自发消退的透明细胞肾细胞癌转移灶或免疫重建？

《Current Oncology》：Spontaneous Regression of Clear Cell Renal Cell Carcinoma Metastases or Immune Restoration? Clara Vacheret, Fabien Moinard-Butot, Lucile Reberol, Alexandre Ciccolini, Roberto Luigi Cazzato and Philippe Barthélémy

　　

转移性肾细胞癌的自发消退是一种罕见且机制尚不完全明确的现象。研究人员报告了一例经活检证实的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）肺转移患者，在未接受任何全身治疗的情况下实现了持久的肿瘤消退。该患者接受了髂骨转移灶的冷冻消融术，并停用了既往因炎症性多关节炎而服用的甲氨蝶呤（MTX）。连续的影像学监测显示，初期病情缓慢进展，随后肺及纵隔病灶显著缩小，依据RECIST 1.1标准达到了持续的partial response（PR，部分缓解）。在延长随访期间未观察到疾病进展。这一现象可能由两种非互斥的机制解释：停用免疫抑制剂后抗肿瘤免疫的恢复，以及局部肿瘤破坏（即abscopal effect，远隔效应）引发的系统性免疫反应。尽管此类事件极为罕见，尤其是未联合免疫治疗时，但该病例强调了免疫系统在控制癌症进展中的潜在作用，并提示局部治疗与免疫反应之间的相互作用值得进一步研究。

研究背景与意义

自发性肿瘤消退自二十世纪中叶以来便有记载，但在转移性肾细胞癌（mRCC）中仍属罕见且机制不明。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）虽占自发消退病例的20%–25%，但多数缺乏组织学证实。既往研究表明，肺是转移灶消退最常见的部位，通常发生在肾切除术之后。目前提出的假说主要包括肿瘤减荷后的免疫再激活、感染诱导的免疫刺激、免疫抑制剂停药以及局部治疗触发的系统性免疫反应（即远隔效应）。然而，冷冻消融术后在不联合全身免疫调节剂的情况下出现远隔效应的报道极为匮乏。本研究旨在探讨局部治疗与免疫状态改变在ccRCC转移灶消退中的潜在关联。

研究方法概述

研究人员回顾性分析了一例61岁男性患者的临床病程。该患者确诊为ccRCC肺转移，属于国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）预后良好组。研究过程中，患者因心血管风险因素及正在接受的免疫抑制治疗（甲氨蝶呤）而延迟了全身治疗的启动。主要干预措施包括对症状性髂骨转移灶行冷冻消融术及同期停用甲氨蝶呤。研究人员通过连续胸部CT扫描监测肺部及纵隔淋巴结病变的影像学演变，依据RECIST 1.1标准评估治疗反应，并对相关临床事件的时间线进行了梳理。

研究结果

1. 病例展示

患者于2015年偶然发现右肾肿块，行右肾部分切除术，病理证实为ISUP 2级ccRCC（pT1aNx）。2022年10月，胸部CT显示纵隔淋巴结肿大及肺结节（舌段15mm，右侧胸膜下9mm），肺活检证实为ccRCC转移。鉴于患者合并症及正在使用的甲氨蝶呤，全身治疗被推迟。2023年8月，患者出现右髂骨溶骨性病变伴疼痛，遂于同年10月停用甲氨蝶呤，并于当月行骨转移灶冷冻消融术及椎体成形术。术后辅以35Gy/5次的放射治疗。影像学监测显示，在停用甲氨蝶呤及局部治疗后，原本缓慢进展的肺转移灶开始显著退缩。至2026年2月，CT扫描确认达到RECIST 1.1标准下的部分缓解（PR），并在超过两年的随访中维持了这一疗效。

2. 讨论

研究人员分析了两种可能的机制。首先是甲氨蝶呤停药导致的免疫恢复。低剂量甲氨蝶呤通过抑制淋巴细胞增殖损害T细胞介导的免疫，停药后可能恢复了适应性免疫监视功能。其次是冷冻消融诱导的远隔效应。冷冻消融通过反复冻融循环导致免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原及损伤相关分子模式（DAMP），如HMGB1、钙网蛋白和热休克蛋白，理论上可启动肿瘤特异性T细胞应答，充当原位疫苗。在本例中，免疫抑制的解除可能为系统性免疫反应提供了基础，而冷冻消融则提供了抗原来源及促炎信号，两者可能存在协同作用。此外，ccRCC本身具有较高的免疫原性和丰富的肿瘤浸润免疫细胞，这也可能放大了上述治疗效果。尽管存在局限性（如未进行免疫学分析、部分病灶仅靠影像学推断），但该观察结果强调了局部消融疗法在免疫原性肿瘤中可能具有的系统免疫调节作用。

结论

该研究报道了一例极为罕见的未接受全身治疗的mRCC自发消退病例。虽然甲氨蝶呤停药后的免疫恢复是一个合理的机制，但与冷冻消融的时间关联性也提示了局部免疫原性刺激诱导远隔效应的可能性。ccRCC固有的免疫原性、免疫重建与消融疗法的结合可能协同促成了观察到的持久部分缓解。这一发现凸显了局部治疗与系统性抗肿瘤免疫之间复杂的相互作用，并为特定患者群体中利用此类方法提供了理论依据。该论文发表于《Current Oncology》。