基于超声参数评估匈牙利威尔逊病（WD）患者肝脂肪变性与肝纤维化

《Diagnostics》：Evaluation of Ultrasound-Based Parameters for the Assessment of Hepatic Steatosis and Fibrosis in Hungarian Wilson’s Disease Patients Anikó Folhoffer, Boglárka Zsély, Anna Krolopp, Dániel Németh, Tamás Tóth, Csaba L?rinczi, Krisztina Hagymási, Anna Egresi, Csenge Bánhidi and István Takács + 11 authors

　　

摘要 背景：威尔逊病（Wilson’s disease, WD）是一种铜代谢异常的遗传性疾病，其致病突变超过600种，可导致多样化的肝脏与神经系统症状。早期诊断与治疗至关重要。为评估肝脏受累情况，血清学评分与非侵入性影像学技术可作为组织学检查的补充。方法：本项初步研究旨在评估超声技术中的组织衰减成像（tissue attenuation imaging, TAI）、组织散射分布成像（tissue scatter distribution imaging, TSI）及剪切波弹性成像（shear-wave elastography, SWE）用于量化WD患者肝脏脂肪变性与纤维化的实用性。结果：在131名接受治疗的患者中，53人（平均年龄40.5 ± 13.1岁，男/女 = 35/18）接受了测量。根据文献验证的阈值，41名患者无显著肝纤维化，5名患者有中度（F2）、4名患者有进展期（F3）纤维化，3名患者有肝硬化。肝脏硬度（liver stiffness, LS）与FIB-4（r = 0.306, p < 0.03）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）纤维化指数（r = 0.336, p < 0.02）及天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数（APRI）（r = 0.31, p = 0.0857）呈中度相关。在WD患者中，根据超声估测脂肪分数（ultrasound-estimated fat fraction, UEFF）计算，37人无脂肪变性（S0），14人轻度（S1），2人中度（S2）；无人患有重度（S3）脂肪变性。LS与计算出的游离铜水平呈正相关，与血清铜蓝蛋白呈负相关。体重指数正常（BMI < 25 kg/m2）的患者通过UEFF评估未显示显著脂肪变性（R2= 0.0065, p = 0.966），而BMI > 25 kg/m2的患者UEFF升高，且与BMI相关（R2= 0.288, p < 0.015）。在采用肝弹性成像进行的五年随访中，接受充分治疗患者的纤维化评分未见显著进展。结论：结合人工智能衍生参数的超声技术，可辅助对WD患者肝脏脂肪变性与纤维化的非侵入性评估，为临床与实验室数据提供补充。然而，仍需针对特定人群制定肝脏硬度阈值。

研究背景

威尔逊病（Wilson’s disease, WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病突变超过600种，可导致肝脏与神经系统受累。早期诊断与有效治疗对改善预后至关重要。传统上，肝脏活检是评估肝脏受累的金标准，但其为有创操作，且存在并发症风险。近年来，血清学评分（如APRI、FIB-4）及影像学技术（如弹性成像）等非侵入性方法已被广泛应用于慢性肝病的评估。然而，在WD这一相对罕见的疾病中，关于非侵入性影像学参数（特别是用于同时评估脂肪变性与纤维化的超声技术）的实用性数据仍较为有限。目前面临的问题包括：WD肝脏病变的异质性（如脂肪变性、炎症、纤维化、铜沉积并存）使得单一影像学参数解读复杂化；现有弹性成像阈值多源于其他病因的肝病（如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病），可能不适用于WD；此外，在WD的长期随访中，如何利用非侵入性指标有效监测疾病进展与治疗反应，尚需更多临床证据支持。因此，研究人员开展了此项研究，旨在评估超声技术（TAI、TSI、SWE）在匈牙利WD患者队列中量化肝脂肪变性与肝纤维化的应用价值，为WD的临床管理提供非侵入性监测工具的依据。本论文发表于期刊《Diagnostics》。

关键技术方法

本研究为一项单中心回顾性病例研究，研究对象为匈牙利Semmelweis大学肝病门诊定期随访的、经Leipzig评分系统（≥4分）确诊的成年WD患者。从约274名匈牙利确诊WD患者中，筛选出53名（平均年龄40.5 ± 13.1岁）进行了超声评估。研究采用了三星RS85 Prestige超声系统及CA1-7S凸阵探头。关键技术方法包括：1. 肝纤维化评估：使用二维剪切波弹性成像（2D-SWE）测量肝脏硬度（LS，单位kPa），并参考Paternostro等人文献中的阈值（F0–F4：2.5, 7, 9.5, 12.5 kPa）进行纤维化分期。2. 肝脂肪变性评估：使用定量超声（QUS）技术，包括组织衰减成像（TAI, dB/cm/MHz）和组织散射分布成像（TSI, 任意单位），通过非线性最小二乘模型计算超声估测脂肪分数（UEFF, %），并采用既定阈值（S0–S3：5%, 17%, 22%）进行脂肪变性分级。3. 临床与实验室数据：收集患者人口统计学、BMI、实验室参数（血清铜、铜蓝蛋白、肝酶等），并计算多种血清纤维化评分（APRI、FIB-4、NAFLD纤维化指数等）。4. 统计分析方法：使用t检验、Fisher精确检验、Pearson相关系数、单变量及多变量线性回归模型进行数据分析，显著性水平设定为p < 0.05。

研究结果

患者特征

53名WD患者（男35，女18）平均BMI为23.71 ± 4.15 kg/m²，其中24.5%超重，11.3%肥胖。女性患者体重、身高显著较低，但BMI及超声参数（TAI、TSI、LS）无性别差异。

肝脂肪变性评估结果

基于UEFF，69.8%患者（37/53）无脂肪变性（S0），26.4%轻度（S1），3.8%中度（S2），无重度（S3）脂肪变性。BMI与UEFF整体呈强正相关（r = 0.626, p < 0.0001）。亚组分析显示，仅在超重/肥胖组（BMI ≥ 25 kg/m²）中，BMI与UEFF显著相关（R²= 0.288, p < 0.015）；正常BMI组（BMI < 25 kg/m²）中仅1例有脂肪变性，两者无显著关联（R²= 0.0065, p = 0.966）。这表明在WD患者中，显著肝脂肪变性主要与超重/肥胖相关，而非单纯由铜沉积驱动。

肝纤维化评估结果

基于2D-SWE测得的LS值，77%患者（41/53）无显著纤维化（F0/F1），9%（5/53）有中度（F2），8%（4/53）有进展期（F3）纤维化，6%（3/53）有肝硬化。LS与血清学纤维化评分FIB-4（r = 0.306, p < 0.03）及NAFLD纤维化指数（r = 0.336, p < 0.02）呈中度正相关，与APRI相关性较弱（r = 0.31, p = 0.0857）。LS与计算游离铜水平呈显著正相关（r = 0.52, p < 0.0022），与血清铜蓝蛋白呈近显著的负相关（r = -0.32, p < 0.0762）。这提示LS升高可能不仅反映纤维化，也与铜毒性相关的炎症活动有关。

纵向随访结果

对部分患者（中位随访时间32个月，范围8-78个月）的回顾性数据分析显示，在接受适当治疗（D-青霉胺、曲恩汀、醋酸锌）的情况下，大多数患者的LS值保持稳定或有所改善（p = 0.468），纤维化分期未见显著进展；6名患者纤维化分期改善，2名患者进展。这表明充分治疗可稳定或改善肝脏弹性，SWE可作为监测治疗反应的实用工具。

讨论总结

本研究首次在匈牙利WD患者中系统评估了基于超声的TAI、TSI及SWE对肝脂肪变性与纤维化的量化价值。研究发现，在WD患者中，显著的肝脂肪变性（UEFF升高）主要出现在超重/肥胖个体（BMI ≥ 25 kg/m²），且与BMI强相关，提示代谢因素在WD相关脂肪变性中起关键作用。LS与游离铜水平正相关，提示LS值可能同时反映纤维化与铜诱导的炎症活动，这与儿科研究中LS随排铜治疗而下降的观察一致。在成人治疗队列中，持续的游离铜水平仍与组织硬度相关。研究支持将弹性成像（SWE）整合入WD常规随访，以非侵入性地监测肝脏状态。然而，需注意WD肝脏病变的异质性（如铜沉积、脂肪变性、炎症并存）可能导致弹性成像解读复杂化，且目前缺乏WD特异性的LS阈值。未来需更大规模、前瞻性、包含组织学对照的研究进一步验证。

结论

（根据论文5. Conclusions部分翻译）利用非侵入性影像学测量，研究人员能够在随访期间越来越准确地了解肝脏当前状态，评估基础疾病的进展。通过对比这些数据，可以深入了解应为患者安排随访的频率以及何时需要准备肝移植。将所有信息与游离铜水平测定和尿铜排泄测试结合评估，能够更精确地理解疾病，并评估患者的当前状况。总之，本研究强调了定期、适当监测威尔逊病的重要性。除了临床和实验室检查外，血清学和超声方法可能发挥越来越重要的作用，必要时可辅以组织学评估。