累积甘油三酯-葡萄糖指数与新发代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险：开滦队列研究结果

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Cumulative Triglyceride-Glucose Index and Risk of Metabolic Dysfunction–Associated Fatty Liver Disease: Findings from the Kailuan Cohort

　　

目的：本研究旨在探讨累积甘油三酯-葡萄糖（cum-TyG）指数与新发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）风险之间的关联。患者与方法：本研究纳入来自开滦队列的89831名参与者。cum-TyG指数通过计算每次访视记录的TyG指数值的加权平均值进行评估。根据cum-TyG指数四分位数或高TyG指数暴露时长将参与者分为四组。采用Cox比例风险回归分析探究cum-TyG指数水平与新发MAFLD风险的关联。结果：中位随访10年期间共记录16387例新发MAFLD病例。Cox比例风险回归分析显示，与第1四分位数相比，第2四分位数（风险比[HR]：1.306，95%置信区间[CI]：1.246–1.367）、第3四分位数（HR：1.423，95%CI：1.357–1.492）和第4四分位数（HR：1.648，95%CI：1.571–1.730）的HR及95%CI均显著升高。高TyG指数暴露时长分析结果呈现相似趋势：与0年高TyG指数暴露相比，2年（HR：1.267，95%CI：1.200–1.338）、4年（HR：1.642，95%CI：1.557–1.731）和6年（HR：2.122，95%CI：2.010–2.239）高TyG指数暴露的HR及95%CI亦显著升高。结论：cum-TyG指数可为MAFLD的风险评估提供重要信息。

研究背景与意义

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是以肝脂肪变性为核心特征，且至少合并一项代谢危险因素（如肥胖或血脂异常）、无显著饮酒史的慢性肝脏疾病，其前身为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。近年学界提出以MAFLD替代NAFLD，旨在强调该病与代谢功能障碍的致病关联。胰岛素抵抗（IR）是MAFLD发病的核心机制：IR会抑制葡萄糖摄取利用，促使胰岛β细胞代偿性分泌更多胰岛素，引发高胰岛素血症，进而形成IR加重与代谢紊乱恶化的恶性循环。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是临床常用的IR低成本替代标志物，既往研究显示基线TyG指数水平与新发MAFLD风险呈正相关，但TyG指数属于动态变化的指标，现有研究多仅关注基线水平，累积TyG指数（cum-TyG指数）对新发MAFLD的影响尚未明确。开滦队列作为大型前瞻性研究人群，为填补这一证据缺口提供了数据基础，本研究结果发表于《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》。

关键技术方法

研究人员基于中国唐山开滦社区开展的前瞻性开滦队列开展研究，初始纳入2006年起参与研究的开滦集团员工101510名，排除既往MAFLD病史者10025名、癌症病史者349名及数据缺失者1305名后，最终纳入89831名受试者。cum-TyG指数通过各访视时点TyG指数的加权平均值计算，公式为cum-TyG = (2006年TyG指数 + 2008年TyG指数)/2 × 2006-2008年平均时间间隔 + (2008年TyG指数 + 2010年TyG指数)/2 × 2008-2010年平均时间间隔。高TyG指数暴露时长依据时间依赖性受试者工作特征曲线确定的截断值划分：0年为三次访视TyG指数均低于临界值，2年为一次访视高于临界值，4年为两次访视高于临界值，6年为三次访视均高于临界值。MAFLD诊断采用超声结合代谢标准，统计分析采用Cox比例风险回归模型，校正年龄、性别及全部基线特征变量，同时开展敏感性分析与按年龄、性别、体重指数（BMI）分层的亚组分析，采用限制性立方样条（RCS）检验非线性关联，所有分析使用SAS 9.4软件完成。

研究结果

研究参与者特征

最终纳入的89831名受试者平均年龄为52.16±12.79岁，男性占79.83%。按cum-TyG指数四分位数分组比较显示，与第1四分位数相比，第4四分位数受试者的腰围（WC）、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平更高，高血压、糖尿病、高脂血症患病率也更高。按高TyG指数暴露时长分组的结果呈现一致趋势，6年暴露组的上述代谢指标水平及代谢疾病患病率均显著高于0年暴露组。

cum-TyG指数与新发MAFLD风险

中位随访10年期间共记录16387例新发MAFLD病例。Kaplan-Meier曲线显示第4四分位数组的MAFLD累积发病率最高。Cox回归分析显示，校正混杂因素后，与第1四分位数相比，第2、3、4四分位数的HR（95%CI）分别为1.306（1.246–1.367）、1.423（1.357–1.492）、1.648（1.571–1.730），风险随cum-TyG指数升高呈梯度上升。敏感性分析结果与主分析一致，RCS分析证实cum-TyG指数与新发MAFLD存在非线性关联（总体P<0.001，非线性P<0.001）。亚组分析显示，cum-TyG指数第4四分位数与老年人群（HR：1.873，95%CI：1.590–2.207）、女性（HR：2.056，95%CI：1.860–2.274）、BMI<28 kg/m²人群的MAFLD风险关联更为显著。

高TyG指数暴露时长与新发MAFLD风险

Kaplan-Meier曲线显示6年高TyG指数暴露组的MAFLD累积发病率最高。Cox回归分析显示，与0年暴露相比，2年、4年、6年高TyG指数暴露的HR（95%CI）分别为1.267（1.200–1.338）、1.642（1.557–1.731）、2.122（2.010–2.239），风险随暴露时长增加而升高。敏感性分析结果稳健，RCS分析同样证实二者存在非线性关联（总体P<0.001，非线性P<0.001）。亚组分析显示，6年高TyG指数暴露与中青年人群（HR：2.122，95%CI：2.004–2.247）、女性（HR：2.477，95%CI：2.226–2.757）、BMI<28 kg/m²人群的MAFLD风险关联更强。

讨论与结论

本研究首次在队列研究中证实cum-TyG指数与新发MAFLD风险的正向关联，与既往仅关注基线TyG指数的研究结论一致，但进一步揭示了长期累积暴露的效应。病理层面，MAFLD的特征是肝细胞脂质蓄积，早期以中性脂质（如甘油三酯、胆固醇酯）为主的脂滴（LDs）沉积可能无炎症表现，但若脂质衍生物（如神经酰胺、二酰甘油）过度积累则会诱发脂毒性，激活细胞应激反应，推动疾病向脂肪性肝炎进展，而后者正是IR的重要诱因，形成代谢异常的恶性循环，这为cum-TyG指数的预测价值提供了机制支撑。

研究也存在一定局限性：开滦队列未检测空腹胰岛素，无法计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），而该指标是当前MAFLD诊断标准的组成部分；超声对轻度肝脂肪变性的诊断准确率仅为60%，可能导致部分病例漏诊；饮食、遗传等潜在混杂因素未纳入分析，且队列中男性占比过高，结果外推需谨慎。

研究最终结论为：cum-TyG指数与高TyG指数暴露时长均可独立预测新发MAFLD风险，可纳入MAFLD预防的风险预测工具，临床中应重视控制血脂水平以降低MAFLD发病风险。