前路腰椎椎间融合术治疗退行性病变后椎间融合及邻近节段疾病发生的预测因素 Zach Pennington Abdelrahman M. Hamouda Stanley Dennison Michael L. Martini Derrick Obiri-Yeboah Jana Khalifeh Rawad Turko Mohamed M. El-Gohary Clare A. Fogelson Benjamin D. Elder + 另有7位作者

《Journal of Clinical Medicine》：Predictors of Interbody Fusion and Adjacent Segment Disease Following Anterior Lumbar Interbody Fusion for Degenerative Pathologies Zach Pennington, Abdelrahman M. Hamouda, Stanley Dennison, Michael L. Martini, Derrick Obiri-Yeboah, Jana Khalifeh, Rawad Turko, Mohamed M. El-Gohary, Clare A. Fogelson and Benjamin D. Elder + 7 authors

　　摘要
背景/目的：确定在前路腰椎间融合术（ALIF）后成功融合及相邻节段疾病（ASD）的预测因素。
方法：查阅接受单层或双层ALIF治疗患者的基线及术后影像学数据、人口统计学信息、手术记录和植入物特征。所有患者均进行了至少1年的CT随访，使用多变量Cox回归分析来识别影响融合、ASD及需要再次手术的预测因素。
结果：共有177名患者（中位年龄59岁；52.5%为男性）在245个不同的节段接受了治疗，其中193个节段成功融合（81.3%使用后路固定，59.6%使用独立固定），43个节段出现ASD（17.6%），14个节段需要再次手术（5.7%）。前路融合 cage 的放置（HR 0.94/mm；95% CI [0.90, 0.98；p = 0.003）和BMP的使用（HR 1.92；[1.15, 3.18；p = 0.012）是与融合相关的预测因素。影像学上的ASD与年龄较大（HR 1.08/年；[1.03, 1.14；p < 0.001】）、先前接受过融合术（vs. 初始手术）、术前行椎间盘高度较低（HR 0.83/mm；[0.74, 0.94；p = 0.003）以及术前行小关节真空现象（HR 2.46；[1.18, 5.15；p = 0.017）相关。而这些因素均不能预测ASD是否需要再次手术。

结论：BMP的使用、前路融合 cage 的放置以及后路固定可能提高单层或双层ALIF后的融合成功率。骨赘形成在术前退行性病变较严重（如真空现象明显、椎间盘塌陷较多）和年龄较大的患者中更为常见。虽然骨盆固定并未显著提高融合率，但数据表明与单独使用ALIF相比，补充后路固定具有优势。

1. 引言
前路腰椎间融合术（ALIF）是一种有效的间接减压和节段矫正技术[1]。此外，由于其能够放置较大面积的植骨块，相比后路腰椎间融合术（PLIF）和经椎间孔腰椎间融合术（TLIF）[2,3]，ALIF能够降低术后沉降率[2,3]。对于先前后外侧融合失败的病例，ALIF也是有效的再修复方案[4]。最后，ALIF可以提高腰骶关节的稳定性，从而减少骶螺钉的应力[5]和 rods 断裂的风险[6]。然而，ALIF并不能保证影像学上的融合，并且由于会增加腰椎的刚性，可能会增加相邻小关节的压力，导致相邻节段退变（ASD）和需要手术修正[2]。植入物特性、基线影像学对齐情况以及手术技巧对假关节形成和ASD风险的影响仍在研究中。本研究旨在探讨这些风险因素对假关节形成、影像学ASD以及需要手术修正的ASD的相对贡献。

2. 材料与方法
在获得机构伦理委员会批准（22-013333）后，我们查阅了在46个月内于某医疗机构接受单层或双层ALIF治疗的患者的医学记录，这些患者接受了单独或前后路联合的腰椎融合术。鉴于本研究的回顾性质以及对患者的影响较小，免除了同意书的收集。筛选出符合条件的患者后，进一步检查记录以确定是否符合纳入/排除标准。纳入标准包括：(1) 因退行性病变接受单层或双层ALIF治疗；(2) 上方受治疗椎体位于L3或更低；(3) 有至少1年的术后CT随访以评估融合情况。排除标准包括：(1) 通过PLIF、TLIF或极端/直接侧向腰椎间融合术（XLIF/DLIF）接受治疗；(2) 因外伤、感染或肿瘤接受治疗；(3) 缺乏术前或术后的站立位影像学资料；(4) 缺乏详细描述所用植入物和手术方法的手术记录。随后提取患者的人口统计学信息、手术特征（治疗节段、构造长度）、植入物属性（尺寸、成分）、术前后站立位影像学对齐情况以及术后影像学结果。我们还调查了患者在治疗节段是否有过之前的手术，包括减压手术或未使用融合 cage 的融合手术。主要关注的结果指标是CT上的影像学融合（椎间间隔骨桥形成）、影像学ASD的发生情况以及需要手术修正的ASD的发生情况（见图1）。影像学ASD定义为椎间盘高度显著丢失、小关节关节病、新出现的椎体滑脱或其他导致脊柱不稳定的情况。影像学对齐参数在术前和术后站立位腰椎X光片上测量（站立位，出院前）。测量参数包括骨盆倾斜度（PT）、骨盆 incidence（PI）、骶斜率（SS）、L1-S1 腰椎前凸（LL）、L4-S1 腰椎前凸（IDL）和椎间盘高度。患者骨健康状况通过术前CT的Hounsfield单位进行评估，方法如先前描述[7,8]，采用轴向CT切片中感兴趣的区域（ROIs）。每个椎体的三个ROI取平均值。术前MRI还评估了患者的椎旁软组织情况。感兴趣的参数包括L3处多裂肌和椎旁肌肉的总体积（CSA）、L3处多裂肌和椎旁肌肉的相对体积比（定义为肌肉体积除以L3椎体体积）以及多裂肌和腰大肌的脂肪浸润程度（根据Goutallier量表[9]评估）。

3. 结果
共识别出252名候选患者（中位年龄57岁；51.2%为男性），其中177名患者的随访时间足够长（中位年龄59岁；52.5%为男性），在245个不同的节段接受了治疗。最常见的治疗节段是L5/S1（n = 154；62.9%）和L4/5（n = 86；35.1%）；5名患者在L3/4节段接受了治疗（2.0%）。大多数（76.7%）节段采用环形融合构造，60.4%的植入物为钛制。总体上，193个节段成功融合（78.8%），43个节段出现ASD（17.6%），14个节段需要再次手术（5.7%）。

3.1. 影像学融合的预测因素
单变量分析显示（表1），成功融合的节段更常使用聚醚醚酮（PEEK）[vs. 钛制] 植入物（57.5% vs. 71.2%；p = 0.003）、更常使用前后路联合构造（81.3% vs. 59.6%；p = 0.002）、更常在椎间使用BMP（81.9% vs. 51.9%；p < 0.001）、术前椎间盘倾斜度较低（53.7° vs. 60.2°；p = 0.020）和椎间盘高度较低（5.4 mm vs. 6.4 mm；p = 0.047）、术后骨盆倾斜度增加（11.8° vs. 9.9°；p = 0.026）和椎间盘高度增加（8.7 mm vs. 7.4 mm；p = 0.040）、椎间融合器与上端板前缘的对合更好（2.0 mm vs. 3.9 mm；p = 0.005），以及椎旁肌肉体积较小（3821 mm2 vs. 4311 mm2；p = 0.034）。这些患者也更常与骨盆连接（21.2% vs. 9.6%），但这一差异无统计学意义（p = 0.071）。表1显示了术后1年融合情况与未融合节段的比较。

多变量分析（表2）表明，椎间融合器与上端板前缘对合较差（HR 0.940/mm；95% CI [0.903, 0.979；p = 0.003）和在椎间使用BMP（HR 1.915；[1.153, 3.182；p = 0.012）是成功融合的独立预测因素。后路固定也接近有统计学意义（HR 1.613；[0.973, 2.674；p = 0.064），并被纳入最终模型。椎间材料或椎间融合器的形状对融合无显著影响。

3.2. 相邻节段疾病的预测因素
单变量分析显示（表3），最后随访时出现ASD的节段患者年龄较大（63岁 vs. 57岁；p < 0.001），更常在之前接受过手术（34.9% vs. 17.3%；p = 0.013）、上椎体Hounsfield单位较低（126 vs. 143；p = 0.020）、治疗节段的一个或两个小关节更常出现真空现象（38.5 vs. 17.7%；p = 0.008），以及多裂肌的脂肪变性程度较高（Goutallier等级3 vs. 2；p = 0.05）。这些节段的术前椎间盘高度也较低（5.1 mm vs. 6.0 mm；p = 0.054），更常出现椎间盘真空现象（71.8% vs. 53.9%；p = 0.05），并且治疗节段的一个或两个小关节更常出现自融合迹象（69.2% vs. 50.8%），但这些差异未达到统计学显著性。多变量分析（表4）显示，年龄增长（HR 1.084/年；[1.034, 1.136；p < 0.001）、先前接受过手术（vs. 初始手术）（HR 3.513；[1.437, 8.587；p = 0.006）、术前椎间盘高度较低（HR 0.830/mm；[0.735, 0.938；p = 0.003）以及治疗节段的一个或两个小关节出现真空现象（HR 2.462；[1.176, 5.154；p = 0.017）与ASD的发生相关。多裂肌的Goutallier等级增加（HR 0.685/等级；[0.450, 1.042；p = 0.077）也接近有统计学意义，并被纳入最终模型。表3和表4分别显示了最后随访时出现ASD的节段与未出现ASD的节段的比较。

同样，针对6个月、1年、2年和5年随访时的ASD也进行了单变量分析。仅在6个月随访时发现一个节段出现ASD。12个月随访时，出现ASD的节段与年龄较大（73岁 vs. 60岁；p = 0.002）、BMI较高（29.4 vs. 27.8；p = 0.036）、术前SS较低（29.7 vs. 39.0；p = 0.024）和治疗节段的一个或两个小关节出现真空现象（60% vs. 19.5%；p = 0.007）相关。2年随访时，出现ASD的节段与年龄较大（64岁 vs. 58岁；p < 0.001）、患者身高较低（1.65 m vs. 1.70 m；p = 0.028）、上椎体Hounsfield单位较低（116 vs. 142；p = 0.005）和上端板Hounsfield单位较低（305 vs. 386；p = 0.022）以及治疗节段的一个或两个小关节出现真空现象（46.7 vs. 17.4%；p = 0.001）相关。5年随访时，出现ASD的节段与年龄较大（63岁 vs. 57岁；p < 0.001）、上椎体Hounsfield单位较低（125 vs. 142；p = 0.024）、多裂肌Goutallier等级较高（3 vs. 2；p = 0.028）以及先前接受过手术的比例较高（35.7% vs. 17.2%；p = 0.011）和治疗节段的小关节出现真空现象（39.5% vs. 17.6；p = 0.005）相关。后路固定（p = 0.07）、椎间盘内的真空现象（p = 0.07）以及小关节的自融（p = 0.07）也接近显著水平。对需要手术翻修的ASD的单变量分析（表5）显示，对照组与需要重新手术的ASD水平之间没有显著差异。表5. 按最后一次随访时相邻节段疾病情况比较需要再手术的水平与不需要相邻节段疾病的情况。

4. 讨论
前路腰椎椎间融合术是治疗下腰椎病变的常用技术。它允许放置较大的椎间间隔物，便于间接椎间孔减压和直接减压椎间盘源性疾病，并在环向融合的情况下保留后外侧结构作为移植表面。然而，它不能保证放射学上的融合，而且对相邻运动节段施加的压力可能导致相邻节段疾病加速发展[2]。在当前的多变量分析中，我们注意到使用骨形态发生蛋白（BMP）的椎间间隔物以及椎间间隔物与颅端板前缘更好的贴合是成功放射学融合的显著预测因素。辅助后路固定的使用也接近显著水平，并被纳入最终模型。患者特定参数和椎间间隔物属性并未显示出显著差异，这突显了手术技术在影响成功放射学融合中的主导作用。有趣的是，在单变量分析中，使用PEEK间隔物与钛间隔物与更高的放射学融合率相关。然而，在控制了BMP的使用、椎间间隔物在椎间盘空间内的位置以及后路固定后，这种关联不再显著，这可能是由于使用钛间隔物的水平中单独ALIF的比例更高。此外，在分析放射学ASD的风险因素时，翻修手术和治疗节段基线退变更大的放射学证据（小关节内的真空现象、较低的椎间盘高度）是放射学ASD的最佳预测因素。然而，这些因素并不能预测需要重新手术的ASD，这突显了需要更好地理解哪些因素可以预测ASD的症状出现，从而影响是否进行ASD的翻修手术的决定。

4.1. ALIF后融合的预测因素
ALIF是目前唯一获得FDA批准的BMP2使用适应症，已有随机对照试验证明其产生的放射学融合率与髂嵴自体移植相似[10]。随后的几项队列研究也显示其放射学融合率相似，同时减少了手术时间[11]。因此，本研究中发现其与成功融合率增加的关联并不令人意外。然而，BMP的使用并非完全无害，在某些研究中其与并发症增加有关。在一项早期的系统评价中，Singh及其同事报告称BMP的使用与逆行射精的风险增加有关，尽管它并没有增加总体并发症率。在另一项探讨BMP剂量和手术方法与并发症关系的系统评价中[12]，作者指出移植物沉降、终板吸收和逆行射精是潜在的并发症，且总体并发症率随BMP剂量增加而增加。然而，当按特定并发症分析时，他们发现逆行射精发生率在对照组（非BMP组）和最低BMP剂量组最高，在最高剂量组最低[12]。因此，虽然有报告称BMP的使用增加了男性患者ALIF后的逆行射精风险，但这项评价以及其他研究认为这是手术方法相关的并发症，而不是由BMP本身引起的[13,14,15]。相比之下，该评价的作者[12]指出，在高剂量组（≥4.3 mg/水平）中移植物沉降和终板吸收的发生率较高，但放射学融合率并未相应增加。终板吸收和移植物沉降与高剂量BMP的关联可能是由于BMP admin 所导致的骨转换增加。高剂量下可能会发生局部骨吸收，导致相邻椎体溶解[16,17]，从而引起早期植入物沉降。在同一时间范围内，它还可能导致腰根神经根炎[18]。然而，最近一项包括1095例前路腰椎病例的单中心研究[19]发现BMP的使用与新的和未解决的神经根炎发生率降低有关。长期使用BMP可能导致异位骨化，据报道大约14-20%的病例会发生这种情况，尽管这很少有临床后遗症[20,21]。现有证据也并不支持BMP具有显著致癌潜力的观点[22]。
BMP并不能保证放射学上的融合。即使在Burkus及其同事的早期研究中[10]，也只有94.5%的BMP治疗患者在两年随访时实现了放射学融合。其他比较现代的研究也报告了类似的融合率，例如Galimberti等人（97.8%）[23]、Jowdy等人（97.6%）[24]和Razzouk等人（95.5%）[25]。然而，先前已有研究表明BMP的使用显著增加了前路腰椎椎间融合的直接成本[11]。因此，许多注重成本的外科医生尽量避免使用BMP，除非患者有明显的非融合风险因素，如之前的手术或显著的吸烟史[26]。
单独使用ALIF与使用ALIF加上后路固定可能是另一个风险因素。尽管许多现代ALIF研究报告了较高的融合率，但许多研究中仍采用了辅助后路固定。先前已有研究表明，单独使用ALIF与使用后路固定的ALIF相比，假关节形成的发生率更高。Manzur及其同事的一项近期系统评价[26]指出，单独使用ALIF的成功融合率仅为89%，而使用BMP2后这一比率上升至94%。相比之下，即使不使用BMP，使用后路固定的ALIF据报道也能在95-98%的病例中实现放射学融合[27,28]。这些数据引发了关于BMP使用是否提高了使用后路固定后ALIF的融合率的问题。目前的結果表明这是事实，因为BMP使用和后路固定都是成功放射学融合的独立预测因素。在后路固定中添加ALIF可能通过增加基线结构的稳定性来提高融合几率。尸体研究和有限元分析[29]表明，在ALIF中添加后路固定可减少69-92%的活动范围。通过在椎弓根螺钉结构和椎间间隔物之间分担负荷，后路固定还可以在有限元测试中将终板峰值应力减少20-50%[29]。这降低了笼子沉降的风险，而一些研究认为沉降会增加非融合率[30]。临床上，Laiwalla及其同事在一项针对L4至S1进行ALIF患者的多中心研究中指出，添加后路固定可以降低非融合的再手术风险[31]。该研究没有考虑植入物参数，也没有进行同时考虑BMP使用和后路固定的多变量分析。Holte等人[32]同样注意到，当在前融合结构中添加后路器械时，融合率更高。然而，这项研究是在BMP出现之前进行的。Anjarwalla等人[33]和McCarthy等人[34]也报告说，添加后路固定可以提高放射学融合的几率，尽管与Holte等人[32]和Laiwalla等人[31]一样，没有进行控制BMP使用和后路固定的多变量分析。
有趣的是，在当前队列中，椎间融合材料最终并未成为成功融合的显著预测因素。在单变量分析中，PEEK椎间间隔物的使用与成功融合的几率增加相关。这与大多数已发表的研究结果相反，这些研究表明钛椎间间隔物的融合效果更好，可能是由于PEEK的疏水性[35]。然而，PEEK椎间间隔物更常与BMP2一起用于移植，并结合后路固定，这两种方法都被证明可以增加放射学融合的几率。因此，我们观察到的关联可能是BMP2和后路固定使用不均衡的结果。此外，虽然我们没有观察到钛椎间间隔物使用与放射学融合之间的正向关联，但这可能只是表明椎间材料选择对成功融合的影响较小。
最近有研究表明，局部微环境在融合结果中也可能起重要作用。动物研究表明，预炎性因子（如TNF-α）的上调可能抑制骨融合[36]。他们在研究后外侧腰椎融合的大鼠模型中发现，在骨移植材料中加入分泌TNFα的干细胞足以阻止微CT和组织切片上桥接骨的形成。虽然炎症阶段是启动骨愈合所必需的[37]，但作者推测持续的炎症可能阻止了融合所需的修复和重塑阶段。有人认为，BMP2胶原海绵载体对BMP2蛋白的亲和力低导致BMP2初始浓度高，从而引发过度的炎症反应[38]。如果这种反应持续存在，可能会抵消BMP2的成骨和成骨诱导作用，部分解释了为什么它不足以确保放射学融合。为此，Glaeser等人[39]也使用了腰椎融合的大鼠模型，并发现用BMP2和NEMO结合域（NBD）肽处理的大鼠，BMP2诱导的软组织炎症减少了。NBD/BMP2组的骨小梁间距更紧密，骨形成也更多，相对于单独使用BMP2的动物。然而，目前尚未将其应用于人体治疗。

4.2. ALIF与相邻节段疾病
通过增加植入节段的硬度，ALIF像任何融合手术一样，会将应力传递给相邻的运动节段，这可能诱发相邻节段疾病。这里我们考虑了放射学上的ASD以及更需要手术翻修的临床相关结果。ASD与术前椎间盘高度降低和小关节内的真空现象相关，这两者可能是运动节段基线退变更大的标志。此外，患者年龄较大、进行翻修手术（而非初次手术）以及多裂肌脂肪浸润增加也是放射学ASD的预测因素。这可能表明，整体退化更严重的脊柱在融合后更难以适应生物机械变化，因此更容易发生ASD。一些其他研究也提出了这一观点。Song及其同事[40]比较了直接相邻融合节段和不相邻融合节段的症状性退变发生率。虽然放射学上的ASD在相邻节段更为常见，但症状性退变的发生率没有差异，这表明症状性退变可能更代表患者的自然脊柱历史，因此代表了一个已经受损的脊柱环境。Kim等人在比较后路腰椎融合后ASD患者与无ASD患者的研究中也得出了类似结论[41]。那些经历ASD的患者有更萎缩的椎旁肌肉、MRI上更严重的术前椎间盘退变以及CT上更严重的小关节退变，所有这些都表明这些节段已经处于更受损的状态。因此，融合后的生物力学改变可能只是给已经受损的系统增加了压力，加速了退变。有限元研究表明，术前错位和肌肉萎缩（如在严重退化的脊柱中常见的情况）可能比融合手术本身对ASD的发展有更大的影响。
一些先前的研究探讨了ALIF后ASD的风险因素。Martini及其同事的一项研究[42]考虑了404名在一个或两个节段接受ALIF的患者，发现ASD的再手术与年龄增加、BMI增加、合并症增加以及进行两节段手术与一节段手术有关。研究中没有考虑BMP使用、后路固定的使用或植入参数，也没有考虑术前是否存在脊椎病变化或椎旁肌肉退变。在本研究中，后两者被确定为影像学上的腰椎融合失败（ASD）的重要预测因子。Laiwalla等人[31]的研究也探讨了腰椎前路融合术（ALIF）后需要手术翻修的ASD情况。具体来说，他们评估了后路固定对手术过程中ASD风险的影响，但未发现显著关联。其他参数未被考虑在内。有趣的是，没有任何一种影像学ASD的风险因素能够预测是否需要手术翻修。尽管原因尚不清楚，但这突显了影像学表现与临床状况之间的差异。最近的一些研究表明，ASD患者往往没有症状。Mannion等人[43]的研究调查了患者报告的预后（PROs），发现有无影像学ASD的患者在预后方面没有显著差异。同样，Liu等人[44]比较了短节段腰椎融合术后有影像学ASD和无影像学ASD患者的预后，也未发现显著差异。这种影像学ASD与临床状况之间的不一致性可能反映了目前用于定义影像学ASD的广泛标准[45]，这一标准包括了需要翻修手术的病变（例如近端关节失败）、在有症状的情况下需要手术翻修的病变（例如颅侧椎间盘突出、退行性脊椎滑脱[46]），以及通常不需要再次手术的病变（例如小关节关节炎、椎间盘干燥[47]）。因此，虽然有多项研究关注了腰椎融合术后的ASD[48,49]，但进一步研究那些导致症状性ASD的参数或根据不同表型对ASD进行亚分析可能对临床实践更有指导意义。

4.3. 限制
本研究存在几个局限性。首先，作为一项回顾性研究，我们无法确定观察到的关联之间的因果关系。其次，由于这是一项单机构研究，可能存在某些独特的 institutional practices（如终板准备、椎间体试模放置和术中椎间隙扩张技术），这些做法并不具有普遍性，从而限制了研究结果的普遍性。此外，参与研究的外科医生经验各异，其中大多数医生的独立执业时间至少为10年。这并不能反映一般临床情况，可能会进一步影响研究结果。我们还根据术后CT扫描中是否存在桥接骨来评估融合情况。虽然这是一种公认的定义方法，但也有其他研究使用X光片上的桥接骨或棘突间运动作为判断标准。这些不同的定义可能会改变我们对成功融合的预测因素的理解。另外，我们进行了“按节段”进行的统计分析；然而，在进行多节段融合的患者中，各个节段实际上并非完全独立。我们尝试通过多变量回归来考虑这一点，但未能完全做到这一点，因此融合的节段数量可能会在某种程度上影响ASD或骨不连的风险，而这一点我们无法完全解释。本研究的随访时间也相对较短。纳入研究的最短时间要求为1年，可能不足以捕捉到所有ASD病例，据报道，腰椎手术后每年发生ASD的比例为2-3%[50]。最后，这里使用的两种ASD定义是影像学ASD和需要再次手术的ASD。由于文献中关于ASD与预后恶化之间关联的研究结果并不一致，因此进一步研究症状性ASD的预测因子将很有价值。

5. 结论
在本研究中，我们评估了腰椎前路融合术后影像学融合和相邻节段疾病的预测因子。使用骨形成蛋白（BMP）和后路固定的方法似乎均提高了影像学融合的成功率。然而，手术因素在预测相邻节段疾病方面作用不大。相比之下，更严重的运动节段退化（表现为更严重的患者活动度、小关节真空现象以及更大的术前椎间隙塌陷）似乎是预测影像学ASD的最佳指标，但这些因素并不能预测是否需要再次手术。未来有必要进一步研究患者症状严重程度与是否决定对相邻节段疾病进行手术翻修之间的关系。