网络层面的结构变化有助于区分持续性创伤后应激障碍和缓解型创伤后应激障碍：一种基于形态测量学协方差分析的方法

《European Journal of Psychotraumatology》：Network-level structural alterations distinguish persistent from remitted post-traumatic stress disorder: a morphometric covariance approach

　　**摘要**

**背景**：创伤后应激障碍（PTSD）的临床轨迹具有异质性：虽然许多受影响的个体能够达到缓解，但仍有相当一部分人会发展成慢性、持续性的形式。区分这些不同结果的神经解剖学机制尚不完全清楚。本研究旨在通过结构协方差网络分析来阐明持续性PTSD的结构网络组织。

**方法**：参与者包括未暴露于创伤的健康对照组（HC；n=112）、PTSD缓解组（n=32）和持续性PTSD组（n=78）。高分辨率T1加权磁共振成像数据通过独立成分分析进行处理，以提取空间独立的形态计量网络。随后比较了这些网络中的灰质体积。

**结果**：线性趋势分析显示，各组之间的前额叶-认知控制网络和视觉网络的灰质体积逐步减少（HC > PTSD缓解组 > 持续性PTSD组）。进一步检查网络间的连接性时发现，与PTSD缓解组和HC组相比，持续性PTSD组中的前额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘网络之间的连接性增强。值得注意的是，PTSD缓解组的网络间连接性水平与HC组相当。持续性PTSD中的这种超连接性反映了认知控制机制的补偿性招募，以调节内感受性和情绪处理系统，从而维持症状的调节。

**结论**：持续性PTSD的特点是灰质体积逐渐减少以及认知控制网络与边缘-内感受网络之间的补偿性超连接，表明调节机制持续激活以控制持久的症状。这些发现为PTSD慢性化的神经生物学机制提供了新的见解，并突出了潜在的网络级靶点（特别是前额叶-边缘相互作用），为治疗抵抗性病例的个性化干预研究提供了方向。

**亮点**
- 持续性PTSD与进行性脑容量损失有关。
- 前额叶-认知控制网络之间的连接性增强是持续性PTSD的独特特征。
- PTSD相关症状的缓解与正常的网络通信有关。

**前言**：创伤后应激障碍（PTSD）表现出多样的临床轨迹：尽管许多患者能够实现症状缓解，但仍有一部分人会发展成慢性、持续性的形式。区分这些不同结果的神经解剖学机制尚未明确。本研究旨在通过结构协方差网络分析来阐明持续性PTSD的结构网络组织。

**方法**：参与者包括未暴露于创伤的健康对照组（n=112）、PTSD症状缓解组（n=32）和持续性PTSD组（n=78）。高分辨率T1加权磁共振成像数据通过独立成分分析提取空间独立的形态计量网络，并比较各组之间的灰质体积。

**结果**：线性趋势分析显示，前额叶-认知控制和视觉网络的灰质体积在各组中逐渐减少（HC > PTSD缓解组 > 持续性PTSD组）。进一步分析网络间连接性后发现，持续性PTSD组的前额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘网络之间的连接性增强，而PTSD缓解组和健康对照组则没有这种差异。值得注意的是，PTSD缓解组的网络间连接性水平与健康对照组相当。这种超连接性反映了认知控制机制的补偿性激活，用于调节内感受性和情绪处理系统，从而维持症状的调节。

**结论**：持续性PTSD的特点是灰质体积逐渐减少以及认知控制网络与边缘-内感受网络之间的补偿性超连接，表明调节机制持续激活以控制持久的症状。这些发现为PTSD慢性化的神经生物学机制提供了新的见解，并指出了潜在的网络级靶点（特别是前额叶-边缘相互作用），为治疗抵抗性病例的个性化干预研究提供了方向。

**关键词**：持续性创伤后应激障碍；结构协方差；形态计量网络；前额叶-认知控制网络；补偿性超连接为了保持总灰质体积，通过对体素强度乘以翘曲场的雅可比行列式来调整已注册的图谱。最后，使用具有3毫米标准差的各向同性高斯核对经过调整的灰质图像进行平滑处理，以提高信噪比并最小化残余的错误配准效应（Coppen等人，Citation2016；Hafkemeijer等人，Citation2014；Yang等人，Citation2021）。为了控制个体间头部大小的差异，使用FreeSurfer（Buckner等人，Citation2004）提取了总颅内体积（ICV）。2.3. 独立成分分析（ICA）和结构协方差网络分析将所有参与者的预处理后的灰质体积图谱连接起来，并使用FSL的多变量探索性线性优化分解成独立成分（MELODIC；https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/MELODIC）进行组级ICA。这种方法基于参与者之间的结构协方差模式识别出空间上独立的形态测量网络，反映了可能由共享的发育、遗传或病理因素引起的协调性灰质体积变化（Alexander-Bloch等人，Citation2013）。分析配置为提取30个空间上独立的成分，这一维度选择是基于验证研究，这些研究表明在可比样本量中可以最佳地分解结构协方差模式（Joo等人，Citation2023；Pichet Binette等人，Citation2020；Yang等人，Citation2021；Zeighami等人，Citation2015）。每个独立成分（IC）被转换为标准化的z统计量，并在z > 3.5时进行阈值处理，以仅保留对成分空间模式有显著贡献的体素。结果得到的阈值化IC被定义为“形态测量网络”，代表在参与者之间表现出协调结构变化的解剖学上连贯的区域。为了便于解释和降低维度，进一步根据它们与既定静息状态功能网络的空间对应关系，将这些形态测量网络组织成“网络模块”（Luo等人，Citation2020；Rodrigue等人，Citation2020）。然后通过平均模块边界内的体素值从每个网络模块中提取个体特定的灰质体积，为后续的组间比较提供受试者级别的测量数据。通过计算每组中每对网络模块之间的部分相关系数来量化网络间的连接性，同时控制年龄因素（Joo等人，Citation2023）。这些系数在统计测试前进行了Fisher r-to-z转换，以确保正态分布（Cohen等人，Citation2003）。2.4. 统计分析使用方差分析（one-way analysis of variance）或独立t检验（independent t-tests）比较各组之间的流行病学和临床特征，对于分类变量则使用卡方检验（chi-square tests）。使用线性趋势分析评估每个网络模块的平均灰质体积的组间差异，将组别归属（健康对照组、康复的PTSD患者和持续的PTSD患者）视为有序变量，以检测渐进模式。包括年龄和总ICV作为协变量，以减少混淆并提高估计的准确性。为了补充线性趋势并探索其他模式（例如持续PTSD特有的减少或缓解期的恢复），我们使用虚拟编码回归分析进行了成对的组间比较，以灰质体积为因变量，组别为分类预测变量，同时控制年龄和ICV。估计标准化的beta系数以量化效应大小。对比分析了健康对照组与康复的PTSD患者、健康对照组与持续的PTSD患者以及康复的PTSD患者与持续的PTSD患者之间的差异。进行部分相关分析，以检查网络模块的灰质体积与PTSD症状严重程度之间的关联，同时控制年龄和总ICV。通过使用独立的双样本Z检验（independent two-sample Z-tests）比较组间的Fisher z转换部分相关系数来评估网络间连接性的组间差异（Cohen等人，Citation2003；Joo等人，Citation2023；Khundrakpam等人，Citation2017；Lee等人，Citation2024；Pichet Binette等人，Citation2020）。对所有网络模块对（健康对照组与康复的PTSD患者、健康对照组与持续的PTSD患者、康复的PTSD患者与持续的PTSD患者）进行了成对比较。为了纠正多重检验，使用错误发现率（false discovery rate，FDR）程序调整p值（Genovese等人，Citation2002）。所有统计程序均使用R软件（版本4.5.1，R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）和Stata（版本16.0，StataCorp，美国德克萨斯州College Station）进行。3. 结果3.1. 形态测量网络和网络模块对所有参与者的灰质体积图谱应用了数据驱动的ICA，得到了30个统计上独立的形态测量网络。经过视觉检查和质量评估后，一个成分被识别为伪影并被排除，因此剩下29个有效的形态测量网络。这些网络随后被聚类为五个主要的网络模块，其综合空间图谱显示在图1中。图1显示了五个网络模块及其组成独立成分（形态测量网络）的空间图谱。这些空间图谱展示了从222名参与者的高分辨率T1加权结构MRI数据中通过组级ICA得出的29个空间上独立的成分。这29个空间上独立的成分根据它们与既定大脑系统的解剖学对应关系被组织成五个功能上连贯的网络模块：（1）前额-认知控制网络，主要分布在前额叶皮质和前扣带回区域；（2）默认模式网络，涵盖内侧前额叶皮质、后扣带回皮质和角回；（3）颞-岛-边缘网络，包括颞叶皮质、岛叶区域、基底节、海马体和杏仁核；（4）视觉网络，定位在枕叶和视觉皮质区域；（5）感觉运动网络，包括初级运动皮质和躯体感觉皮质。网络模块被叠加在皮质表面（左侧面板）上，横截面切片展示了蒙特利尔神经学研究所（MNI）坐标空间中的形态测量网络成分（右侧面板）。颜色条表示ICA分解中的z分数值。缩写：L，左半球；MRI，磁共振成像；R，右半球。阅读该图的详细描述该图展示了五排解剖图，说明了从222名参与者的高分辨率T1加权结构磁共振成像得出的大脑网络模块。每一行代表一个不同的网络模块，并包含左半球和右半球的皮质表面图，随后是一系列在蒙特利尔神经学研究所坐标空间中的轴向、矢状和冠状切片。第一行显示了以前额叶皮质和前扣带回区域为重点的前额-认知控制网络。第二行显示了跨越内侧前额叶皮质、后扣带回皮质和角回的默认模式网络。第三行显示了包含颞叶皮质、岛叶、基底节、海马体和杏仁核的颞-岛-边缘网络。第四行显示了集中在枕叶和视觉皮质区域的视觉网络。第五行显示了包括初级运动皮质和初级躯体感觉皮质的感觉运动网络。每行旁边的颜色条表示29个形态测量网络的独立成分分析z分数强度。显示完整尺寸确定的模块包括前额-认知控制网络（ICs 5, 7, 13, 23）、默认模式网络（ICs 8, 14, 16, 17, 26, 27, 28）、颞-岛-边缘网络（ICs 1, 2, 10, 29, 30）、视觉网络（ICs 4, 6, 9, 15, 18, 20, 21）和感觉运动网络（ICs 3, 11, 12, 19, 22, 25）。3.2. 组间灰质体积的逐步减少在三个组（健康对照组 > 康复的PTSD患者 > 持续的PTSD患者）中，对每个网络模块的灰质体积进行了逐步减少分析。控制年龄和总ICV的线性趋势分析显示，两个网络模块出现了显著的渐进性减少。前额-认知控制网络显示出显著的负线性趋势（β = ?0.01，p = .017，FDR校正后的p < .05），表明从健康对照组到康复的PTSD患者再到持续的PTSD患者，体积有系统性的减少。同样，视觉网络也表现出类似的渐进性减少模式（β = ?0.01，p = .019，FDR校正后的p < .05），如图2所示。图2显示了（a）前额-认知控制网络、（b）默认模式网络、（c）颞-岛-边缘网络、（d）视觉网络和（e）感觉运动网络的平均灰质体积，分别比较了健康对照组、康复的PTSD患者和持续的PTSD患者组。星号（*）表示显著的线性趋势（p < .05，错误发现率校正后），反映了体积的逐步减少（健康对照组 > 康复的PTSD患者 > 持续的PTSD患者）。误差条表示每组的平均值的标准误差。缩写：GM，灰质；L，左半球；PTSD，创伤后应激障碍；R，右半球。阅读该图的详细描述该图显示了五张条形图，每张图都与左侧和右侧的大脑图相对应，突出显示了一个不同的网络模块。每张图绘制了三个诊断组的平均灰质体积，分别标记为对照组、康复的创伤后应激障碍和持续的创伤后应激障碍。在前额认知控制网络图中，y轴标记为前额认知控制网络的平均灰质体积，范围约为0到0.45，在原点附近有断点；对照组的条形图最高，康复的创伤后应激障碍次之，持续的创伤后应激障碍最低。一个水平括号连接了这三个条形图，括号上方有一个星号。默认模式网络的y轴标记为默认模式网络的平均灰质体积，范围约为0到0.525，并有断点；三个组的条形图高度相似，只有小的差异。颞-岛-边缘网络的y轴标记为颞叶-岛叶亚皮层的平均灰质体积，范围约为0到0.525，并有断点；三个条形图的高度相近。视觉网络的y轴标记为视觉网络的平均灰质体积，范围约为0到0.5，并有断点；对照组的条形图最高，康复的创伤后应激障碍的条形图居中，持续的创伤后应激障碍的条形图最低。一个水平括号跨越了三个视觉网络的条形图，上面有一个星号。感觉运动网络的y轴标记为感觉运动网络的平均灰质体积，范围约为0到0.45，并有断点，三个条形图高度相似，持续的创伤后应激障碍略有减少。每个条形图顶部都有一个狭窄的误差条。显示完整尺寸相比之下，在其他网络模块中没有观察到统计学上显著的线性趋势：默认模式网络（β < ?0.01，p = .061）、颞-岛-边缘网络（β < ?0.01，p = .200）和感觉运动网络（β < ?0.01，p = .095）。控制年龄和ICV的成对比较确认，与健康对照组相比，持续的PTSD患者在前额-认知控制网络（β = ?0.17，p = .017）和视觉网络（β = ?0.16，p = .020）中灰质显著减少。康复的PTSD患者与健康对照组之间没有显著差异（前额-认知：β = ?0.06，p = .404；视觉：β = ?0.07，p = .292），康复的PTSD患者与持续的PTSD患者之间也没有显著差异（前额-认知：β = ?0.09，p = .383；视觉：β = ?0.06，p = .533）。对于默认模式网络，持续的PTSD患者虽然体积略有降低，但未达到传统的统计显著性（β = ?0.13，p = .055）。其他成对比较没有显著差异（康复的PTSD患者与健康对照组，β = ?0.01，p = .965；康复的PTSD患者与持续的PTSD患者，β = ?0.13，p = .166）。对于感觉运动网络（持续的PTSD患者与健康对照组，β = ?0.12，p = .092；康复的PTSD患者与健康对照组，β = ?0.02，p = .757；康复的PTSD患者与持续的PTSD患者，β = ?0.09，p = .376）和颞-岛-边缘网络（持续的PTSD患者与健康对照组，β = ?0.09，p = .182；康复的PTSD患者与健康对照组，β = .02，p = .758；康复的PTSD患者与持续的PTSD患者，β = ?0.12，p = .220），成对比较没有显著差异。在康复的PTSD患者和持续的PTSD患者组内分别进行了控制年龄和总ICV的部分相关分析。这些分析没有显示PTSD症状严重程度（通过CAPS总分衡量）与任何网络模块的灰质体积之间的显著关联：前额-认知控制网络（康复的：r = 0.08，p = .67；持续的：r = ?0.08，p = .48），默认模式网络（康复的：r = 0.06，p = .74；持续的：r = ?0.11，p = .37），颞-岛-边缘网络（康复的：r = 0.22，p = .25；持续的：r = ?0.05，p = .65），视觉网络（康复的：r = 0.13，p = .49；持续的：r = 0.03，p = .78），以及感觉运动网络（康复的：r = 0.14，p = .47；持续的：r = ?0.01，p = .95）。3.3. 持续的PTSD患者中前额-认知控制网络的网络间连接性改变根据我们先前的假设，即前额系统的变化对PTSD的慢性化有重要影响（Boukezzi等人，Citation2017；Lee等人，Citation2023；Lyoo等人，Citation2011），我们检查了组间结构协方差的差异，重点关注前额-认知控制网络与其他四个网络模块之间的连接性。比较了康复的PTSD组与健康对照组（z = ?2.85，FDR校正后的p < .05）和持续的PTSD组（z = 3.00，FDR校正后的p < .05）之间前额-认知控制网络与其余四个网络模块之间的网络间连接性。在持续的PTSD组中，这种连接性显著高于健康对照组（z = 3.00，FDR校正后的p < .05），而在康复的PTSD组与健康对照组之间没有显著差异（z = 1.10，FDR校正后的p > .05）。图3。额叶-认知控制网络模块与其他脑网络模块在不同组别间的互联互通。(a) 以额叶-认知控制网络为中心的脑网络模块示意图，展示了组成脑区以及健康对照组中额叶-认知控制网络与其他功能模块之间的基线互联互通轮廓。(b) 雷达图描绘了健康对照组、病情缓解的PTSD患者和持续性PTSD患者群体中额叶-认知控制网络与其他四个网络模块之间的互联互通轮廓。(c) 条形图显示了额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统网络模块之间连接强度的组间差异。持续性PTSD患者的连接性显著强于健康对照组和病情缓解的PTSD患者，而病情缓解的PTSD患者与健康对照组之间没有观察到差异。星号(*)表示经FDR校正后的P<0.05。误差条表示平均值的标准误差。缩写：DMN，默认模式网络；FrontCogcontrol，额叶-认知控制网络；PTSD，创伤后应激障碍；SMN，感觉运动网络；TempInsLim，颞叶-岛叶-边缘系统网络；VIN，视觉网络。

该图展示了4个可视化结果，总结了健康对照组、病情缓解的PTSD患者和持续性PTSD患者组中额叶认知控制网络与其他脑网络模块之间的连接情况。第一个可视化结果是一个以额叶认知控制网络为中心的示意图，周围标有视觉网络、颞叶-岛叶-边缘系统网络、感觉运动网络和默认模式网络四个模块。直线将中心模块与每个周围模块连接起来，并在直线上标注了小的数值相关系数。其余3个可视化结果是雷达图，分别对应健康对照组、病情缓解的PTSD患者和持续性PTSD患者组。每个雷达图都有视觉网络、颞叶-岛叶-边缘系统网络、感觉运动网络和默认模式网络的轴，从中央的额叶认知控制点辐射出来。半径轴标有相关系数，范围大约在0.3到0.9之间，以0.15为步长。灰色网格线形成菱形图案，阴影多边形标记了与四个网络的连接轮廓。最后一个可视化结果是一个纵轴标有相关系数的条形图，范围从0到0.8，以0.2为步长。X轴列出了健康对照组、病情缓解的PTSD患者组和持续性PTSD患者组。每个组都有一个条形图显示额叶认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统网络之间的连接情况，其中持续性PTSD患者的条形图明显高于其他两个组。条形图上方有带星号的细线，用于标记组间差异。

额叶-认知控制网络与其余三个模块（默认模式网络、视觉网络和感觉运动网络）之间的连接性在持续性PTSD患者组、病情缓解的PTSD患者组和健康对照组之间没有显著差异。

4. 讨论

本研究采用了全面的形态测量网络分析方法，探讨了持续性PTSD与病情缓解的PTSD在脑结构组织上的差异。研究发现两个关键的神经生物学特征，将持续性PTSD与病情缓解的PTSD和健康对照组区分开来：(1) 额叶-认知控制网络和视觉网络的灰质体积逐渐减少，这种减少在不同诊断类别中呈阶梯式分布；(2) 额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统网络之间的选择性过度连接，这种连接仅存在于持续性PTSD患者中。值得注意的是，病情缓解的PTSD患者的连接模式与健康对照组相似，表明随着症状的缓解，网络间的通信恢复正常。额叶-认知控制网络中观察到的灰质体积逐渐减少的现象与理论相符，这些理论认为前额叶功能障碍是PTSD病理生理学的一部分（Pitman等人，2012年）。重要的是，这些发现扩展了先前的研究，表明结构变化与临床进程一致，其中持续性PTSD患者的结构变化最为明显。这种渐进模式表明，前额叶结构的完整性可能是症状持续性的神经生物学标志，而不仅仅是创伤暴露的一般关联。成对比较进一步表明，这些变化主要是由持续性PTSD患者与健康对照组之间的差异驱动的，病情缓解的PTSD患者的体积介于两者之间，没有显著差异。这种模式支持以下两种解释：一种是创伤暴露导致的累积“瘢痕化”形成线性趋势（Franz等人，2020年；Heyn & Herringa，2019年；Roberts等人，2022年）；另一种是恢复期的结构恢复（Hinojosa等人，2024年；Stoklosa等人，2024年）；或是仅限于持续性病例的体积减少（Hinojosa等人，2024年；Tanev等人，2025年）。对于默认模式网络，持续性PTSD患者与健康对照组之间的微弱体积减少可能表明其在较大样本中变得明显，这可能预示着慢性疾病中网络的普遍脆弱性。

这些减少的机制可能涉及多种病理生理过程。一个突出的假设是，长期暴露于应激激素和兴奋毒性会引发前额叶的渐进性萎缩，从而损害恐惧和应激反应的上行调节（Akiki等人，2017年）。病情缓解的PTSD患者中观察到的中间体积表明，残留的结构“瘢痕化”或与可塑性相关的改变可能持续到症状缓解之后。这一发现与某些观点一致，即选择性的神经解剖学改变可能在缓解后仍然存在，可能作为先前创伤暴露的生物标志物或复发的风险指标（Sun等人，2018年）。然而，我们研究的横断面特性决定了我们无法确定这些模式是预先存在的脆弱性因素导致某些个体走向慢性PTSD（Ben-Zion等人，2023年），还是慢性PTSD的结果——这个问题需要通过纵向研究来解决。值得注意的是，在任何患者组中，当前的PTSD症状严重程度（通过CAPS总分衡量）与任何网络模块的灰质体积之间都没有观察到显著关联。这种缺乏剂量-反应关系的现象与越来越多的PTSD神经影像学研究结果一致，即患者与健康对照组之间的结构变化通常是可靠的，但在患者样本内与当前症状严重程度之间的相关性较弱或不一致（Akiki等人，2017年；Crombie等人，2021年；Huggins等人，2024年；Siehl等人，2023年）。这种模式通常被解释为，这种体积减少可能代表相对稳定的、类似特征的异常，或者是慢性PTSD和重复应激暴露的累积负担，而不是紧密跟随当前症状严重程度变化的动态状态标志。虽然我们的横断面数据不能确认因果关系或时间动态，但与当前CAPS分数的缺乏关联支持了这一观点，并需要在纵向设计中进行进一步研究，以区分特征性和状态性因素对结构网络变化的影响。

在视觉网络中也观察到了体积的逐渐减少，该网络包括参与感觉处理的枕叶和颞叶区域。这一发现证实了新兴证据，表明视觉皮层在PTSD中的作用，可能是通过提高感知敏感性或侵入性视觉记忆（Chao等人，2012年；Kemble等人，2010年；Mueller-Pfeiffer等人，2013年）。与额叶-认知网络类似，成对分析主要显示了持续性PTSD患者与健康对照组之间的显著差异，这加强了这种变化具有慢性特异性的机制，同时也允许解释缓解期的恢复。视觉网络的参与可能反映了与创伤相关的特定机制，例如与亲密伴侣暴力（IPV）相关的视觉威胁，这可能驱动感觉处理途径的适应性或适应不良的可塑性（Clauss & Clements，2021年；Tomoda等人，2012年）。相比之下，默认模式网络、颞叶-岛叶-边缘系统网络和感觉运动网络中缺乏线性趋势表明，PTSD的慢性影响并不均匀地分布在所有脑系统中，而是选择性地影响与认知-情感调节和感知警觉性相关的网络。

额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统网络之间的选择性过度连接是一个新的发现，为PTSD的慢性机制提供了机制上的见解。这种连接模式仅出现在持续性PTSD患者组中，将其与病情缓解的PTSD患者和健康对照组区分开来。颞叶-岛叶-边缘系统网络包括颞叶、岛叶、边缘系统和基底节结构，这些结构对恐惧条件反射、内感受觉意识、情感显著性和自主调节至关重要——这些领域在PTSD中始终存在失调（Paulus & Stein，2010年；Pitman等人，2012年；Yoon等人，2017年）。这些结果与当代神经生物学模型一致，这些模型认为前额叶皮层不是孤立地发挥调节作用，而是通过在大规模脑网络中的整合来发挥作用（Menon & D'Esposito，2022年）。观察到的过度连接可能反映了补偿性神经募集，其中认知控制系统在更高水平上被激活，以调节失调的内感受觉和情感信号——这一模式得到了慢性PTSD的功能连接研究的支持（Fonzo等人，2022年；Keller等人，2022年；Nicholson等人，2020年）。然而，也有其他合理的解释，例如调节系统的适应不良过度激活导致效率低下或资源耗竭（Akiki等人，2017年；Haris等人，2023年），或者是调控失败的顶层控制信号（Sripada等人，2012年），或者是共同病理因素（例如常见的神经退行性或炎症过程）导致两个网络之间的形态改变（Alexander-Bloch等人，2013年；Paulus & Stein，2010年）。功能神经影像学研究有必要进一步明确这种模式是对适应性补偿还是适应不良的失调。关键的是，这些网络间的扰动通过传统的区域分析无法检测到，这突显了基于协方差的方法在识别分布式病理过程中的价值（Alexander-Bloch等人，2013年；Bassett & Sporns，2017年）。

尽管在PTSD的功能神经影像学文献中，显著性网络是一个被广泛描述的核心系统（Roeckner等人，2021年；Zhang等人，2022年），但在我们的ICA衍生的SCN中，其组成部分分布在颞叶-岛叶-边缘系统（岛叶、杏仁核）和额叶-认知控制（dACC）模块中，反映了数据驱动的协方差模式，而不是先验的功能标签。这种分离与先前的证据一致，即结构协方差网络不一定复制经典功能网络的边界（Lizarraga等人，2024年）。然而，在持续性PTSD中观察到的额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统之间的过度连接可能反映了显著性系统在结构层面的改变。这种模式与当前关于PTSD中显著性网络功能障碍的模型一致，这些模型认为前额叶皮层不是孤立地发挥调节作用，而是通过在大规模脑网络中的整合来发挥作用（Dimitrova等人，2025年；Haris等人，2024年；Rakesh等人，2023年）。在补充分析中，我们检查了与显著性网络区域最密切相关的个别IC中的灰质体积变化（例如以岛叶为主的IC 29、以dACC为主的IC 7、以杏仁核为主的IC 30）。没有观察到显著的组间差异，这表明持续性PTSD中的显著性相关病理生理学可能主要通过改变的网络间通信来表现，而不是孤立的区域体积损失。这一解释与我们的主要发现一致，即额叶-认知控制网络与颞叶-岛叶-边缘系统之间的过度连接。因此，这一无差异的结果突出了功能连接分析的补充价值，它可能更好地捕捉动态的显著性失调，并在未来研究中验证我们的结构结果。

4.1. 病情缓解的PTSD组观察到的连接模式与健康对照组相似，支持了一种恢复模型，其特点是网络间沟通的平衡。症状的缓解可能与通过网络可塑性过程实现的网络整合有关，这一解释与功能神经影像学研究的结果一致，这些研究表明有效治疗后可降低病理性的前额叶-边缘系统耦合（Fonzo等人，2017年），并且缓解期个体的结构和功能模式与健康对照组相似（Hinojosa等人，2024年；Yang等人，2021年）。然而，鉴于我们研究的横断面特性，我们不能排除完整的连接性可能是促进症状缓解的预先存在的保护因素，而不是恢复的结果。具有天生强大网络架构的个体可能具有更强的情绪调节能力，使他们在创伤暴露后有更好的临床结局（Roeckner等人，2021年）。

在持续性PTSD患者中观察到的额叶-认知控制网络灰质体积逐渐减少与颞叶-岛叶-边缘系统之间的选择性过度连接表明，慢性疾病可能涉及结构上的损害和认知调节资源的补偿性过度募集，以管理持续的边缘系统-内感受觉失调。虽然我们的横断面设计排除了直接的因果推断，但这些网络层面的特征指出了针对治疗抵抗性病例的可行治疗方向，其中传统的药物治疗和以创伤为中心的心理治疗可能效果不佳。具体来说，增强前额叶认知控制对边缘系统反应性的干预措施或标准化前额叶-边缘系统连接可能具有前景。针对背外侧前额叶皮层（额叶-认知控制网络的核心节点）的重复经颅磁刺激（rTMS）在减少PTSD症状方面显示出潜力，通过增强上行调节和降低杏仁核的过度反应性（Brown等人，2025年）。实时功能性磁共振成像（fMRI）神经反馈训练使患者能够在症状被诱发时自主调节前额叶-边缘系统的连接性，该训练已证明在创伤后应激障碍（PTSD）中具有可行性并能减轻症状，通过增强对边缘系统过度激活的调控能力（Voigt等人，Citation2024；Zhao等人，Citation2023）。专注于执行功能的认知训练范式（例如工作记忆或反应抑制任务）也可以同样针对前额叶-认知控制网络，以加强内感受性和情绪信号的内源性调节（Bomyea等人，Citation2025）。最后，新兴的闭环神经调节方法利用实时生物标志物（如杏仁核θ波功率）来触发刺激，为治疗难治性个体的特定过度连接模式提供了精准干预的可能性（Gill等人，Citation2023）。尽管这些策略仍处于研究阶段，但我们的发现为优先考虑恢复慢性PTSD患者的前额叶-边缘系统平衡整合的干预措施提供了神经生物学依据。

这些发现具有重要的临床意义。首先，识别出持续性和缓解性PTSD之间的不同神经生物学特征有助于预后评估和治疗计划制定。表现出认知控制网络与边缘网络之间过度连接性的个体可能特别受益于旨在提高前额叶调节效率的干预措施，如认知训练或神经调节策略。其次，观察到缓解性PTSD与正常的连接模式相关，表明结构网络组织可能成为治疗反应的生物标志物。需要进行纵向研究来确定网络连接性的变化是否能预测治疗结果或作为恢复的早期指标。

需要注意的是一些方法学问题。横断面设计无法明确结构改变与症状轨迹之间的时间关系。从急性创伤暴露到慢性阶段的前瞻性纵向研究对于阐明这些网络改变的发展过程至关重要。此外，研究样本仅包括女性亲密伴侣暴力（IPV）幸存者。虽然这增强了创伤类型的同质性，但限制了其在不同创伤类型和性别间的普遍性。未来的研究应探讨是否在不同创伤人群中也会出现类似的网络模式。

虽然我们样本中的创伤类型是IPV（一种典型的慢性且反复发生的创伤），但关于IPV暴露的精确持续时间和频率的详细信息并不清楚。尽管创伤重复性和类型在两组之间没有显著差异，但这些指标可能无法完全反映IPV的严重程度和慢性特征。此外，“创伤发生后的时间”指的是导致当前PTSD发作的那次创伤的时间间隔，并未考虑此事件之前的潜在亚阈值IPV暴露。另外，并发精神疾病和药物治疗的使用可能是重要的混杂因素。两组在共病情绪障碍、焦虑障碍和物质使用障碍的患病率方面具有统计学上的平衡。虽然持续组（46.2%）中曾使用过精神药物的历史比例高于缓解组（28.1%），但这种差异并不具有统计学意义。总体而言，虽然我们不能完全排除累积创伤负荷或特定共病独立调节脑结构的可能性，但这些关键变量在两组之间没有显著差异——尽管这并不完全排除它们的影响——初步支持了观察到的网络级改变主要与PTSD症状轨迹相关，而非这些潜在混杂因素的观点。未来的研究应系统地评估终生IPV暴露情况（包括累积持续时间和频率）、共病精神疾病和药物治疗史，以便更好地区分这些效应与PTSD持续性和缓解性之间的差异。

虽然缓解性PTSD组包括那些以前符合PTSD全部诊断标准但在评估时不再符合标准的个体，但关于症状缓解时间的详细信息（即缓解发生的时间距离或具体年份）并不清楚。这限制了我们判断该组观察到的中间灰质体积变化是反映了结构未完全正常化（在较近期缓解的情况下）还是相对稳定、已恢复的状态（在长期缓解的情况下）的能力。此外，该研究没有包括从未发展成PTSD的创伤暴露对照组（即具有抗创伤能力的个体）。因此，目前尚不清楚缓解性PTSD组与健康对照组之间观察到的灰质体积差异主要是由先前的创伤暴露本身还是由PTSD症状的历史存在及其随后的缓解所导致。未来研究中纳入这样的抗创伤能力组将有助于区分这些效应，并加强因果关系的解释。

此外，灰质体积和网络连接性的统计方法差异源于结构协方差分析的固有特性：灰质体积提供了适用于基于回归的模型的个体级指标，而连接性则产生需要Z检验进行比较的组级摘要系数。这一局限性强调了未来研究需要结合多模态神经成像技术（如扩散张量成像DTI）来获取个体级别的结构连接性指标，并复现我们的发现。最后，结构协方差分析是一种间接方法，它是基于灰质体积的相关性来推断网络的。它并不直接测量轴突连接性（如扩散张量成像所评估的）或功能性共激活（如功能性磁共振成像所评估的）。在未来的工作中结合多模态神经成像技术将提高这些发现的准确性和可解释性。

总之，这项研究提供了新的证据，表明持续性PTSD的特征是独特的结构网络改变，包括与临床严重程度相平行的灰质体积减少以及认知控制网络与边缘-内感受系统之间的高度连接性增强。缓解性PTSD的连接模式与健康对照组相当，这与强调恢复期间网络互动平衡恢复的模型一致。这些发现共同推进了人们对PTSD慢性化的神经生物学机制的理解，并可能为理解和管理治疗难治性病例提供基于神经生物学的策略。

**补充材料**
补充材料.docx
下载MS Word（16.5 KB）

**数据可用性声明**
支持本研究结果的数据可在相应作者处获取，但出于隐私和伦理考虑，数据不对外公开。

**在线获取补充数据**
该文章的补充数据可在线访问：
https://doi.org/10.1080/20008066.2026.2655604