《Life》：RNA Coding and Transcriptional Regulation in Skin Repair: Insights from Single-Cell Profiling and Implications for Organoid-Based Regenerative Strategies
Edith Simona Iano?i,
Daria Maria Tomoroga,
Anamaria Todoran Butil?,
Maria-Beatrice Iano?i,
Anca-Meda V?sie?iu and
Dorin Constantin Doroban?u
编辑推荐：
人类重度皮肤损伤通常通过纤维化重塑而非真正的再生来愈合，导致附属器、感觉功能和皮肤结构的永久性丧失。在过去的几十年中，批量、单细胞和空间转录组学（RNA-seq）分析的发展揭示了皮肤创面修复由表皮、真皮、血管和免疫区室中动态的、依赖于环境的基因调控程序所主导。
人类重度皮肤损伤通常通过纤维化重塑而非真正的再生来愈合，导致附属器、感觉功能和皮肤结构的永久性丧失。在过去的几十年中，批量、单细胞和空间转录组学（RNA-seq）分析的发展揭示了皮肤创面修复由表皮、真皮、血管和免疫区室中动态的、依赖于环境的基因调控程序所主导。这些研究突出了角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞状态存在显著的异质性，并识别出可引导愈合趋向于再生性或纤维化结局的RNA介导的调控网络。同时，干细胞来源的皮肤类器官和先进的工程化皮肤替代物已成为能够重现人类皮肤组织关键特征的实验平台，为超越纯粹修复性植皮策略提供了新的机会。本综述整合了来自人类或小鼠皮肤与创伤的转录组学、基于RNA的调控机制以及与创伤和烧伤重建相关的基于类器官的皮肤工程的证据。研究人员总结了蛋白编码RNA和非编码RNA（包括miRNA和lncRNA）如何协调上皮细胞迁移、炎症消退、血管生成和ECM重塑，以及这些网络的失调如何导致病理性瘢痕形成。本文整合了转录组学、RNA调控和皮肤类器官的研究，旨在为再生性皮肤修复提出一个概念性的、可生成假说的框架，而不声称其已具备临床准备就绪或经过验证的治疗转化潜力。
1. 引言
1.1. 范围与背景
人类皮肤是一个复杂的多层器官，提供对抗物理、化学、微生物和紫外线因素的基本屏障，同时调节体温、水稳态和免疫监视。分层的表皮由富含胶原蛋白和弹性蛋白的真皮以及富含血管的皮下组织支持，通过严格调控的角质形成细胞增殖、分化和脱落程序，以及驻留免疫细胞、感觉神经和附属器结构的密集网络，维持机械完整性和屏障功能。重要的是，本综述提出的是一个概念性和可生成假说的框架，而非经过验证或可立即部署的治疗方案。虽然伤口愈合的RNA介导调控和复杂皮肤类器官的生成已各自得到实验证据支持，但它们整合为RNA引导的、患者特异性的类器官疗法在人类中仍是假设性的且未经证实。RNA引导在此指在体外类器官成熟过程中，对有限数量的经过功能验证的RNA调节因子进行实验性调控或质量控制评估。
1.2. 烧伤与创伤性皮肤缺损的临床负担
重度烧伤、大面积创伤和压力性损伤破坏了这一精细调控的系统，导致表皮部分或全层缺损，使机体暴露于体液流失、感染、代谢紊乱和全身性炎症反应的风险中。在急性重度烧伤或大面积创伤缺损中，如果未能立即稳定创面环境，屏障功能破坏、微生物污染和剧烈炎症的结合可导致败血症、多器官功能障碍和死亡。在急性期之后，严重烧伤和创伤的幸存者常常会出现过度纤维化重塑和病理性瘢痕，影响长期功能。重度烧伤每年影响约1100万人，是全球创伤相关发病的主要原因之一，每年报告死亡18万人，尤其是在资源匮乏地区。体表面积（TBSA）烧伤超过40%的患者即使经过早期复苏和手术干预，死亡率仍超过50%。创伤相关的全层皮肤缺损同样具有挑战性：大约30-40%的重大创伤入院患者需要重建手术，这超出了传统自体移植的能力。幸存者常经历长期的功能障碍、心理困扰并需要反复手术，这凸显了推动策略从修复性闭合向再生性特征转变的迫切需求。此外，重大烧伤的经济负担是巨大的，长时间的住院、重复手术和康复治疗导致其在急性护理医学中具有最高的单患者成本，加剧了全球医疗系统的压力。
1.3. 再生的生物学障碍
尽管断层皮片移植和真皮替代物仍是实现快速创面闭合的临床金标准，但这些技术不能完全复制天然组织的复杂性，因为它们缺乏血管网络、神经支配、毛囊和汗腺，因此无法产生功能性的皮肤结构。即使在技术上取得成功，植皮区域也常发展为增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，其特征是持续的肌成纤维细胞活化、ECM重塑改变和机械敏感性升高，导致挛缩、感觉障碍、活动受限和长期残疾。成人人类皮肤修复的一个关键生物学限制是缺乏能够恢复附属器且无疤痕的再生程序，愈合主要通过纤维化重塑进行。
1.4. 既往再生方法的局限性
过去的再生方法，包括生长因子疗法、脱细胞真皮基质和细胞喷雾技术，也未能恢复完整的皮肤结构，因为它们无法重建协调的多谱系发育、血管化和神经支配，而所有这些对于功能性皮肤修复都至关重要。这些局限性强调了对超越孤立分子或细胞干预的策略的需求，转向整合的移植物设计原则。在此背景下，本综述综合了汇聚的证据，以定义可测试的设计原则，并提出假说认为创伤相关的RNA特征可能指导实验性的类器官来源的皮肤构建体向再生性而非纤维化的细胞状态进行预处理。
2. 材料与方法
2.1. 搜索与选择标准
关于皮肤类器官、工程化皮肤替代物和先进植皮策略的文献是通过在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中使用关键词进行针对性搜索来识别的。除了类器官研究，本综述还全面考察了与皮肤再生相关的转录组学和表观基因组学数据集。对于非编码RNA，纳入标准要求其具有经功能验证的全基因组分析或将lncRNA或miRNA与皮肤模型中的角质形成细胞迁移、分化、炎症消退或纤维化联系起来的明确机制研究。经过验证的例子包括WAKMAR1和HOXC13-AS在角质形成细胞功能中的作用。本文是一篇基于证据的、整合性的叙述性综述，支持结构化的文献检索和预定义的纳入标准。
2.2. 与基于类器官的皮肤再生相关的概念定义
贯穿全文，皮肤类器官被定义为干细胞来源的三维系统，其通过内在的发育程序自组织生成协调的表皮和真皮层区室，反映了天然皮肤模式的关键方面，而非支架强加的结构。基于类器官的皮肤移植物是指一种确定的、可移植的构建体，其中类器官来源的上皮和间充质细胞群积极促进长期的
组织替换和整合，而非作为暂时的创面覆盖物或被动生物敷料。相比之下，类器官来源的工程化皮肤构建体指的是使用类器官来源的上皮和/或间充质细胞群在适合外科处理和植入的结构明确的支架或基质内组装而成的可移植、全层皮肤替代物。
2.3. RNA引导的基于类器官的皮肤再生概念框架
2.3.1. 传统方法与基于类器官方法的比较
目前的重建方法在新兴的基于类器官策略之间进行了广泛比较，涉及它们再现天然皮肤关键属性的能力：附属器形成、血管整合、神经长入以及长期功能再生的潜力。自体移植由于其在实现快速闭合方面的可靠性，仍然是临床的主流选择，但经长期发病率分析证实，它们始终无法恢复附属器结构、色素单元和感觉功能。同种异体移植和异种移植仅作为临时生物敷料，会发生可预测的排斥反应，对永久性再生无贡献。真皮替代物可以改善外科处理并减少挛缩形成，但本质上不能再生附属器结构或神经网络，其整合效果因缺损大小和解剖区域而异。旨在克服供区限制的培养表皮自体移植也缺乏结构性附属器单位，并表现出不一致的移植物存活率和长期脆弱性，尤其是在全层缺损中。虽然这些比较依赖于关于传统移植物的可靠临床证据，但支持基于类器官方法的数据仍是临床前研究，在解释比较再生潜力时应承认证据水平的这种差异。除了经典的植皮选择，近期的全层工程化皮肤替代物代表了中间类别，可改善早期灌注和结构稳定性，但仍无法再生毛囊、腺体或神经网络。相比之下，人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的皮肤类器官展示了多谱系皮肤复杂性的首个临床前证据。这些累积的局限性强调了需要能够被分子编程趋向再生性细胞状态的移植物，从而为下文提出的RNA引导的类器官策略提供了依据。
2.3.2. 皮肤类器官和先进体外模型作为下一代再生工具
当多能干细胞暴露于阶段特异性组合的形态发生素时，它们重现发育模式信号，并自发分离成谱系限制性区域，产生类似于胚胎器官原基的新兴结构。在皮肤的例子中，hiPSC可以通过受控调节骨形态发生蛋白（BMP）、Wnt和成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导，被引导通过外胚层和神经嵴命运，在单一三维聚集体内导致分层表皮、真皮间充质、黑素细胞和毛囊样结构的共同发育。同时，多能干细胞来源的类器官和成体细胞来源的器官型模型已变得越来越复杂，并开始在复杂性方面与类器官平台趋同。在移植到临床前模型中时，预形成的微血管可迅速与宿主循环系统连接，相比无血管片层，改善了移植物灌注、存活和厚度。至关重要的是，皮肤类器官和先进皮肤替代物可以提供传统断层皮片移植所固有的能力。传统自体移植仅转移薄层表皮和浅表真皮，缺乏完整的毛囊皮脂腺单位、汗腺以及大部分天然神经和血管丛，易于形成干燥、无毛、感觉障碍的瘢痕，且体温调节能力有限。相比之下，类器官来源的皮肤构建体展示了在临床前水平重现与再生相关特征的能力，但尚未在人类中实现完全的功能恢复。因为类器官在受控环境中发育，其组成可被调控：成纤维细胞亚型的比例、黑素细胞密度以及特定免疫或基质成分的存在与否，原则上可以在移植前进行调整。这为生成不仅在结构上完整，而且可合理设计以最小化纤维化、优化整合并支持大面积烧伤或创伤相关皮肤缺损患者长期再生反应的移植物提供了可能性。任何源自hiPSC或基因修饰细胞的基于类器官的皮肤构建体，都可能被归类为先进治疗药品（ATMP）进行监管，需要遵循良好生产规范（GMP）进行扩增、免疫原性测试、基因组稳定性分析和长期安全性评估。伦理问题涉及供体同意、iPSC细胞系所有权和公平获取，特别是在治疗窗口期短的创伤和烧伤人群中。从转化角度看，基于类器官的皮肤移植的初步临床目标是实现持久的创面覆盖，并改善真皮组织和减少纤维化重塑，而非立即恢复完全成熟的附属器结构。从长远来看，附属器、血管和神经成分的渐进成熟和功能整合可进一步增强组织性能，支持从修复性闭合向与再生愈合相关的特征转变。
2.3.3. 迈向RNA引导的患者特异性类器官移植物
尽管当前的皮肤类器官已经重现了天然皮肤的许多结构和功能方面，但它们主要是使用标准化方案生成的，没有充分考虑细胞状态、基因表达程序和免疫炎症设定点的个体间差异。然而，高通量转录组学技术已产生了人类皮肤和创伤组织在单细胞分辨率下的详细图谱，揭示了角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞（EC）和免疫细胞群存在于转录状态的谱系上，这些状态在个体、解剖部位和疾病背景间存在差异。在人类观察性转录组学数据集中，单细胞RNA测序（scRNA-seq）已识别出不同的基底细胞、棘上层细胞和与附属器相关的角质形成细胞亚群，具有空间限制特征的多重成纤维细胞谱系，以及预备快速激活的驻留免疫细胞群。在创伤背景下，单细胞和批量RNA分析显示，急性烧伤和创伤创面经历了高度刻板但受患者调控的转录轨迹，早期是炎症细胞因子、趋化因子和损伤相关分子模式的波，随后是再生角质形成细胞和成纤维细胞中增殖、血管生成和基质重塑模块的诱导。在非再生性结局中，这些轨迹发生畸变。重要的是，这些模式并非一致；基因表达模块、转录因子活性和非编码RNA网络的个体间变异性是巨大的，这意味着“一刀切”的类器官移植物很少能与宿主创面环境达到最佳匹配。新兴的概念是，类器官的设计可以依据患者特异性的RNA特征来通知和定制。在研究性和延迟重建的背景下，从创缘或受轻微影响供体皮肤获得的小活检组织可进行单细胞RNA测序，在可行情况下进行空间转录组学分析，以表征与再生性或纤维化愈合轨迹相关的表皮、真皮和免疫细胞状态。多能干细胞来源或成体皮肤来源的祖细胞可以使用标准化方案分化为皮肤类器官，这些方案可基于从人类创伤转录组学数据集中识别出的再生性或纤维化转录程序，在研究环境中进行实验性调整。这种以RNA为中心的方法并非意味着在每一个基因水平上生成完全个体化的移植物，而是根据在患者群体中观察到的共享分子特征所提示的再生状态，对关键调控模块和细胞状态分布进行实验性调整。与结构受供区解剖结构限制的传统移植物不同，类器官来源的皮肤构建体可以在临床前开发过程中进行迭代分析和优化，单细胞转录组学分析可作为研究级质量控制工具，以验证偏向再生的细胞状态。最终，将人类创伤数据集的转录组学见解与类器官工程相结合，为开发基于再生分子状态而非仅基于外科约束的皮肤移植物提供了一个概念框架。
2.3.4. RNA调控作为再生愈合的驱动因素
越来越多的证据表明，操纵RNA程序可因果性地促使成体皮肤从纤维化转向再生愈合。在鼠类和人类创伤模型中，阻断成纤维细胞中En1的激活可诱导一种以真皮结构、毛囊恢复和瘢痕形成减少为特征的再生表型。同样，模拟物可显著减少临床前皮肤损伤模型中的真皮纤维化并改善组织结构。非编码RNA也直接控制上皮修复：WAKMAR1是一种对分化和迁移至关重要的角质形成细胞特异性lncRNA，其在慢性创面中显著下调，而恢复其表达可挽救有缺陷的再上皮化。抗炎miRNA可加速愈合。从转化角度看，在皮肤类器官中实现RNA引导调控的可行性不仅取决于生物学功效，还取决于递送策略、安全性和质量控制。将所有这些因素综合考虑，这些考量将RNA引导的调控定位为类器官来源的皮肤构建体的一种可调节的预处理策略，同时强调递送方式的选择和分子释放标准将是临床可行性的关键决定因素。RNA引导的预处理状态在移植后的稳定性仍不确定。因为创面床是动态的，并将植入的构建体暴露于缺氧、炎症、机械张力、微生物产物和宿主来源的细胞因子中，体外诱导的转录状态可能在植入后发生改变。因此，RNA引导的预处理应被视为一种使早期移植物行为偏向于再生的策略，而非永久固定再生表型，其持久性应通过移植后纵向的单细胞和空间转录组学分析来测试。
2.3.5. 类器官来源工程化皮肤移植物分期植入的概念框架
大面积烧伤和创伤性全层皮肤缺损的重建传统上遵循分阶段范式，即伤口稳定和确定性组织替换在时间上是分开的。临时生物覆盖物，包括同种/异种移植物和生物工程化真皮模板，用于恢复屏障功能、调节伤口微环境并在最终重建前促进血管化新真皮床的形成。重要的是，这些材料并非旨在永久保留，而是为了为单次确定性的植皮事件准备伤口环境。这一原则可直接延伸到基于类器官的皮肤重建。从植入角度看，基于类器官的皮肤构建体可以直接应用于准备良好的血管化创面床，或与真皮再生模板结合使用。重要的是，生成类器官信息皮肤构建体的时间需求与已建立的分阶段重建方案是兼容的。在这一框架中，临时生物移植物和真皮替代物用于稳定和调节创面床，而类器官来源的构建体则被保留用于局部和全身条件有利时的确定性植入。因此，所提出的策略遵循既定的分阶段重建逻辑，同时承认基于类器官的确定性植皮仍处于临床前阶段，尚未在人类中证明可比疗效。相应地，此框架并非旨在取代急性烧伤阶段的紧急创面闭合。其最现实的初步应用是在创面稳定后进行延迟或分期重建，而急性使用可能需要预先制造的、库存储备的同种异体或HLA匹配的构建体，而非完全患者特异性的自体类器官。
2.3.6. 皮肤类器官的转录调控
来自人类类器官系统的证据表明，可以使用基于蛋白质和RNA的工具精确地工程化细胞的转录状态。在皮肤类器官中，调节Wnt、BMP和FGF信号传导可改变谱系分配和附属器形成区室的出现。hiPSC来源的皮肤类器官已被成功引导产生完全色素化的毛囊和复杂的真皮-表皮结构，证明了这些系统对发育信号的适应性。其他类器官系统中的平行研究证实，基于CRISPR/Cas9的转录激活或抑制，以及siRNA或反义寡核苷酸递送，可以可靠地重编程三维组织内的细胞状态和基因调控网络。这些技术已被用于改变上皮分化、炎症反应性和基质相互作用——这些机制域对伤口修复至关重要。总之，这些发现支持了在移植前对类器官进行分子编程以达到预定义的再生RNA状态的可行性。
2.3.7. 患者间转录组变异及其对个性化移植物的意义
人类创伤的转录组学分析显示，在细胞和分子修复程序中存在显著的患者间变异性。人类创伤图谱表明，个体在促纤维化成纤维细胞、炎症性巨噬细胞亚型和基底角质形成细胞祖细胞库的比例上存在差异，这些差异与不同的愈合结局和瘢痕严重程度密切相关。这种创伤相关转录程序的患者间变异性表明，标准化的移植物可能无法与所有宿主环境实现最佳对接。相反，患者特异性的RNA图谱可以指导针对性的调整——例如减少纤维化成纤维细胞比例或增强富含祖细胞的角质形成细胞状态——以改善移植物整合并减少瘢痕形成。这些数据集为根据个体转录组谱定制类器官组成提供了机制依据。
2.3.8. 类器官来源移植物的转化定位
从转化角度看，类器官来源的移植物应被视为用于持久性整合的确定性再生构建体，而非植入时即完全成熟的成人皮肤复制品。跨类器官系统的发育和移植研究表明，功能成熟的关键方面可以在移植后在体内继续进行，不需要在体外移植前完全成熟。因此，临床目标产品属性强调稳定的表皮-真皮组织、再生的细胞状态和外科手术兼容性，而非立即可见完全发育的附属器或成体水平的组织复杂性。因此，质量考量优先考虑可重复的组织结构和适当的谱系组成，而非移植前详尽的功能成熟度。再生偏向细胞状态的转录组学或表型确认可作为实用的放行原则。在治疗领域，类器官来源的移植物并非作为自体移植物或真皮替代物的竞争者，而是作为在现有方法仅能实现闭合而非再生的大面积皮肤缺损情况下，一种补充性的、终末重建选择，为实现改善长期结局提供了一条渐进且与临床兼容的路径。虽然上述讨论的分子、细胞和工程组件各自得到实验证据支持，但将它们整合为一个统一的RNA引导的、基于患者信息的类器官皮肤再生流程仍然是假设性的。特别是，使用转录组特征指导类器官来源工程化皮肤构建体的预处理、这种预处理能在多大程度上持久地影响体内愈合轨迹，以及这些方法在临床时间框架内的可扩展性，尚未在人类中得到证实。因此，所提出的框架应被理解为受现有转录组学和类器官文献启发而形成的概念性综合。
3. 证据综合
3.1. 单细胞与空间RNA分析
批量和单细胞RNA测序研究已证明皮肤创伤愈合通过严格调控的转录轨迹进行，涵盖炎症、增殖和重塑阶段，这些程序的失调与愈合受损或纤维化结局相关。小鼠创伤的单细胞分析显示，成纤维细胞呈现多种谱系限制性转录状态，包括促再生和促纤维化群体，其中TGF-β应答的肌成纤维细胞状态与瘢痕形成紧密相关。人类皮肤的大规模空间和单细胞基因组图谱进一步揭示，角质形成细胞、免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞占据离散的转录生态位，这些生态位因解剖位置和年龄而异，强调创伤修复是由微环境特异性而非组织整体均一的基因表达程序塑造的。这些发现通过识别可能在未来的构建体中需要富集、避免或实验调控的创伤相关上皮、基质、血管和免疫状态，为类器官工程提供了细胞图谱。
3.2. 基于RNA的皮肤创伤修复调控
已在创伤愈合模型中鉴定出几种在角质形成细胞迁移、血管生成、炎症和纤维化重塑中具有已验证作用的lncRNA和miRNA。这些RNA调节因子说明了转录后调控如何引导创伤愈合轨迹趋向再生性或纤维化结局。在此背景下，经过验证的RNA调节因子不仅可以作为创伤修复的机制标志物，也可以作为类器官预处理的候选调控靶点。
3.3. 对类器官设计的启示
单细胞研究表明，创伤愈合依赖于动态的再生性或纤维化细胞状态，尤其是在成纤维细胞谱系内，这强烈影响皮肤是再生还是瘢痕形成。这些发现支持了将再生偏向的细胞状态整合到类器官来源的皮肤构建体中的基本原理。在创伤愈合中经过验证的RNA调节因子，包括促进角质形成细胞迁移的lncRNA WAKMAR1，以及分别调节增殖、纤维化和炎症的miRNA，提供了在类器官成熟过程中通过RNA引导的线索，使其趋向再生行为的分子工具。在类器官成熟过程中整合RNA引导的线索，可能使移植物细胞状态偏向减少纤维化，并改善与创伤环境的相容性。
3.4. RNA引导的基于类器官的再生概念框架的实验验证
RNA引导的、基于类器官的再生策略的可行性得到了实验证据的支持，这些证据独立验证了所提出的概念框架的每一个主要步骤。人类皮肤转录组图谱已定义了与创伤修复和纤维化相关的分子生态位。与此同时，人类皮肤模型中以lncRNA为重点的分析和机制研究证明，特定的lncRNA通过调节角质形成细胞迁移、增殖和分化，充当再上皮化的调节因子。在工程学方面，hPSC已通过BMP、FGF和TGF-β信号传导的确定调控被引导自组织成包含分层表皮、真皮、毛囊、皮脂腺、脂肪细胞和感觉神经元的复杂皮肤类器官。最重要的是，hiPSC来源的工程化皮肤在小鼠冻伤模型中的移植不仅加速了创面闭合，还减少了早期炎症，增加了表皮干细胞比例，并限制了成纤维细胞向肌成纤维细胞转变和纤维化重塑，证明类器官可以主动重塑体内创伤愈合轨迹，而不仅仅是作为被动移植物存活。综合来看，这些研究表明，患者层面的分子分析、类器官生成与扩增、体内功能获益以及RNA对关键创伤愈合程序的调控都得到了实验支持，因此RNA引导的类器官疗法面临的剩余挑战主要是整合性、转化性和监管性的，而非生物学上的。
4. 讨论
4.1. 皮肤再生中的RNA编码与调控网络
再生性与纤维化的皮肤愈合由协调的RNA调控网络在转录和转录后水平上共同主导，而非孤立的基因表达变化。蛋白质编码RNA定义了核心细胞功能，而非编码RNA则通过各种调节机制调控这些反应的时机、幅度和消退。RNA介导的调控在创伤愈合过程中是高度动态且具有阶段特异性的。在基于类器官的皮肤工程背景下，RNA引导的调控提供了一种可逆且可调的策略，使细胞转录状态与再生程序保持一致，而无需永久性的基因组改变。这使RNA调控网络成为预处理皮肤类器官趋向再生表型的有用调控点。
4.2. 支持基于类器官的皮肤再生的临床前证据
Lee等人的研究证明，从多能干细胞可以在体外生成复杂的类人皮肤组织。当移植到免疫缺陷小鼠体内时，这些构建体产生了平面的、有毛的类皮肤组织，与宿主血管系统整合并长期存在，提供了体内功能性整合的有力临床前证据。这些发现共同证明了在临床前模型中形成复杂类皮肤组织的可行性。然而，人类证据目前在转录组学图谱和体外皮肤建模方面最为有力。相比之下，类器官来源移植物整合、血管化和再生益处的功能性证明，目前主要局限于鼠类异种移植或损伤模型。支持皮肤再生RNA调控的证据来源于人类转录组学分析、体外人类皮肤模型和主要基于鼠类的体内研究。
4.3. 类器官来源移植物中的免疫学与免疫原性考量
类器官来源的皮肤移植物将复杂的多细胞构建体引入免疫活跃的组织，使得宿主-移植物免疫相互作用成为一个核心的转化考量。即使在自体或HLA匹配的细胞产品中，也可能因培养诱导的应激、改变的
分化状态或植入过程中释放的损伤相关分子模式而引发炎症反应。临床前研究表明，移植物存活和整合不仅取决于抗原性，还取决于早期炎症控制和及时血管化。因此，在此背景下，免疫原性应被视为免疫参与的一个连续谱，而非简单的二元排斥，这强调了在评估经典组织相容性因素的同时，评估局部炎症、免疫细胞浸润和细胞因子特征的必要性。
4.4. 手术界面与宿主整合考量
从临床角度看，基于类器官的皮肤移植物的成功可能同等依赖于手术界面条件和移植物内在生物学。广泛的烧伤和创伤创面呈现出恶劣的微环境，所有这些都可能损害早期移植物存活。当前改善工程化和类器官来源皮肤构建体血管化的实验策略主要集中于在植入前创建预存的血管区室
