《ImmunoTargets and Therapy》：Role of Cytokines in Bone Diseases and Their Therapeutic Application
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骨组织由三类主要细胞构成：负责骨吸收的破骨细胞、负责骨形成的成骨细胞，以及参与机械传导的骨细胞。破骨细胞是源自造血组织的多核细胞，可降解骨基质；成骨细胞起源于间充质干细胞，负责合成骨基质；骨细胞由成骨细胞分化而来，能够感知机械应变，协调破骨细胞与成骨细胞功能，
骨组织由三类主要细胞构成：负责骨吸收的破骨细胞、负责骨形成的成骨细胞，以及参与机械传导的骨细胞。破骨细胞是源自造血组织的多核细胞，可降解骨基质；成骨细胞起源于间充质干细胞，负责合成骨基质；骨细胞由成骨细胞分化而来，能够感知机械应变，协调破骨细胞与成骨细胞功能，调控骨重塑。感染及自身免疫性疾病引发的免疫反应所产生的细胞因子，显著影响骨稳态与骨代谢。本综述阐明了促炎与抗炎细胞因子在骨细胞分化及功能中的作用，包括其对骨重塑下游表观遗传与代谢通路的激活机制。此外，研究人员探讨了如何利用这些细胞因子开展治疗，以管理感染或炎症相关的骨疾病与紊乱。
引言
骨是动态组织，由60%结晶羟基磷灰石、30%有机基质和约10%的细胞组成，持续发生重塑。骨重塑包含骨吸收与随后的骨形成两个过程，由骨内细胞调控：破骨细胞附着于骨基质，利用酸性酶降解陈旧骨组织，属于源自髓系-淋巴系造血祖细胞的大多核细胞；成骨细胞参与新骨形成，与破骨细胞共同修复受损骨组织；骨细胞占骨细胞总量的90%以上，由成骨细胞分化而来，嵌入骨基质中，是主要的机械感受器与骨矿物代谢调节因子。两类细胞功能协调维持骨稳态，其失衡会导致骨密度异常，引发骨质疏松（低骨密度）或骨硬化症（高骨密度）。代谢性骨病如骨质疏松、骨软化症、成骨不全、Paget骨病和纤维异常增殖症均以骨量丢失为特征，而骨硬化症患者则表现为异常增高的骨密度，这类骨量变化均伴随细胞因子谱的改变。
除病理状态外，多种细胞因子在正常生理条件下也参与骨细胞分化调控。核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL）又称肿瘤坏死因子相关活化诱导细胞因子（TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE），通过与其同源受体RANK或诱饵受体骨保护素（osteoprotegerin, OPG）结合，在骨稳态中发挥关键作用：TRANCE/RANKL基因敲除小鼠在关节炎血清转移模型中可避免骨吸收；OPG?/?小鼠会出现早发性骨质疏松与动脉钙化。巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor, M-CSF，又称CSF-1）结合破骨细胞前体细胞表面的CSF-1R（c-Fms），促进前体细胞分化、增殖与存活；成骨细胞分泌的OPG结合RANKL，抑制RANKL-RANK相互作用，阻断破骨细胞形成，是骨损伤的负调控因子。因此，RANKL/RANK/OPG轴是骨骼疾病的核心治疗靶点。成骨细胞作为主要的骨形成细胞，分泌胶原蛋白与非胶原蛋白（骨桥蛋白、骨钙素等），对骨形成至关重要，其分化与功能受转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）等细胞因子的调控。
然而，细胞因子过度活化是类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松等骨骼疾病病理生理的核心特征。金黄色葡萄球菌、牙龈卟啉单胞菌、基孔肯雅病毒等病原体可侵袭骨细胞、破坏成骨细胞，引发骨髓炎、牙周炎、基孔肯雅热等疾病，导致关节疼痛与骨丢失。这类病原体可在组织内长期休眠并形成生物膜，常规抗生素难以彻底清除。病原体释放的毒素激活免疫系统产生IL-1、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，其过表达招募免疫细胞浸润，进一步放大炎症反应，同时促进破骨细胞分化，加剧骨损伤。目前感染介导骨骼疾病的发病机制尚未完全明确，本综述聚焦细胞因子调控骨稳态的作用，涵盖表观遗传与代谢下游机制，总结细胞因子介导的骨重塑如何加重感染相关骨丢失，以及针对该通路的治疗策略与局限性。
细胞因子在骨重塑中的作用
细胞因子驱动破骨细胞与成骨细胞的分化及功能，进而调控骨吸收与骨形成，影响骨重塑进程。免疫细胞中树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞均可产生细胞因子，通过不同通路调控骨稳态：TNF-α、IL-1、IL-8、IL-15、IL-17、IL-20、IL-34可增强破骨细胞分化，上调抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase, TRAP）、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）、降钙素受体等破骨细胞特异性基因表达，导致骨损伤；IL-3、IL-4、IL-12、IL-13、IL-18、IL-23、IL-27、IL-29、IL-35、干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）则抑制破骨细胞分化，下调破骨细胞特异性基因表达，维持骨健康。在成骨细胞调控方面，IL-3、IL-32、IL-35、IFN-γ可促进钙盐沉积与成骨分化，支持正常骨形成；IL-10、IL-15、IL-17、IL-27则会诱导成骨细胞凋亡，导致骨损伤。
白细胞介素（IL）-1家族成员
IL-1家族（IL-1α、IL-1β、IL-8、IL-33）在炎症组织中高表达，促进破骨细胞分化，还可上调破骨细胞生成的关键因子RANKL。IL-1α或IL-1β过表达、IL-1受体拮抗剂（IL-1Rα）缺失均会导致累及软骨与骨侵蚀的关节炎；炎性关节炎TNF转基因模型中，阻断IL-1可保护小鼠免于骨丢失。IL-1β通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路促进基质细胞表达RANKL，间接增强TNF-α诱导的破骨细胞分化，还可通过增加非破骨细胞中胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2, IGF2）、趋化因子（CXCL1、CXCL7、基质细胞衍生因子1）的表达促进破骨细胞生成。与之相反，IL-18通过诱导粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）表达，将破骨细胞前体细胞向树突状细胞谱系定向分化，抑制骨吸收；IL-33同样通过促进单核破骨细胞前体细胞向树突状细胞与巨噬细胞分化，抑制破骨细胞发育。
IL-1可抑制人成骨细胞迁移，阻碍骨折愈合，还通过激活成骨细胞内的p38 MAPK诱导骨吸收。破骨细胞产生的IL-8以自分泌方式增强自身分化；氧化应激下人成骨细胞可产生高水平IL-6、IL-8、TNF-α，该过程可被木犀草素（3′,4′,5,7-四羟基黄酮）抑制，添加抗IL-8抗体、IL-8受体抑制剂或木犀草素均可抑制破骨细胞生成，控制龋齿与牙周炎进展。IL-33通过ST2受体发挥作用，通过调控Blimp-1与干扰素调节因子-8（interferon regulatory factor-8, IRF-8）的功能抑制RANKL诱导的NFATc1活化，还可通过上调Bcl-2相关X蛋白（BAX）、Fas、Fas配体（FasL）、Fas相关死亡结构域（FADD）等促凋亡分子促进破骨细胞凋亡；体外实验显示IL-33可诱导IL-4、IL-10、IL-13、GM-CSF mRNA表达，体内实验中可抑制TNF-α诱导的破骨细胞形成与骨吸收。骨质疏松女性患者IL-33表达低于健康对照，ST2受体（IL-33R）缺陷小鼠骨形成正常但破骨细胞活性升高，表现为骨小梁质量降低；近期研究显示IL-33诱导的TERM2+巨噬细胞可促进强直性脊柱炎患者的新骨形成，且卵巢切除诱导的上颌骨丢失依赖IL-33/ST2通路，提示IL-33在骨重塑中具有部位特异性的双重作用。此外，IL-33可通过促进骨基质矿化沉积、增强成骨细胞功能相关基因表达发挥骨保护作用，还可长期维持抗坏血酸处理原代成骨细胞中硬化素mRNA的低水平；骨细胞核内IL-33可作为NF-κB信号的抑制因子，而分泌至细胞外的IL-33则通过增加成骨细胞RANKL表达促进破骨细胞生成。IL-37同样属于IL-1家族，可抑制破骨细胞分化与骨吸收，通过激活PI3K/AKT通路促进大鼠颅骨骨愈合，还能上调成骨细胞特异性基因表达，促进间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）向成骨细胞分化；IL-37还可抑制NLRP3炎症小体活化，调控M1/M2巨噬细胞极化，改善牙周炎，但强直性脊柱炎患者中IL-37水平升高，提示其也可能与骨质疏松存在关联。
IL-3
IL-3是由单核细胞、巨噬细胞、基质细胞、活化T细胞释放的多效性造血细胞因子，可显著促进人间充质细胞向成骨细胞分化，提升骨形成过程中的基质矿化水平，通过JAK/STAT信号通路增强骨形态发生蛋白-2（BMP-2）分泌，促进成骨细胞分化；同时IL-3可抑制破骨细胞分化，通过Akt2/STAT5信号通路调控RANKL表达：下调金属蛋白酶（MMP3、ADAM10、ADAM17、ADAM19）水平减少可溶性RANKL生成，同时增加膜结合型RANKL表达。
IL-2家族细胞因子
IL-7属于IL-2家族，由基质细胞与成骨细胞响应IL-1或TNF-α刺激释放。小鼠IL-7过表达会导致破骨细胞活性升高、骨量减少，其机制为促进T细胞表达RANKL与TNF-α，进而促进破骨细胞分化；T细胞缺陷的裸鼠中IL-7无法诱导骨丢失。卵巢切除小鼠IL-7水平升高，进一步加剧骨丢失；IL-7还参与B细胞分化，可促进啮齿动物B细胞增殖，IL-7R缺陷小鼠可避免骨丢失。机制研究显示IL-7/IL-7R信号通过激活c-fos/c-jun通路，上调NFATc1、组织蛋白酶K（CTSK）、MMP-9表达，增强破骨细胞活性与骨损伤；IL-7还可不依赖RANKL刺激，通过激活JAK/STAT通路直接促进破骨细胞分化，在牙周炎模型中可诱导成纤维细胞驱动的巨噬细胞向破骨细胞分化，提示靶向IL-7R可能有助于控制牙周炎骨吸收。IL-15同为IL-2超家族成员，可与RANKL协同促进破骨细胞分化，激活ERK通路，其作用机制与IL-2相似，与IL-7存在较多共性；高浓度IL-15可增加自然杀伤（NK）细胞中caspase-3表达，促进成骨细胞凋亡。
IL-6
IL-6通过间接途径增强破骨细胞分化，可上调成骨细胞RANKL表达，通过与间充质干细胞互作促进破骨细胞分化；IL-6与其可溶性受体IL-6R结合后，通过衔接蛋白gp130触发反式信号通路，促进破骨细胞生成。中和IL-6R可抑制类风湿关节炎患者的破骨细胞形成，阻断骨损伤进展。IL-6对骨代谢具有双向调控作用：卵巢切除后的IL-6?/?小鼠中，Col1a1、Runx2等成骨细胞分化相关基因表达升高，CTSK、MMP9、TRAP等破骨细胞相关基因表达降低；IL-6/IL-6R复合物还可通过旁分泌/自分泌反馈环路，直接激活下游STAT3信号通路，增强骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）分化。抑瘤素M（oncostatin M, OSM）属于IL-6家族，在成骨细胞分化的所有阶段均有释放，通过OSMR受体刺激RANKL表达与破骨细胞形成；老年男性骨质疏松患者中血清IL-6与TGF-β水平升高，二者联合可作为潜在的诊断生物标志物。
IL-10家族细胞因子
IL-10由Treg细胞、巨噬细胞、B细胞释放，是破骨细胞分化的强效抑制剂，通过RANK/RANKL/OPG轴抑制破骨细胞形成，在小鼠与人类骨质疏松模型中表达均降低，抗骨质疏松治疗后可恢复至正常水平。IL-10作用于破骨细胞前体细胞，在分化早期抑制破骨细胞形成，该过程中可上调OPG表达，还可抑制RANKL/RANK相互作用下游的钙信号，抑制c-fos与c-jun表达。卵巢切除小鼠中IL-10产生B细胞数量减少，炎性Th17细胞频率升高，过继转移IL-10产生B细胞可预防骨质疏松；但另有研究显示IL-10可抑制碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素、Ⅰ型胶原蛋白等骨相关蛋白的合成，抑制小鼠骨髓细胞矿化，提示其可能抑制成骨分化与骨形成。IL-19属于IL-10家族，通过抑制RANKL诱导的NF-κB与p38 MAPK通路抑制破骨细胞形成，但同时可促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子产生，进而增加滑膜成纤维细胞RANKL表达，加重关节炎骨损伤。IL-20同为IL-10家族成员，骨质疏松患者血清IL-20水平升高，抗IL-20单克隆抗体可抑制M-CSF与RANKL介导的破骨细胞分化，其机制为上调NFATc1、NF-κB、STAT3、TRAF6、c-fos表达，增加成骨细胞可溶性RANKL生成；卵巢切除小鼠血清IL-20显著上调，可通过增加硬化素表达、降低成骨细胞相关转录因子（osterix、OPG、Runx2）表达，抑制成骨细胞分化与存活，提示抗IL-20抗体是骨质疏松的潜在治疗选择。
IL-11
IL-11又称抑脂素（adipogenesis inhibitory factor, AGIF），由骨髓基质细胞与成骨细胞产生，是功能尚未完全明确的多功能细胞因子。IL-11通过调控脂肪细胞分化抑制骨髓微环境 adipogenesis，IL-11/IL-11Rα信号轴对成骨祖细胞的发育与存活至关重要；机械应力刺激可诱导骨组织IL-11表达，促进成骨细胞分化，IL-11过表达转基因小鼠骨形成增加，长骨皮质厚度与强度提升。但IL-11Rα缺陷会导致骨重塑缺陷，表现为骨吸收减少、骨小梁质量增加、全身脂肪增多；IL-11还调控多个衰老相关通路，提示其在骨吸收与成骨异常相关疾病（如骨质疏松、类风湿关节炎）中具有治疗价值。
IL-12家族细胞因子
IL-12家族包含IL-12、IL-23、IL-27、IL-35，通过异二聚体亚基与独特的JAK-STAT信号通路调控免疫反应与骨生理功能。IL-12通过抑制NFATc1抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，同时通过Fas/FasL通路诱导成骨细胞凋亡，还可与IL-18协同诱导破骨细胞凋亡，但其对动物模型的骨代谢影响尚不明确。IL-23在Th17细胞增殖中起关键作用，参与多种自身免疫病发病，IL-23缺陷小鼠可避免胶原诱导性关节炎，其通过诱导髓系前体细胞与CD4+T细胞表达RANKL促进破骨细胞生成，IL-23表达缺陷小鼠可避免骨丢失；但长期使用抗IL-23生物制剂治疗的患者会出现暂时性骨丢失，IL-23R?/?小鼠也存在短暂的骨量缺陷。IL-27通过IL-27R与gp130复合物发挥作用，通过抑制MAPK与NF-κB通路、下调NFATc1与c-fos表达抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，还可通过STAT1介导的c-fos表达抑制、STAT3介导的CD4+T细胞膜结合与可溶性RANKL表达下调发挥抗破骨细胞效应；卵巢切除小鼠中IL-27通过抑制RORγt表达减少Th17分化，同时增加IL-10促进Treg分化，发挥骨保护作用，其调控的转录因子早期生长反应-2（Egr-2）可影响破骨与成骨分化，治疗卵巢切除小鼠时呈现区域特异性效应：皮质骨参数得到保留，而骨小梁出现丢失，皮质骨保留与Th17分化减少、Treg细胞生成增加相关，Treg细胞可通过上调MCL-1等抗凋亡因子抑制成骨细胞凋亡。IL-35是强效抗炎与免疫抑制因子，通过抑制TNF-α诱导的NFATc1、c-fos、NF-κB、MAPK活化直接抑制破骨细胞分化，同时激活JAK1/STAT1通路诱导破骨细胞凋亡；IL-35可促进间充质干细胞增殖，阻断其成脂潜能，通过上调β-连环蛋白（β-catenin）与axin-2，调控Wnt/β-catenin/PPARγ通路平衡祖细胞向成脂或成骨谱系的分化，抑制Th17/IL-17轴介导的RANKL与M-CSF诱导的破骨细胞分化，控制小鼠胶原诱导性关节炎，是骨质疏松的潜在治疗靶点。
IL-13
IL-13是由Th2细胞分泌的抗破骨细胞细胞因子，功能与IL-4相似，可诱导内皮细胞产生OPG，通过STAT6激活下游通路释放OPG，阻断RANKL与受体结合，抑制破骨细胞形成；IL-13与IL-4还可抑制成骨细胞环氧化酶依赖性前列腺素分泌，阻断IL-1α诱导的小鼠骨吸收活性，进而抑制骨丢失。
IL-17
IL-17由关节炎炎症滑膜组织中的肥大细胞表达，通过刺激间充质细胞表达RANKL促进破骨细胞分化；卵巢切除小鼠与绝经后女性Th17细胞数量升高，伴随IL-17A分泌增加，进一步促进成骨细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、RANKL等其他促炎细胞因子。IL-17还可通过激活JNK通路诱导破骨细胞前体细胞自噬，支持破骨细胞分化；炎性关节炎动物模型中阻断IL-17可预防骨丢失，雌激素治疗与抗IL-17药物可通过增加FOXO1与ATF4活性，控制卵巢切除后骨丢失并促进新骨形成。但IL-17的作用具有浓度依赖性：高浓度IL-17可下调CTSK与MMP-9表达，抑制RAW 264.7细胞破骨细胞分化与骨吸收；IL-17还可诱导骨细胞、软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞分泌趋化因子，招募中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞至炎症滑膜。抗IL-17抗体司库奇尤单抗可减轻强直性脊柱炎与类风湿关节炎的临床病理改变。IL-17通过MEK/ERK信号通路产生活性氧，调控人间充质干细胞的增殖、迁移与成骨分化，对成骨细胞分化同样具有双向作用：低浓度可促进前体细胞向成骨细胞分化，高浓度则抑制啮齿动物骨再生与成骨细胞分化，还可刺激成骨细胞分泌因子激活NLRP3炎症小体，增加RANKL与IL-1产生，严重扰乱骨代谢。
IL-18
IL-18是多效性促炎细胞因子，通过激活Fas/FasL通路诱导破骨细胞前体细胞凋亡，抑制TNF-α诱导的破骨细胞分化；在TNF-α存在时，IL-18可诱导一氧化氮产生，促进髓系前体细胞凋亡；IL-18还可促进T细胞产生IFN-γ与GM-CSF，最终抑制破骨细胞形成。IL-18结合蛋白可预防卵巢切除小鼠与骨质疏松患者的骨损伤。
IL-29
IL-29属于IFN家族，通过IL-28R1/IL-10R2受体复合物激活下游JAK/STAT通路，树突状细胞来源的IL-29可通过下调NFATc1与NF-κB活化，抑制破骨细胞分化与骨吸收。
IL-32
IL-32是具有7种亚型（α、β、γ、δ、ε、θ、ζ）的促炎细胞因子，其中IL-32α与IL-32β/γ在HIV感染患者中对单核细胞来源成骨/破骨细胞分化的调控作用相反；IL-32过表达小鼠随年龄增长成骨潜能与骨形成增强，通过上调miR-29避免骨质疏松性骨丢失，低血清IL-32γ水平的个体骨密度更低，提示IL-32γ可能具有预防骨丢失的保护作用。
IL-34
IL-34是促炎细胞因子，可结合CSF-1R、syndecan-1、PTP-z、TERM四种受体，人IL-34与大鼠、小鼠IL-34的同源性分别约为72%与71%。IL-34可替代M-CSF发挥功能，与RANKL联合应用可增强骨吸收；小鼠注射IL-34会导致骨小梁质量丢失，而抗IL-34中和单克隆抗体可显著减少牙周炎病灶的牙槽骨丢失与TRAP+破骨细胞数量，其机制为促进骨髓巨噬细胞增殖，通过激活NFATc1表达促进破骨细胞形成。但低剂量IL-34可通过激活PI3K/AKT与ERK通路，调控人间充质干细胞成骨分化，促进骨折愈合。
干扰素（IFNs）
IFN分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ三类，其中IFN-α与IFN-β通过减少c-fos活化抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，IFN-β还可通过增强一氧化氮（NO）释放、诱导一氧化氮合酶（iNOS）表达抑制破骨细胞分化。体外实验显示IFN-γ通过减少NFATc1表达抑制M-CSF与RANKL诱导的破骨细胞形成，通过泛素-蛋白酶体系统降解TRAF6，抑制下游JNK与NF-κB通路，还可通过激活Fas/FasL通路诱导破骨细胞凋亡，通过诱导鸟苷酸结合蛋白限制破骨细胞融合。卵巢切除后IFN-γR1缺陷小鼠的骨量低于野生型小鼠，证实IFN-γ是骨形成与抑制骨吸收的关键因子；但也有研究显示IFN-γ可通过上调树突状细胞特异性跨膜蛋白（DC-STAMP）增强破骨细胞融合，促进破骨细胞分化。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
TNF-α是促炎细胞因子，通过直接与间接作用于破骨细胞前体细胞诱导破骨细胞生成，与RANKL协同增强骨吸收，还可上调破骨细胞及其前体细胞上的OSCAR表达，促进关节炎关节破骨细胞分化。抗TNF-α中和抗体或可溶性受体（阿达木单抗、certolizumab、戈利木单抗、英夫利昔单抗）已在类风湿关节炎临床试验中证实可缓解疼痛与关节炎症。TNF-α通过诱导NF-κB与PI3K/AKT信号增强体外破骨细胞形成。TNF-α对成骨细胞功能与骨形成同样具有双向剂量依赖效应：高浓度抑制骨形成与成骨细胞功能，低浓度则诱导间充质细胞向成骨细胞分化；TNF-α可抑制Runx2等成骨细胞分化调控基因的表达，在成骨细胞分化早期抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达，阻碍成骨细胞分化；近期研究显示炎性破骨细胞可通过髓系分化失调，以TNF-α依赖的方式驱动结肠炎发生。
促炎细胞因子可协同放大炎症反应，如Th1细胞因子IFN-γ与TNF-α在气道炎症与高反应性中协同作用，IL-17A与TNF-α或IL-1联合可进一步增强炎症；IL-1β与IL-6、IL-21、IL-23、TGF-β协同促进初始CD4+Th细胞向Th17细胞分化，通过独立或联合效应诱导炎症与骨损伤。
细胞因子对骨细胞的作用
骨细胞是连接破骨细胞与成骨细胞的关键细胞类型，由成骨细胞分化而来并嵌入骨基质中。骨骼疾病中骨细胞来源的RANKL、硬化素、IL-1β、TNF-α水平显著上调，其中硬化素是骨吸收的关键调控因子，牙周炎模型中硬化素缺陷小鼠可避免骨丢失，其通过提高RANKL/OPG比值、激活ERK/MAPK与NF-κB通路促进骨吸收。细菌脂多糖（LPS）诱导
