《Infection and Drug Resistance》：Dermatopathic Lymphadenopathy with Talaromyces marneffei Infection Mediated by Anti-Interferon γ Autoantibodies: A Case Report with a Literature Review
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背景：皮肤淋巴结炎（DL）是一种罕见的反应性淋巴组织增生性疾病，常继发于慢性皮肤病，临床上可被误诊为淋巴瘤和其他恶性疾病。抗IFN-γ（Interferon-γ）自身抗体可导致成人易患罕见的机会性感染，但关于DL合并马尔尼菲篮状菌（TM）感染的报道有限。
病例
背景：皮肤淋巴结炎（DL）是一种罕见的反应性淋巴组织增生性疾病，常继发于慢性皮肤病，临床上可被误诊为淋巴瘤和其他恶性疾病。抗IFN-γ（Interferon-γ）自身抗体可导致成人易患罕见的机会性感染，但关于DL合并马尔尼菲篮状菌（TM）感染的报道有限。
病例描述：一名56岁男性患者出现反复皮疹、明显瘙痒、脱屑和多个淋巴结肿大，并伴有发热、盗汗和体重减轻。淋巴结活检显示皮肤性改变和反应性淋巴组织增生。T细胞受体（TCR）和免疫球蛋白重链（IGH）基因重排结果为阴性，外周血流式细胞术未检测到异常表型。血液学和免疫学检测显示白细胞、中性粒细胞和免疫球蛋白E（IgE）水平升高，同时抗IFN-γ自身抗体呈阳性（29.22 ng/mL）。对腮腺皮肤溃疡区域分泌物的二代测序（NGS）检测证实了TM感染。诊断确定为抗IFN-γ自身抗体介导的TM感染，并发DL和反应性淋巴组织增生。进行了两性霉素B联合伏立康唑的抗真菌治疗，以及对症和免疫调节治疗。淋巴结肿大和全身症状显著改善，皮疹完全消退。
结论：本病例提示，在患有弥漫性皮肤病变和全身炎症反应的成年患者中，如果伴有多个淋巴结肿大和皮肤淋巴结炎的病理学发现，应考虑潜在与抗IFN-γ自身抗体相关的免疫缺陷。对于伴有真菌感染的不明原因淋巴结肿大的成人，建议检测抗干扰素-γ自身抗体，以识别潜在的免疫异常，并为后续个体化免疫评估和治疗决策提供依据。
皮肤淋巴结病是一种罕见的反应性淋巴组织增生性疾病，通常继发于广泛的皮肤病变。其临床和病理表现多样，有时与恶性肿瘤（如淋巴瘤）难以区分，导致临床诊断的困难和误诊。同时，抗干扰素γ自身抗体综合征是一种后天获得的免疫缺陷疾病，可显著增加患者，特别是东南亚地区的成年人对机会性病原体（如马尔尼菲篮状菌和非结核分枝杆菌）的易感性。然而，抗干扰素γ自身抗体综合征与皮肤淋巴结病合并发生，尤其是在HIV阴性患者中，相关的文献报道非常有限。这种关联的病理生理机制、临床特征、诊断和预后尚不明确。为了阐明这种罕见并发疾病的特点，并为早期识别和诊治提供参考，研究人员在《Infection and Drug Resistance》上发表了一例相关病例报告，并结合文献进行了综述。
研究人员主要采用了病例报告分析、文献回顾和多种检测技术相结合的研究方法。他们系统性地收集了一名56岁HIV阴性男性患者的临床、影像学、实验室、微生物学和病理学资料。关键方法包括：1. 对淋巴结、骨髓和皮肤病变组织进行活检，并使用苏木精-伊红染色和包括CD1a、S-100、Ki-67在内的多种免疫组织化学染色进行组织病理学分析，以明确皮肤淋巴结病的病理特征并排除肿瘤。2. 利用聚合酶链式反应技术和基因重排分析，对T细胞受体和免疫球蛋白重链基因进行检测，以评估是否存在克隆性淋巴细胞增殖。3. 应用酶联免疫吸附测定法检测患者血清中抗干扰素γ自身抗体的水平。4. 对来自皮肤溃疡的样本进行宏基因组二代测序，以确定病原微生物的核酸序列，从而明确感染病原体。5. 对患者进行计算机断层扫描、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描等影像学检查，评估全身淋巴结及病变情况。
病例报告：报告了一例56岁HIV阴性男性病例，表现为反复皮疹、瘙痒、脱屑、多部位淋巴结肿大，并伴有发热、盗汗、体重减轻。CT检查发现肺部占位性病变、肺门及纵隔淋巴结肿大，PET-CT显示全身多部位淋巴结肿大且代谢增高。血液学检查显示白细胞、中性粒细胞、IgE水平显著升高，抗IFN-γ自身抗体阳性。淋巴结活检见淋巴结结构紊乱，副皮质区显著增宽，可见大量淡染结节及树突状细胞样细胞聚集，免疫组化显示CD1a、S-100、Langerin等呈阳性，符合皮肤淋巴结病的病理特征。骨髓活检显示浆细胞比例和T细胞比例增高。分子检测未发现克隆性重排。NGS检测证实马尔尼菲篮状菌感染。综合诊断为抗干扰素γ自身抗体介导的马尔尼菲篮状菌感染并发皮肤淋巴结病和反应性淋巴组织增生。
影像学检查：通过CT和PET-CT影像，研究人员发现患者存在全身多发淋巴结肿大及代谢增高，右肺门、纵隔、颈部、腋窝、腹股沟等多部位均受累。这些影像学特征提示存在全身性病变，但需与恶性肿瘤相鉴别。
血液学检测：研究人员对患者的血液样本进行分析，发现白细胞、中性粒细胞、血小板、C反应蛋白水平显著升高，血红蛋白降低。特别是IgE水平异常增高。抗IFN-γ自身抗体检测结果为阳性。EB病毒DNA和巨细胞病毒DNA复制水平增高。这些结果提示患者存在显著的炎症状态、过敏倾向以及特异的自身免疫抗体。
血培养与微生物学：尽管多次血培养结果为阴性，但对腮腺皮肤溃疡分泌物进行NGS检测，明确检测到马尔尼菲篮状菌的核酸序列，从而确诊了机会性真菌感染。
病理学与免疫组织化学：对腹股沟和腮腺淋巴结的活检显示淋巴结副皮质区扩大，有大量淡染结节，内含胞质淡染的细胞，细胞核可见核沟。免疫组化显示CD1a、S-100呈阳性，Ki-67增殖指数约为30-40%。这些发现支持皮肤淋巴结病的诊断。骨穿结果提示反应性浆细胞和T细胞增殖，但未见恶性克隆证据。
诊断：基于患者的临床表现、影像学、病理学、微生物学和血清学证据，最终诊断为抗IFN-γ自身抗体介导的TM感染，并发DL和反应性淋巴组织增生。
治疗与预后：治疗上，研究人员采用了分阶段的抗感染和免疫调节方案。初始经验性抗感染效果有限。在明确病原体后，将抗真菌治疗调整为两性霉素B序贯联合伏立康唑。同时辅以抗生素、糖皮质激素（地塞米松）以及抗组胺药（西替利嗪、氯雷他定）等。治疗后患者体温恢复正常，淋巴结显著缩小，皮肤病变和皮疹完全消退，病情好转后出院。
在讨论部分，研究人员重点分析了本案例的独特性、病理机制、诊断挑战和治疗启示。本病例是首例在HIV阴性成人中报道的皮肤淋巴结病合并马尔尼菲篮状菌感染的病例，突出了在非传统易感人群中，抗干扰素γ自身抗体介导的免疫缺陷可能起关键作用。其核心机制在于抗IFN-γ自身抗体中和了IFN-γ的功能，导致信号转导和转录激活因子1磷酸化被抑制，从而损害了关键的细胞免疫应答，特别是抗真菌免疫，增加了对机会性病原体的易感性。病理上，淋巴结未见经典肉芽肿，但呈现朗格汉斯细胞增生和副皮质区淡染细胞聚集，这可能与IFN-γ缺乏导致的巨噬细胞M2型极化异常有关。此外，持续的感染和免疫激活还可能与T细胞耗竭和全身免疫失调有关。临床诊断上面临挑战，因为本病的淋巴结肿大伴发热、盗汗、体重减轻及PET-CT高代谢等表现，极易与淋巴瘤混淆。因此，对于不明原因淋巴结肿大伴机会性感染的患者，应考虑检测抗IFN-γ自身抗体。诊断需整合病理学、免疫学、临床和微生物学信息，必要时进行多部位活检。治疗上，应针对机会性感染（如使用两性霉素B或伏立康唑抗真菌）并进行免疫调节。本案例对两性霉素B联合伏立康唑的治疗反应良好，表明控制病原体的同时有助于恢复部分免疫稳态。
结论：本病例提示，在成年患者中，若出现弥漫性皮肤病变和全身炎症反应，并伴有多个淋巴结肿大和皮肤淋巴结炎的病理学发现，应考虑潜在与抗干扰素γ自身抗体相关的免疫缺陷。对于伴有真菌感染的不明原因淋巴结肿大的成人，建议检测抗干扰素γ自身抗体，以识别潜在的免疫异常，并为后续个体化免疫评估和治疗决策提供依据。
