综述：代谢综合征中的端粒长度：机制、流行病学与临床意义：一篇叙述性综述

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Telomere Length in Metabolic Syndrome: Mechanisms, Epidemiology and Clinical Implications: A Narrative Review

　　

代谢综合征 (MetS) 是全球一项主要且日益严峻的公共卫生挑战，影响着全球相当大比例的成年人，并显著加重了2型糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 以及过早死亡的负担。尽管其患病率高且具有系统性后果，但将慢性代谢应激与细胞衰老联系起来的生物学机制仍未完全阐明。端粒长度 (TL)，特别是白细胞端粒长度 (LTL)，已成为生物学衰老、累积性代谢损伤和疾病风险的一个候选综合性生物标志物。然而，该领域仍然受到研究设计异质性、测量方法不一致、遗传数据相互矛盾以及不确定性（即端粒长度究竟是代谢功能障碍的简单相关指标，还是有临床信息的生物标志物和机制中介物）的限制。这篇叙述性综述综合了关于肥胖和代谢综合征中端粒长度变异的流行病学、机制基础和临床意义的证据，重点关注人类群体研究。它通过将流行病学、纵向、机制和孟德尔随机化数据整合在一个统一的框架内，特别解决了当前观察性关联与生物学解释之间的差距。在大规模队列研究和荟萃分析中，代谢综合征及其数个组分特征通常与较短的LTL相关。代谢综合征中较短的LTL似乎能识别出不良结局风险更高的个体，包括全因死亡和心血管死亡。从机制上讲，氧化应激、慢性低度炎症、线粒体功能障碍、激素紊乱以及端粒维持途径的遗传和表观遗传调控，成为加速端粒磨损和细胞衰老的相互关联的驱动因素。孟德尔随机化研究指出了更复杂的结构，其中肥胖相关特征可能因果关系地缩短LTL，而遗传上较长的LTL可能与特定的不良代谢表型相关，这与多效性、组织特异性和通路依赖性效应一致。本综述整理了现有证据，突出了主要的研究空白，并概述了确定端粒长度能否作为代谢综合征中临床可操作的生物标志物或治疗靶点所需的方法学和生物学进展。

引言

代谢综合征 (MetS) 的患病率随着全球肥胖症的流行而同步上升，显著加重了2型糖尿病 (T2DM)、心血管疾病 (CVD) 和过早死亡的负担。传统的肥胖定义基于身体质量指数 (BMI)，但该指标无法反映脂肪分布和代谢健康状况的差异，从而限制了其在精确评估心脏代谢风险中的效用。近年来，端粒长度 (TL) 作为生物衰老的生物标志物，以及连接代谢健康与细胞衰老的潜在桥梁，受到越来越多的关注。端粒是染色体末端的重复脱氧核糖核酸 (DNA)-蛋白质复合体，随着每次细胞分裂而逐渐缩短，其磨损因氧化应激、慢性低度炎症和代谢失调而加速。观察性和荟萃分析研究日益表明，肥胖和代谢综合征均与较短的LTL相关，尽管一些遗传和纵向证据指出了更复杂、可能是双向的关系。尽管兴趣日益增长，但连接肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和高血糖与端粒动力学的机制通路仍未完全明了。本综述旨在整合关于端粒生物学与代谢综合征之间相互作用的当前证据，将流行病学发现与氧化、炎症、激素和线粒体机制的研究相结合。

肥胖和代谢综合征

身体质量指数 (BMI) 仍是定义肥胖最广泛使用的指标。BMI 是群体水平的有用测量，但作为心脏代谢风险的替代指标存在缺陷，因为它无法区分脂肪和瘦体重，也无法捕捉脂肪分布模式。这些考量与代谢综合征 (MetS) 直接相关。代谢综合征通常被定义为至少存在以下五项中的三项：中心性肥胖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇、血压升高和空腹血糖受损。代谢综合征显著增加2型糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 和过早死亡的风险。其病理生理学由过多的内脏脂肪和胰岛素抵抗驱动，这两者促进慢性低度炎症、氧化应激、内皮功能障碍和致动脉粥样硬化的血脂异常。其他贡献因素包括异位脂肪沉积、神经激素激活和血管重塑，进一步放大了代谢和心血管风险。因此，最好将代谢综合征理解为一种系统性代谢紊乱，而非一组孤立的异常。重要的是，构成代谢综合征基础的炎症和氧化应激通路也与加速的生物衰老（包括端粒磨损）有关。

端粒生物学

结构与功能

端粒是位于染色体末端的重复 DNA-蛋白质复合体，由超过2000个串联重复的非编码双链 DNA 序列“TTAGGG”和一个富含鸟嘌呤的单链突出端组成。它们通过防止染色体末端被识别为 DNA 损伤并防止末端融合来维持基因组稳定性。端粒还参与调节细胞增殖的信号通路，有效充当限制体细胞复制潜力的“生物钟”。端粒结构由专门的蛋白质复合体维持，主要是端粒保护蛋白复合体 (shelterin complex) 和 CST 复合体。六蛋白 shelterin 复合体 (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1, RAP1) 结合端粒并调节端粒酶，从而维持端粒稳定性。TRF1 通过抑制端粒酶活性负向调节 TL，而 TRF2 防止末端融合并支持细胞周期进程。POT1 结合单链突出端，保护其免于降解和不适当的 DNA 修复。RAP1 与 TRF2 结合，既有助于端粒保护，也有助于转录调节。TIN2 连接双链和单链端粒 DNA 结合蛋白，协调复合体的稳定性。TPP1 与 POT1 和 TIN2 相互作用，增强端粒酶的募集和持续性。CST 复合体，由三个亚基组成：保守的端粒保护成分1 (CTC1)、cdc13 抑制子1 (STN1) 和与 STN1 的端粒通路 (TEN1)，促进端粒 DNA 的复制，并通过确保互补的 C 富含链的正确合成来补充端粒酶功能。CTC1 和 STN1 可以限制端粒酶介导的过度延伸，充当长度调节检查点，而 TEN1 支持复制重启和端粒稳定性。没有这些保护性复合体，染色体末端可能被错误识别为 DNA 断裂，引发不适当的修复过程和基因组不稳定。因此，TL 是细胞衰老、衰老和年龄相关疾病易感性的关键决定因素。TL 缩短与癌症、心血管疾病和代谢性疾病（包括肥胖和代谢综合征）相关。端粒长度测量技术的进步，特别是定量聚合酶链反应 (qPCR)，使得大规模流行病学研究能够以高重现性和灵敏度探索这些关联。总之，端粒维持依赖于端粒酶、shelterin 和 CST 复合体之间复杂的相互作用，它们共同保障染色体稳定性和细胞寿命。这种微妙的平衡极易受到系统性代谢紊乱的影响。代谢综合征和肥胖中常见的持续性代谢应激源暴露，如慢性炎症、氧化应激、激素失调和线粒体损伤，可以通过放大氧化损伤、抑制端粒酶活性和改变端粒保护蛋白的表达来扰乱端粒稳态。这些累积的损害可能导致过早的端粒缩短和基因组不稳定，在分子端粒生物学与后续部分探讨的代谢综合征临床表现之间形成机制桥梁。

端粒、代谢综合征及其组分

来自大型队列、荟萃分析和遗传学研究的证据一致地将端粒缩短与代谢综合征联系起来。在一项针对代谢综合征患者的17年 NHANES 队列中，Xiong 等人报告，与端粒最长三分位数组相比，端粒最短三分位数组的患者具有显著更高的全因死亡率和心血管死亡率，这表明代谢综合征内的端粒缩短可能反映了不良预后，而非偶然发现。Révész 等人的前瞻性数据支持了时间关联，显示较短的基线 LTL 与较不利的代谢特征相关，并且六年间代谢综合征组分的恶化与加速的端粒磨损相关。Al-Hawary 等人2024年的一项荟萃分析证实，代谢综合征通常与较短的 LTL 相关，同时承认由于测量技术、人群和代谢综合征定义的差异，研究间存在异质性。表型水平的分析强调，代谢功能障碍本身，而非肥胖，驱动了端粒缩短。Molli 等人表明，代谢健康的肥胖女性比患有代谢综合征的肥胖女性具有更长的端粒，并且 LTL 随着代谢异常数量的增加而平行下降。在 LIPIDOGEN2015 队列中，Banach 等人观察到代谢不健康的参与者（无论肥胖与否）LTL 更短，但这些关联在调整了年龄、性别、生活方式和合并症后有所减弱。Cheng 等人报告，代谢综合征组分数量的增加在女性中与较短的 LTL 关联更强，表明存在性别特异性的端粒-代谢动态。孟德尔随机化 (MR) 为图景增加了复杂性，反映了从纯观察性关联转向对端粒-代谢相互作用中因果关系的更细致理解。过去十年，证据已从横断面相关性发展到推断方向性和多效性的遗传学方法。矛盾的是，孟德尔随机化研究揭示，遗传上较长的 LTL 有时可能与不良代谢特征相关，例如较高的血压或中心性肥胖，这表明端粒延长机制可能发挥组织特异性或补偿性效应，而非普遍的保护作用。Loh 等人表明，遗传上较长的 LTL 与较高的腰臀比（经 BMI 调整）、血压升高和代谢综合征几率增加相关，表明端粒延长通路中存在可能增加心脏代谢风险的多效性。类似地，Codd 等人报告，较长的遗传预测 LTL 与较高的血压相关，强化了 LTL 与心脏代谢特征之间的关系是复杂的，并且可能因基础遗传通路或组织背景而不同的观点。相反，Li 等人表明，较高的遗传预测 BMI 可因果关系地缩短 LTL 并加速表观遗传衰老，支持肥胖在端粒磨损中的因果作用。Yang 等人报告了复杂的关系：较长的端粒与较高的甘油三酯相关，而较高的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和载脂蛋白 B 预测较长的 LTL，可能反映了通过肥胖或炎症介导。这些孟德尔随机化发现强调了在端粒-代谢通路中研究细胞类型特异性的重要性，特别是在脂肪、肝脏和胰腺细胞等代谢活跃的组织中，而不是仅仅依赖于白细胞测量。此外，未来的研究应包括以 LTL 作为生活方式或药物干预预定终点的长期随机对照试验，以确定端粒保护是否直接介导代谢改善，并澄清遗传多效性引起的矛盾结果。代谢综合征的多个组分，特别是中心性肥胖、高血糖/胰岛素抵抗和高血压，在观察性研究中与 LTL 呈现出一致的负相关。来自孟德尔随机化分析的证据进一步支持血压调节在 LTL 变异中的潜在因果作用。相比之下，血脂异常与 LTL 之间的关联仍然不一致，观察性和遗传学研究均报告了不一致的发现。值得注意的是，生活方式因素也与端粒动态相互作用。Cherkas 等人表明，在超过2400对成年双胞胎中，较多的闲暇时间体力活动与较长的 LTL 相关，约200个核苷酸（相当于约10年的生物年龄），独立于 BMI、吸烟、社会经济地位和工作活动。即使在活动水平不一致的双胞胎对中，活动较多的双胞胎也具有更长的端粒。这突显了行为和体能水平可能影响或抵消代谢综合征的端粒缩短效应。

从关联到机制——连接端粒缩短、代谢综合征和肥胖

将代谢综合征和肥胖与端粒缩短联系起来的机制通路是多因素、相互依赖且生物学复杂的，涉及慢性系统性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、激素失衡以及遗传和表观遗传调控机制。这些因素独立且协同作用，促进端粒磨损，加速生物衰老，并驱动代谢恶化。重要的是，这些过程并非离散的，而是形成了一个紧密相互关联的、相互强化的网络。炎症通过细胞因子驱动的 NADPH 氧化酶激活刺激活性氧 (ROS) 生成，而氧化应激反过来通过氧化还原敏感的转录因子（如 NF-κB）放大炎症信号。氧化应激和炎症应激都会损害线粒体功能，导致 ATP 产生减少和电子传递链中进一步 ROS 泄漏。这建立了一个自我维持的反馈回路，其中线粒体功能障碍、氧化应激和炎症不断相互放大，共同加速代谢综合征中的端粒磨损和细胞衰老。代谢综合征以促炎和促血栓状态为特征，并与认知能力下降、衰弱、2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症的风险增加相关，其中氧化应激在其病理生理学中起核心作用。虽然衰老和代谢综合征都会增加氧化应激，但代谢综合征引起的不平衡通常更明显，因为每个组分（中心性肥胖、血脂异常、高血压和高血糖）都会促成一个促氧化环境。有报告称，代谢综合征组分的数量与氧化应激水平之间存在累积关联，表明存在剂量-反应关系。氧化应激与代谢综合征之间的因果关系仍有争议，但假设存在双向相互作用。代谢综合征中的氧化应激源于抗氧化防御受损和促氧化活性增加。过氧化氢 (H₂O₂) 升高下调超氧化物歧化酶 (SOD) 的表达，同时刺激外周单个核细胞中白细胞介素-1β (IL-1β) 的产生。过量的过渡金属（如铁和铜）加剧氧化损伤，并与肥胖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白 (HDL)、高血压和高血糖相关。代谢综合征与自由基生成增加、线粒体功能障碍以及对 DNA (8-氧代-脱氧鸟苷 (8-oxodG))、脂质（前列腺素 F2α、丙二醛、4-羟基壬烯醛）、蛋白质（羰基化蛋白质）、低密度脂蛋白 (LDL) 和碳水化合物（乙二醛、甲基乙二醛）的氧化损伤相关。这还伴随着维生素 C、E、类胡萝卜素、谷胱甘肽 (GSH) 水平的降低，以及超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和过氧化氢酶 (CAT) 活性的减弱。端粒由于其富含鸟嘌呤的序列，对 ROS 介导的损伤特别敏感，反复的氧化损伤会损害端粒酶活性，加速磨损。脂肪组织功能障碍增强线粒体 ROS 的产生，部分由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶激活驱动。脂肪增加会升高脂质过氧化标志物，如 8-表-前列腺素 F2α (8-epi-PGF2α)，这有助于胰岛素抵抗。端粒保护蛋白 (shelterin) 复合体组分的转录抑制进一步破坏端粒稳定性。代谢综合征的影响可能跨越世代。在 McAninch 等人为期10年的随访中，报告了代谢综合征母亲的后代端粒更短，可能使他们易患慢性疾病和更高的死亡率。一些研究矛盾地观察到代谢综合征中端粒酶活性升高，可能是对氧化损伤的补偿反应，尽管这可能仍会促进衰老。代谢综合征也与女性（结直肠癌、乳腺癌）癌症死亡率增加以及男性胰腺癌和霍奇金淋巴瘤发病率较高相关，表明存在共享的氧化和端粒相关通路。肥胖中的慢性低度炎症是端粒磨损的关键驱动因素。内脏脂肪组织作为一个活跃的内分泌和免疫器官，分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6) 和 C 反应蛋白 (CRP)，通过增加免疫细胞更新和直接 DNA 损伤加速端粒缩短。慢性炎症可能既是端粒功能障碍的原因，也可能因其而加剧。例如，炎症细胞因子激活核因子 κB (NF-κB)，后者可以改变端粒酶逆转录酶 (TERT) 基因活性；相反，端粒结合蛋白如 RAP1 影响 NF-κB 信号，在端粒完整性和炎症通路之间形成反馈回路。代谢综合征的特征是相互关联的代谢和激素扰动，这些扰动汇聚于驱动端粒磨损的共享通路。该过程的核心是胰岛素抵抗，这是肥胖和代谢综合征的核心特征，它促进持续的高血糖、高胰岛素血症、内皮功能障碍和线粒体应激，从而加速端粒侵蚀。慢性血糖异常与氧化应激增加相关，表现为甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、丙二醛和氧化性 DNA 损伤标志物（如 8-羟基-2'-脱氧鸟苷）升高，同时抗氧化酶活性降低。富含鸟嘌呤残基的端粒 DNA 特别容易受到氧化损伤。氧化应激也通过氧化还原敏感血管信号、超氧阴离子 (O₂^●?) 生成增加、血管紧张素 II 激活和内皮素介导的血管收缩，在机制上将代谢失调与高血压联系起来。这些共享的通路强化了心脏代谢功能障碍与端粒缩短之间的重叠。激素异常进一步调节端粒生物学。肥胖中生长激素分泌减少会损害脂肪分解、抗氧化能力和端粒维持，导致心脏代谢风险增加。胰岛素样生长因子-1 表现出环境依赖性效应，慢性升高可能促进端粒磨损，而晚期肥胖中水平降低可能损害组织修复。成纤维细胞生长因子-21 升高反映了靶组织抵抗，削弱了其线粒体保护和端粒酶支持作用。总之，这些数据支持一个统一的模型，其中胰岛素抵抗、氧化应激、血管功能障碍和激素失调协同作用，加速代谢综合征中的端粒缩短。端粒长度 (TL) 受全基因组关联研究 (GWAS) 确定的遗传位点影响，包括端粒酶 RNA 组分 (TERC)、端粒酶逆转录酶 (TERT) 和寡核苷酸/寡糖结合折叠包含蛋白1 (OBFC)，它们编码端粒酶复合体和端粒稳定蛋白的组分。表观遗传机制，如亚端粒 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控，进一步调节端粒酶可及性和端粒保护蛋白 (shelterin) 功能。这些过程的失调可能将环境和代谢应激与过早的端粒缩短联系起来。重要的是，遗传易感性可能混淆观察到的 LTL 与代谢综合征之间的关联，而代谢驱动的表观遗传改变提供了一个合理的机制，通过这个机制，代谢综合征特有的环境暴露加速端粒磨损，从而强化遗传易感性与代谢应激之间的相互作用。线粒体对细胞存活至关重要，主要是通过电子传递链产生三磷酸腺苷 (ATP)，在此过程中不可避免地产生活性氧 (ROS)，包括超氧自由基 (O₂^●?)。这种 ROS 的产生主要发生在线粒体内膜的复合体 I (NADH 泛醌氧化还原酶) 和复合体 III (泛醇-细胞色素 c 氧化还原酶) 上。在正常生理条件下，ROS 作为各种信号通路中的第二信使，调节需氧生物体内的稳态、生长和发育。然而，当 ROS 产生与抗氧化防御之间失衡，ROS 水平超过抗氧化系统的能力时，就会产生氧化应激。在电子传递过程中，线粒体产生的 O₂^●?可以与过渡金属（如 Fe³⁺）反应形成过氧化氢 (H₂O₂)。O₂^●?和 H₂O₂一起可以通过 Fenton 和 Haber-Weiss 反应产生羟基自由基 (^●OH)。高活性物种如 ^●OH 和单线态氧 (¹O₂) 可以损伤 DNA，形成胸腺嘧啶乙二醇和 8-羟基-2'-脱氧鸟苷 (8-OHdG) 等加合物。^●OH 自由基与鸟嘌呤的 C8 位置反应形成 8-OHdG，后者可进一步发生酮-烯醇互变异构形成 8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷 (8-oxodG)，这被认为是最丰富的氧化损伤。除了炎症和氧化应激，在肥胖和胰岛素抵抗个体中经常观察到的线粒体功能障碍，也有助于端粒损伤。受损的线粒体释放过量的 ROS 并激活促凋亡和衰老通路，这反过来会损害端粒酶功能和细胞修复能力。端粒缩短本身可能触发 DNA 损伤反应 (DDR)，导致细胞周期停滞、衰老或凋亡，特别是在肝脏、脂肪和肌肉等代谢活跃的组织中。这可能有助于器官水平的代谢功能障碍和代谢综合征的进展。

饮食对端粒长度的影响及相互作用的代谢通路

营养模式通过其对氧化应激、炎症、代谢调节和肥胖的影响，在调节端粒长度 (TL) 中起着关键作用。新兴证据表明，某些饮食模式，特别是富含抗氧化剂、抗炎营养素和植物化学物质的饮食，与较长的端粒和延迟的细胞衰老相关。地中海饮食 (MedDiet) 以大量摄入水果、蔬菜、豆类、全谷物、橄榄油和鱼类为特征，一直与减少的端粒磨损相关。这种饮食模式提供 ω-3 脂肪酸、多酚和维生素 C 和 E，可减轻活性氧 (ROS) 产生和系统性炎症，这两者都是端粒缩短的关键介质。Canudas 等人 (2020) 的一项系统综述和荟萃分析汇总了来自五个国家的八项横断面研究的数据 (n≈13,733)，发现坚持地中海饮食与较低的胰岛素抵抗和改善的脂质谱相关，这可能通过减少代谢应激进一步保存白细胞端粒长度 (LTL)。这表明饮食的抗炎和抗氧化成分可能介导端粒保护。Crous-Bou 等人 (2019) 汇编的证据表明，富含类胡萝卜素、类黄酮和维生素等抗氧化剂的植物性饮食模式，可能通过减少氧化应激和炎症与较长的端粒相关。镁、硒、叶酸、锌等微量营养素以及维生素 D 有助于基因组稳定性和 DNA 修复，可能保护端粒免于加速侵蚀。重要的是，植物性饮食也与较低的身体质量指数 (BMI) 和内脏脂肪相关，这两者都是端粒磨损的独立预测因素。内脏脂肪通过其促炎和脂毒性效应，增强免疫细胞