综述：新型头孢吡肟（Cefepime）β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂概述

《Expert Review of Anti-infective Therapy》：Overview of novel cefepime-based β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations

　　

摘要 引言：全球多重耐药（MDR）革兰阴性病原体的增多对治疗提出了挑战，推动了新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）复方制剂的研发。基于头孢吡肟（FEP）的复方制剂针对广泛的耐药表型提供了机制多样的选择。 涵盖领域：本综述总结了已获批和处于研究阶段的基于头孢吡肟的BL/BLI复方制剂，包括头孢吡肟/恩美他唑巴坦（FEP/EMT）、头孢吡肟/他尼硼巴坦（FTB）、头孢吡肟/齐德巴坦（FPZ）和头孢吡肟/纳库巴坦（FEP/NAC）。研究人员讨论了微生物学活性、耐药机制、药代动力学/药效学（PK/PD）以及现有的临床证据。体外数据显示了针对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、AmpC酶和碳青霉烯酶肠杆菌目（Enterobacterales），以及难治性铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的差异活性，但临床结果尚在涌现且有限。面临的挑战包括不完整的耐药覆盖、地域差异性和有限的临床试验。 专家意见：基于头孢吡肟的BL/BLI治疗应基于病原体和机制驱动。FEP/EMT适用于产ESBL和AmpC酶的肠杆菌目，在易感情况下可能替代碳青霉烯类并覆盖产OXA酶菌株。FTB可能靶向对现有BL/BLI药物耐药的严重耐碳青霉烯类肠杆菌目感染，特别是考虑到对金属β-内酰胺酶（MBL）的覆盖。FPZ结合了β-内酰胺酶抑制和β-内酰胺增强剂活性，对广泛耐药（XDR）肠杆菌目和铜绿假单胞菌保留活性，包括抗头孢地尔（cefiderocol）或氨曲南/阿维巴坦（ATM/AVI）耐药菌株。FEP/NAC显示出针对产碳青霉烯酶和MBL菌株的前景，尽管临床数据仍然有限。最佳使用依赖于快速分子诊断、药敏试验和抗菌药物管理，以最大化疗效并限制耐药性产生。

1. 引言

多重耐药（MDR）革兰阴性菌构成了全球主要的公共卫生威胁。β-内酰胺酶是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素最常见的耐药机制，通常根据Ambler分子分类法分为A-D四类。头孢吡肟（FEP）作为一种第四代头孢菌素，因其良好的药代动力学特性和广谱革兰阴性菌活性，已成为创新BL/BLI复方制剂的骨干。本综述旨在全面概述当前可用和处于研究阶段的FEP基BL/BLI复方制剂，重点关注其微生物学谱、耐药机制、PK/PD特征及现有临床证据。

2. 新型头孢吡肟基β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂概述

目前已开发出多种新型FEP基BL/BLI复方制剂以应对MDR革兰阴性病原体，包括FEP联合恩美他唑巴坦（EMT）、他尼硼巴坦（TAN）、齐德巴坦（ZID）和纳库巴坦（NAC）。其中，FEP/EMT是目前唯一获批临床使用的组合。

2.1. 头孢吡肟/恩美他唑巴坦：作用机制

EMT是一种青霉素烷酸砜，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs，如CTX-M、SHV、TEM）和部分质粒介导的Ambler C类（AmpC）酶（如CMY、DHA）具有强效抑制活性。EMT结构上与塔唑巴坦（tazobactam）的区别在于三唑环上的甲基，赋予其两性离子特性，增强了周质空间渗透性。由于FEP本身对AmpC稳定，两者联用可互补覆盖产ESBL和AmpC酶的肠杆菌目。

2.2. 头孢吡肟/他尼硼巴坦：作用机制

TAN是一种新型广谱双环硼酸酯BLI，具有跨所有四个Ambler类别的抑制活性。它通过不同的机制抑制丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs）和金属β-内酰胺酶（MBLs）：作为SBLs的可逆共价抑制剂，同时作为MBLs的竞争抑制剂。然而，它对大多数IMP型酶（除IMP-59外）、选定的NDM变体（如NDM-9, NDM-30, NDM-60）和一些VIM变体缺乏活性。

2.3. 头孢吡肟/齐德巴坦和头孢吡肟/纳库巴坦：作用机制

ZID和NAC均属于二氮杂双环辛烷（DBO）类BLIs，具有独特的多模式作用机制。除了抑制A类、C类和部分D类β-内酰胺酶外，两者还通过高亲和力结合青霉素结合蛋白2（PBP2）表现出固有的抗菌活性，并作为β-内酰胺“增强剂”，通过与不同PBPs的互补结合增强伙伴β-内酰胺的活性。与FEP联用时，ZID和NAC通过相互的PBP靶向发挥协同作用，ZID抑制PBP2，而FEP靶向PBP1a和PBP3，从而产生超越单纯β-内酰胺酶抑制的抗菌效力。

3. 体外微生物学活性

3.1. 头孢吡肟/恩美他唑巴坦体外活性

FEP/EMT在欧洲和美国菌株库中针对产ESBL和AmpC酶的肠杆菌目显示出接近普遍的敏感性，MIC₉₀值显著低于单用FEP。然而，其对碳青霉烯酶产生株的活性多变，对产KPC酶菌株通常表现为耐药，但对产OXA-48酶菌株显示出良好活性，这归因于FEP对OXA酶的内在稳定性及EMT对共产ESBL的抑制。值得注意的是，EMT不能增强FEP对铜绿假单胞菌的活性。

3.2. 头孢吡肟/他尼硼巴坦体外活性

FTB在全球肠杆菌目菌株（GEARS研究）中表现出广谱活性，总体敏感性超过99%，对产KPC、VIM和AmpC菌株以及产ESBL和OXA-48样酶生产者具有高活性。其对非发酵菌如铜绿假单胞菌普遍敏感，但在产MBL菌株和通透性缺陷菌株中反应不一。FTB对头孢他啶耐药的拟鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei）等也显示出抗菌活性。

3.3. 头孢吡肟/齐德巴坦：体外活性

FPZ表现出卓越的效价，对产MBL（NDM, VIM, IMP）肠杆菌目、产KPC和OXA-48样酶株保留活性。其活性在对FTB或氨曲南/阿维巴坦（ATM/AVI）耐药的分离株以及具有酶和非酶双重耐药机制的菌株中得到保留。ZID固有的抗菌活性和对PBP2的高亲和力结合，使其在铜绿假单胞菌（包括MBL产生株）中也保持了高水平活性。此外，FPZ在针对抗头孢地尔微生物时，主要通过固有的PBP2结合而非单纯的β-内酰胺酶抑制发挥作用。

3.4. 头孢吡肟/纳库巴坦：体外微生物学活性

相较于其他组合，FEP/NAC的数据较为有限。NAC显著降低FEP对产碳青霉烯酶肠杆菌目（包括野生型和突变型KPC及OXA-48产生株）的MIC值。虽然单氨基酸取代可能通过干扰NAC结合降低敏感性，但体外研究显示其对许多产MBL分离株可恢复FEP敏感性，但对变形菌属（Proteeae）活性有限。

4. 体内药代动力学、药效学及临床研发

4.1. 头孢吡肟/恩美他唑巴坦体内研究

小鼠模型证实了FEP/EMT治疗医院获得性肺炎（HAP）的良好PK/PD特性，上皮衬液（ELF）/血浆比率分别为0.61（FEP）和0.53（EMT）。III期ALLIUM试验表明，在治疗复杂性尿路感染（cUTI）时，FEP/EMT在临床治愈加微生物根除率方面优于哌拉西林/他唑巴坦。FDA批准其用于成人cUTI，而EMA和MHRA批准范围更广，包括HAP和伴随菌血症。

4.2. 头孢吡肟/他尼硼巴坦体内研究

FTB的推荐剂量为FEP 2g加TAN 0.5g每8小时一次。两者具有可预测的互补PK特性，主要通过肾脏排泄。CERTAIN-1 III期试验显示，在治疗cUTI和急性肾盂肾炎时，FTB不劣于且优于美罗培南。目前针对呼吸机相关性肺炎（VAP）和HAP的CERTAIN-2试验已暂停。

4.3. 头孢吡肟/齐德巴坦体内研究

在中性粒细胞减少小鼠肺和股感染模型中，FPZ对产KPC、OXA-48肺炎克雷伯菌及产MBL铜绿假单胞菌显示出疗效。I期和II期临床研究显示了良好的PK/PD特性和安全性。一项全球III期非劣效性试验已完成入组，比较FPZ与美罗培南治疗cUTI。多项同情用药案例报告显示，FPZ在治疗广泛耐药（XDR）铜绿假单胞菌感染中取得了临床和影像学改善。

4.4. 头孢吡肟/纳库巴坦体内研究

临床前研究证实FEP/NAC对产碳青霉烯酶肠杆菌目具有稳健的体内外活性。I期研究显示NAC安全性良好，呈线性剂量比例暴露。III期INTEGRAL-1试验显示，FEP/NAC在治疗cUTI的临床治愈和微生物根除复合终点方面优于亚胺培南/西司他丁。针对肾盂肾炎、肺炎（含HAP/VAP）和腹腔内感染（IAIs）的INTEGRAL-2试验已完成，结果尚未公布。

5. 局限性

尽管微生物学和PD数据令人鼓舞，但目前的临床应用仍受限于多种因素。FEP/EMT对耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）的活性不均一，且临床证据主要来自cUTI研究。FTB存在MBL覆盖不全（如对大多数IMP型无效）和耐药性产生的问题，且在铜绿假单胞菌中受非酶机制影响大。FPZ的大量体外数据源于东南亚，其临床证据仅限于同情用药经验。FEP/NAC则缺乏对非发酵菌的内在活性，且缺乏针对特定碳青霉烯酶变体的系统性评估。

6. 结论

基于FEP的BL/BLI复方制剂代表了一类机制多样且不断扩展的抗MDR革兰阴性病原体药物。FEP/EMT已确立其在ESBL和AmpC肠杆菌目感染中的地位。处于研究阶段的FTB、FPZ和FEP/NAC显示出对CRE、产MBL菌株和选定XDR铜绿假单胞菌的有效体外活性。PK/PD数据支持其在cUTI和HAP中的应用，但仍需针对MDR和XDR感染的随机临床试验来定义其最终治疗角色。

7. 专家意见

基于FEP的BL/BLI复方制剂的最佳临床使用需要基于微生物表型、耐药机制和感染严重程度的精准定位。FEP/EMT是ESBL和AmpC肠杆菌目cUTI的主要选择。FTB是针对对现有BL/BLI耐药的CRE（特别是产MBL菌株）的有希望的备选。FPZ凭借其结合β-内酰胺酶抑制与β-内酰胺增强剂的独特三重机制，成为针对XDR肠杆菌目和铜绿假单胞菌的潜在有价值选择。总体而言，这些药物应作为病原体和机制驱动的疗法进行定位，其使用应由快速分子诊断、全面的药敏试验和抗菌药物管理指导。