《Current Oncology》：A Consensus Approach to the Incorporation of Total Neoadjuvant Therapy in a Treatment Algorithm for Stage I–III Resectable Rectal Cancer
Sami A. Chadi,
Karineh Kazazian,
Paul Savage,
Christine Brezden-Masley,
Ron Burkes,
Eric Chen,
Anand Govindarajan,
Ali Hosni,
Raymond Jang and
Carol J. Swallow
+ 8 authors
摘要
外科技术、影像学成像能力、放射治疗和化疗的进步改善了直肠腺癌患者的预后。治疗策略也相应地演进，总体新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）和器官保留策略即为例证。TNT是针对原发、非转移性、可切除的错配修复功能正常（Mismatch Repair Proficient, pMMR）直肠癌的一种治疗策略，其目的是在术前阶段给予所有适当的辅助治疗，包括全身性治疗和放化疗/放疗。在此背景下，给予TNT的目的日益转向最大化肿瘤反应以利于切除、提高治疗依从性，从而增加获得完全缓解以实现器官保留的可能性，并有望改善生存。尽管近年来的多项随机对照试验阐述了TNT在现代直肠癌治疗中的作用，但在治疗顺序、剂量、是否允许非手术治疗（Non-Operative Management, NOM）以及潜在过度治疗的可能性方面存在显著的异质性。本研究的目标是整合现有证据，制定一套基于共识的机构治疗流程，用于门诊和多学科团队（Multidisciplinary Team, MDT）环境下Ⅰ-Ⅲ期直肠癌的治疗。
论文主体内容总结
1. 引言
直肠癌的管理策略当前正处于变革之中，特别是随着总体新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）和非手术治疗（Non-Operative Management, NOM）策略的引入。过去二十年来，以放化疗（Chemoradiation, CRT）/放疗（Radiotherapy, RT）、高质量手术和辅助化疗为基础的三联疗法，使得局部控制效果显著，5年总生存率介于72%至90%之间，具体取决于非转移性疾病的分期。最近，在新辅助检查点抑制剂治疗下，约占局部进展期直肠癌5-10%的错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）患者中，观察到了肿瘤反应和器官保留率的显著提高，然而错配修复功能正常（Mismatch Repair Proficient, pMMR）的患者仍依赖常规治疗方式。治疗效果仍不理想，约25%的局部进展期直肠癌患者会在5年内发生远处转移，且本应在术后接受化疗的患者中，有40-60%未能完成或延迟了预定的全身治疗疗程。此外，接受辅助化疗会显著延长造口还纳的时间，并对生活质量产生影响。在术前阶段给予直肠癌所有必要的辅助治疗，即TNT的概念，正是为了弥补这些治疗缺口而被引入。TNT可以实现几个重要的短期目标，包括肿瘤缩小以利于手术切除、获得临床完全缓解（Clinical Complete Response, cCR）和器官保留的机会，以及提高全身治疗的依从性。TNT还具有在体内状态下更早治疗肿瘤和任何微观系统性疾病的理论优势。
虽然随着新证据的出现，TNT和NOM方案在临床上的应用已相当迅速和广泛，但在整合证据以指导治疗决策方面，仍然存在从研究到实践的差距。作者在自己中心也观察到，在非转移性直肠癌治疗策略的选择上存在相当大的异质性。尽管有美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）等机构发布的治疗指南，但异质性仍然存在，这也凸显了现有指南的局限性。例如，NCCN指南严重依赖TNM分期，对MRI定义的如T3a/b与cT3c/d的区别、直肠系膜筋膜（Mesorectal Fascia, MRF）受累、壁外血管侵犯（Extramural Venous Invasion, EMVI）、N2或侧方盆腔淋巴结受累等风险因素以及肿瘤高度的整合不足，而肿瘤高度是决定局部复发和远处转移风险、新辅助放化疗疗效、保肛手术可能性及术后肠道功能障碍的主要因素。ESMO指南虽纳入了肿瘤高度和MRI定义的风险因素，但存在多个决策分支点且有多种治疗选项，几乎没有提供决策指导解释。为弥合此差距，本研究旨在通过严格、分步的方法，在癌症中心的胃肠道部门内部建立基于证据的共识，并制定一个实际可行的治疗流程算法。
2. 证据基础
2.1. 总体新辅助治疗（TNT）
回顾性和多中心II期研究初步证明了TNT的可行性，并显示出相对较高的病理完全缓解（Pathologic Complete Response, pCR）率（22.4–36%）。延长长程放化疗结束到手术的间歇期，并给予更长时间的巩固化疗，与提高缓解率相关：Garcia-Aguilar及其同事观察到，单纯CRT的pCR率为18%，加2个周期mFOLFOX6巩固化疗后为25%，4个周期后为30%，6个周期后为38%。随后，两项大型随机对照试验（PRODIGE23和RAPIDO）检验了特定TNT方案的有效性。PRODIGE 23试验将461名临床T3或T4直肠癌患者随机分组，分别接受术前CRT、全直肠系膜切除术（Total Mesorectal Excision, TME）和术后FOLFOX/CAPOX（传统方法），或接受mFOLFIRINOX诱导化疗、然后CRT、TME手术、术后FOLFOX/CAPOX（TNT方法）。随机分到TNT组的患者显示出较高的治疗依从性（92%）、更高的pCR率（27.8% vs. 12.1%）、改善的3年无病生存期（Disease-Free Survival, DFS; 76% vs. 69%）和降低的远处转移率（17% vs. 25%），且对手术并发症无影响。长期随访显示，接受TNT的患者7年总生存期显著更长。虽然TNT组中纳入新辅助化疗改善了肿瘤相关症状，但也导致了大多数健康相关生活质量功能评分的暂时性下降。
RAPIDO试验将920名具有至少一项MRI定义高风险特征的患者随机分组，分别接受长程CRT、TME手术和术后FOLFOX/CAPOX（标准方法），或短程放疗后接FOLFOX/CAPOX化疗，然后TME手术（TNT方法）。与PRODIGE 23试验类似，TNT治疗与更高的pCR率和降低的疾病相关治疗失败率相关，但未观察到5年总生存获益，这归因于新辅助治疗相关生存期缩短（ATRESS）现象。在RAPIDO试验中，TNT组在发生远处转移后生存期较短。RAPIDO试验的另一个重要发现来自更长的随访，显示TNT组的局部区域复发率增加，特别是涉及MRF的情况，这引发了在此情况下使用短程放疗是否充分的担忧。健康相关生活质量和低位前切除综合征评分在两组间相似，无论奥沙利铂是在术前还是术后给予，神经毒性也相似。
与RAPIDO类似，STELLAR III期随机试验在TNT方案中使用了短程放疗。该试验将患者随机分组接受术前短程放疗后接4个周期CAPOX，或传统CRT后接TME手术和额外化疗。中位随访35个月时，TNT组和标准治疗组的3年DFS相当，转移无生存期和局部区域复发率无差异。有趣的是，TNT组的3年总生存率更高。虽然尚需等待长期生存数据，但在中位随访超过6年后，TNT组和传统CRT组在健康相关生活质量或肛门功能评分方面未观察到显著差异。
为评估术前化疗和CRT的最佳顺序，CAO/ARO/AIO-12试验比较了TME手术前接受诱导FOLFOX后接CRT，或CRT后接巩固FOLFOX治疗的患者结局。CRT后接巩固化疗与更高的pCR率和更好的CRT方案依从性相关，但化疗依从性较差。两组的DFS、局部区域复发或远处转移无差异。总体慢性毒性（3-4级）在组间无差异，手术并发症也无差异；但巩固化疗组勃起功能障碍/阳痿和阴道干燥/性交疼痛的发生率略高。
2.2. 非手术治疗（NOM）
即使在高度专业化的中心采用精细的神经保护技术，仍有约25%接受根治性手术的患者会出现性功能和/或泌尿功能障碍。患者希望避免永久性结肠造口或低位结直肠/结肠肛管吻合术相关功能障碍的愿望，以及上述研究中观察到的pCR率，引发了对于在TNT后获得cCR的患者是否可以安全省略手术的疑问。在大多数大容量医疗中心，对于新辅助治疗后获得cCR的患者，NOM已成为一种可接受的替代方案，这意味着在直肠指诊、直肠MRI和直接内镜评估中无残留肿瘤证据。在某些情况下考虑TNT是为了增加NOM的机会，但必须由经验丰富的多学科团队指导。
自NOM首次被提出作为常规CRT后获得cCR的特定患者的可行策略以来，已过去二十多年。多项单中心研究、国际观察与等待数据库的研究结果以及各种荟萃分析现已证实NOM具有良好的结局。OPRA试验将II期或III期直肠癌患者随机分组，分别接受诱导FOLFOX/CAPOX后接长程CRT，或长程CRT后接巩固FOLFOX/CAPOX；获得cCR或接近完全缓解（near-cCR）的患者被建议观察而不进行手术。中位随访3年时，两组的DFS主要终点相同，且不优于传统CRT后手术患者的历史率。两组的3年无远处转移生存期也相似。然而，巩固化疗与5年器官保留率增加相关，这突出了追求TNT方法治疗II/III期直肠癌的另一个动机。虽然纳入接近完全缓解的患者允许了NOM路径的更广泛入组，但二次分析显示，与持续cCR的患者相比，其3年无TME生存率较低。鉴于接近完全缓解定义的多样性，专家共识声明被创建以定义其临床特征，并最终建议仅在完成新辅助治疗后6个月内将其用作一个临时状态。
最近，基于回顾性分析，对NOM提出了担忧，这些分析表明，与新辅助CRT和NOM后局部再生长的患者相比，接受前期TME手术且为接近pCR的患者远处转移率更高。批评者认为对照组可能包含了一组异质性患者，其中一些患者如果延长缓解评估时间可能获得cCR或pCR，这会使手术队列的结果偏向于有利。此外，这些研究大多基于接受新辅助CRT而非TNT的人群，而小型系列研究表明在TNT背景下，这些组间的无远处转移生存期具有可比性。同样在OPRA试验中，局部再生后建议接受TME手术的患者与初始反应评估后建议接受TME手术的患者相比，并未显示出远处转移率增加。从机制上讲，目前尚不清楚在NOM期间将临床上隐匿的残留原发性肿瘤留在原位是否会导致转移性扩散增加（理论上可通过手术解决），或者局部再生是否反映了具有内在更高转移倾向的不良肿瘤生物学特性。
2.3. 关于潜在过度治疗的担忧
随着TNT方案的激增和广泛应用，人们也同时关注于更准确地识别那些不会从此类强化治疗中受益的患者。多项研究试图识别可安全省略CRT/RT的MRI特征。例如，MERCURY和QuickSilver试验明确了预处理MRI上的低风险特征，如果所有这些特征都存在，则直接进行手术而不进行术前治疗。符合这些标准的患者在接受前期高质量TME手术后，环周切缘阳性率和局部复发率较低。
避免过度治疗的动机在于治疗相关急慢性毒性以及对生活质量影响的潜在危害。放射相关的肠道、膀胱和性功能障碍及生活质量下降的风险先前已有报道。显然，全身治疗也可能导致长期后果，例如持续的奥沙利铂相关神经病变。根据多项研究，在无淋巴结阳性的情况下，术前CRT后的辅助化疗在肿瘤学获益方面有限。
目前，包含放疗和全身治疗的多模式治疗仍是局部进展期直肠癌的标准治疗，任何新的/替代策略都必须以此标准来衡量。肿瘤控制方面的任何增量获益都必须与伤害风险相平衡。由于盆腔放疗不仅会导致包括不孕、肠道、膀胱和性功能障碍在内的短期和长期毒性，还会增加继发性恶性肿瘤的风险，因此人们有兴趣确定可以安全省略放疗的潜在适应症。
PROSPECT试验是研究在全身治疗后根据反应指导性省略放疗的一个突出例子。在这项III期试验中，符合条件的患者被随机分组接受前期CRT，或新辅助FOLFOX然后根据反应指导性使用CRT。两组的5年DFS相似。总生存期和局部复发率也相似。大多数反应指导组的患者未接受CRT，因此可能避免了晚期放射相关毒性。然而，注意到FOLFOX组严重不良事件的发生率高于CRT组。特别是在新辅助治疗期间，FOLFOX组患者有更高的疲劳、焦虑、恶心和神经病变等症状负担。然而，在手术后一年或更长时间，两组严重症状的发生率均较低，总体健康相关生活质量未见明显差异。
支持省略放疗的进一步数据来自III期CONVERT试验。该试验将患者随机分组接受新辅助化疗或新辅助CRT。接受新辅助化疗的患者与接受传统CRT的患者相比，显示出相似的pCR率、降期率和R0切除率。围手术期转移率、转流性回肠造口率和术后并发症发生率也较低。该试验未达到3年无局部区域复发生存的非劣效性主要终点，这归因于两组的事件发生率均较低，导致置信区间较宽，超过了非劣效性界值。尽管如此，两组的3年DFS和无局部区域复发生存率在数值上相似，尽管在肿瘤距离肛门小于5厘米的患者中，接受新辅助化疗的患者显示出更差的无局部区域复发生存趋势。
总体而言，I–III期直肠癌治疗选择的日益增多使得基于肿瘤特异性特征的定制化治疗成为可能。这也导致了具有相似影像学疾病负荷和风险特征的患者在推荐治疗方案上存在异质性。即使在作者所在机构内部，这种异质性也很明显，导致了临床建议的不一致，有时甚至导致患者期望设定不佳。本项目的目的是综合有关治疗选择及其结局的现有证据，以达成一套基于共识的治疗流程，供多学科胃肠道专科小组一致应用于I–III期直肠癌的真实世界治疗。
3. 为I–III期pMMR直肠癌的实际管理开发共识驱动的循证流程
为了制定一套在临床环境中易于应用且一致同意的治疗流程，本研究采用了改良的德尔菲共识方法结合其他定性技术，以完善多学科小组对相关现有证据的解读。该过程旨在确保最大程度的参与，考虑所有观点。一个由外科肿瘤学家、放射肿瘤学家和内科肿瘤学家组成的多学科专家小组参与了共识审查。会前准备了一个包含七个代表性病例的系列，以建立会议主题并了解小组内部治疗方法的异质性。举行了现场研讨会，回顾已发表证据，定义共识项目的方法学并确定共识主题领域。共识通过匿名的德尔菲问卷进行评估，共识设定为超过80%的同意率。经过两轮问卷调查和虚拟共识会议讨论，在定义、患者选择、治疗顺序和NOM/器官保留等领域达成了共识。基于共识声明，制定了一个流程，为治疗候选资格和顺序提供了实用方法。该流程随后在多学科焦点小组讨论中经过审查和修改，并获得了100%的共识。最近，在2025年5月，共识小组在最近一次会议上更新了该流程及其应用。研究小组还通过与五个高容量三级癌症中心安排虚拟多学科会议，对提出的流程进行了外部验证。
3.1. 术语
共识会议最初的讨论集中在TNT的定义以及建议的措辞上。TNT的术语和顺序决策点被广泛讨论，特别是“新辅助”一词在此背景下的使用。新辅助治疗通常指在主要治疗（通常是手术）之前给予治疗。在此背景下，小组同意IV期疾病或临界可切除/不可切除的原发性肿瘤不应被考虑纳入TNT流程。与会者一致认为：TNT是直肠癌的一种管理方法，旨在计划手术前给予所有预期的辅助治疗，包括全身化疗和CRT/RT。TNT治疗方法和术语不适用于有远处转移性疾病或其原发性肿瘤被认为前期不可切除/临界可切除的患者。影像学上受累的侧方盆腔侧壁淋巴结被认为是区域性的，并与腹膜返折处或以下的肿瘤相关。所有新诊断的直肠癌患者应在做出治疗决定前于多学科癌症会议（Multidisciplinary Cancer Conference, MCC）上进行讨论。
3.2. 治疗流程中决策节点的优先级排序
在某些临床情况下，应优先处理当前症状。例如，对于梗阻性肿瘤，考虑转流手术；对于显著出血或脱垂性肿瘤，考虑从CRT开始然后进行巩固化疗；在特定患者中，应考虑保留生育能力和卵巢功能。
多个确定的直肠系膜淋巴结、一致的侧方盆腔淋巴结和EMVI是发生系统性疾病的高风险影像学特征，应在直肠癌治疗流程中作为早期决策节点优先考虑。在这些高风险患者中，推荐TNT而非术前CRT/RT和术后化疗。商定的顺序建议是遵循诱导化疗后接CRT的路径。对于体能状况良好且系统性疾病风险高的特定患者，可考虑使用mFOLFIRINOX三联化疗。虽然PRODIGE-23支持该方案的使用并显示出与新辅助CRT相比的总生存获益，但三联化疗相较于双药化疗的益处仍属未知。
提示局部复发风险增加的特征包括cT3c/d、cT4、以及MRF受累或切缘接近，在此情况下应考虑采用诱导化疗方法的TNT。虽然OPRA和CAO/ARO/AIO-12试验表明前期CRT后接巩固化疗及相关更长的再分期/手术间隔可导致持续的cCR/器官保留或更好的pCR，且对DFS和无远处转移生存无不利影响，但仍推荐诱导化疗后接CRT，因为这些肿瘤无论TNT治疗的顺序如何，获得cCR的可能性都较低，而且更高的pCR率并未带来生存改善或局部复发率降低。这种方法还可以减轻与较长放疗-手术间隔相关的潜在手术风险和并发症。
对于低风险肿瘤，可考虑前期TME手术。这包括不适合局部切除的中段或上段直肠cT1N0肿瘤，以及具有清晰MRF、无局部控制或保肛顾虑、且无需技术上缩小肿瘤的cT2-3abN0/1肿瘤。相反，对于中上段低风险直肠肿瘤，若预计切除困难，可考虑TNT以实现最大程度缩小肿瘤。
可能需要接受腹会阴联合切除术或结肠肛管吻合术的远端直肠肿瘤可能是NOM/器官保留方法的候选者。鉴于对永久性造口和肠道功能的影响，如果肿瘤在指诊可触及范围内则更优选，但对于指诊不可及的肿瘤，也可根据患者因素进行个案考虑。在某些患者中，这可能是治疗结束后内镜、影像学和临床检查发现完全缓解的结果。对于其他患者，治疗选择和排序将以诱导cCR从而实现非手术治疗管理为目标。在这两种情况下，决策都应在多学科团队进行广泛患者讨论后做出。
对于不适合局部切除的cT1N0远端肿瘤，可考虑CRT联合或不联合巩固化疗。对于需要腹会阴联合切除术或结肠肛管吻合术以保留器官为目标的cT2-3bN0远端肿瘤，CRT后巩固化疗的考虑应基于多学科讨论，权衡获益与过度治疗的风险。支持整合新辅助CRT、化疗、近距离放疗推量和局部切除的器官保留策略的数据有限。根据机构的可用性和专业知识，这些方法可在MCC讨论后，在获得接近cCR的患者中个案考虑，但这超出了本文的范围。
对于不担心局部控制或无NOM适应症，且存在省略放疗理由的患者，可进行全身治疗和再分期，以确定在TME手术前选择性使用放疗。讨论了前期全身化疗的作用，以识别可能从术前放疗获益最小且可安全避免放疗的患者，这是PROSPECT和CONVERT随机试验的依据。
考虑NOM路径的患者应在经验丰富的大容量医疗中心纳入全面且密切的主动监测路径。监测应为多模式，包括直肠指诊、内镜监测、生化检测和影像学检查。监测频率因机构而异，但应遵循已发布的建议。
对于非转移性直肠癌患者，采用短程放疗的决定仍取决于各机构。为了最大化NOM或缩小大块原发肿瘤的可能性，研究者倾向于采用长程CRT。此外，鉴于RAPIDO试验中T4肿瘤或MRF受威胁/受累患者局部区域失败和复发率增加，研究者会谨慎使用短程放疗。
4. 总结与未来方向
制定此流程的动因是，在治疗方法和适应症存在显著异质性的背景下，直肠腺癌中TNT的使用日益增多。鉴于将TNT纳入直肠癌治疗流程可能导致的过度治疗，需要一种有针对性且审慎的方法来选择患者。在直肠腺癌中，调整治疗强度有潜力促进NOM或器官保留策略、降低复发风险和最小化毒性。本文提出了一种包容、实用、基于证据的治疗流程。
随着管理策略的发展，替代治疗策略以及用于复发或微小残留疾病的生物标志物需要被纳入治疗范式。虽然通过接触性近距离放疗进行放射强化以及省略策略现已得到随机试验数据的支持，但通过三联方案强化化疗或省略奥沙利铂的降级策略将分别由Janus和CCHOWW等试验提供依据。此外，在新辅助放疗或化疗后进行经肛门局部切除是一种新兴的扩展器官保留的策略，将由正在进行的NEO-RT试验进一步完善。
越来越多的证据支持使用循环肿瘤DNA等反应性生物标志物来帮助预测治疗后结局，并决定是否应以反应适应性的方式考虑额外治疗，或用于定制监测方案。局限性结直肠癌的研究一致表明，ctDNA检测能在根治性手术后可靠地检测微小残留病，并以良好的敏感性和极高的特异性预测复发。特别是在直肠癌中，GALAXY研究证明了ctDNA阳性患者在前期TME后接受辅助化疗可获得DFS获益，而ctDNA阴性患者则无获益。在新辅助化疗背景下，ctDNA动态变化可在化疗两个周期后提供早期反应评估，预测不良反应，这可能潜在地引导适应性治疗顺序的调整。需要随机对照试验来验证ctDNA指导的策略在直肠腺癌中的应用。
