌酐与血管反应性差的关联，认为这可能反映了肌肉量减少或蛋白质能量消耗（PEW），这是老年及体弱透析患者营养不良和心血管风险的标志，而非肾功能较好的表现。此外，由于PCS属于蛋白结合毒素，常规PD清除效率低，导致其在体内蓄积，成为尿毒症环境的重要组成部分。
局限性方面，本研究为横断面设计，无法推断因果关系；样本量较小且为单中心研究，限制了结果的普适性；仅测量了总PCS而未区分游离活性部分；且DTM虽为非侵入性评估微循环的方法，但仍需更大型的前瞻性研究验证。
结论
综上所述，研究人员得出结论：在长期PD患者中，血清PCS水平升高与内皮功能受损独立相关。这一发现在多种回归模型中保持一致，强调了蛋白结合型尿毒症毒素在该人群血管异常中的潜在作用。PCS可作为识别严重血管反应性受损的有效生物标志物，未来应探索针对肠道-肾脏轴及新型透析膜技术以降低此类毒素负荷，改善PD患者的血管健康。
