综述：HIV感染孕妇的结核病预防：当前管理策略与指南回顾

《Infection and Drug Resistance》：Tuberculosis Prevention in Pregnant Women Living with HIV: A Review of the Current Management Strategies and Guidance

　　

摘要 引言 结核病（TB）是全球范围内导致孕产妇死亡的主要原因之一，对于HIV感染者而言尤为严重。结核病预防治疗（TPT）可治疗结核感染并阻止其进展为结核病，但这些方案中的成分（包括异烟肼和利福霉素类）常与HIV抗逆转录病毒治疗（ART）发生相互作用。关于HIV感染孕妇接受ART治疗的群体，目前关于药物-药物相互作用、不良妊娠结局和治疗成功率的数据有限，但近期已开展多项针对妊娠期的新试验。 目的 对现有文献进行全面叙述性综述，概述针对HIV感染孕妇实施TPT的最新指南更新及妊娠相关考量。 方法 研究人员采用叙述性综述的方法，对妊娠期TPT进行了深入且灵活的概述。使用与HIV感染孕妇接受ART及TPT相关的关键词在PubMed数据库中检索1980年至2026年的手稿。纳入所有包含各种研究设计的主要文献；排除综述类手稿。 结果 初步筛选出369个结果进行相关性评估。随后选取277篇摘要，最终提取出111篇手稿。经对这些手稿及其参考文献列表的审阅，最终纳入1980年至2026年间发表的78篇参考文献用于本综述。其中包括6项随机对照试验、17篇临床指南相关文献以及54项不同设计的研究。 结论 基于异烟肼和利福霉素类的TPT方案在妊娠期似乎是安全有效的，但也存在局限性。虽然这些药物的新型短程联合用药在妊娠期似乎安全，但目前尚无明确指南。缺乏针对HIV感染孕妇的确凿试验数据导致了各国和国际指南之间存在冲突。必须将该人群纳入TPT试验中，尤其是在HIV和TB高负担国家。

引言

结核病（TB）是全球传染病相关死亡的首要原因，HIV感染者面临的风险尤甚。相较于未感染HIV者，HIV感染者发展为活动性TB疾病的可能性高出约14倍，且TB治疗结局更差，治疗期间死亡率高三倍。对于女性而言，妊娠期及产后即刻是罹患TB疾病的最高风险期。全球估计有130万HIV感染孕妇每年怀孕。妊娠期也是TB疾病的独立危险因素，欧洲两项大型流行病学研究显示，妊娠晚期及产后早期的TB发病率翻倍。妊娠与HIV感染的协同免疫变化导致疾病进展风险较未感染HIV孕妇增加10倍。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）可使活动性TB疾病发生的可能性降低高达65%，但即使在使用ART且CD4细胞计数>500的情况下，HIV感染者仍面临更高的活动期TB风险。妊娠期罹患TB会导致不良的母胎结局，包括早产、低出生体重和胎儿生长受限。世界卫生组织（WHO）建议所有HIV感染者（包括孕妇）接受结核病预防治疗（TPT），TPT可显著降低TB疾病发病率及全因死亡率。直至2011年，WHO推荐对所有HIV感染者进行异烟肼预防性治疗（IPT）。但在2011年，指南更新为推荐使用为期三个月的每周一次异烟肼联合利福喷汀（3HP）的短程方案替代IPT。多项研究记录了该方案比IPT具有更好的依从性和更少的副作用。然而，孕妇被排除在这些试验之外，因此目前不推荐在妊娠期使用3HP。目前对于妊娠期TPT的最佳实施仍存在关键知识缺口，包括方案安全性、启动时机、药代动力学数据（包括与ART的药物相互作用），这些差异影响了各国及国际指南。本综述旨在总结针对HIV感染孕妇的有效TPT策略的最新证据，并强调主要知识缺口。

方法

研究设计

为了深入且灵活地概述妊娠期TPT，并强调当前指导管理的关键研究，研究人员选择了叙述性综述作为本研究的设计类型。

检索策略

研究人员使用医学主题词（MeSH）和关键词在PubMed中进行检索，旨在广泛收集并审查每篇文献的相关性。纳入标准为与检索相关的原始研究、临床指导信函以及关于TPT、妊娠和HIV交叉领域的公共卫生工作。排除标准为其他综述类文章。最终检索式为：((“Pregnant People”[Mesh] OR Pregnant*) AND (“HIV”[Mesh] OR Human Immunodeficiency Virus OR HIV)) AND (“Antiretroviral Therapy, Highly Active”[Mesh] OR Antiretroviral Therapy)) AND (“tuberculosis”[MeSH Terms] OR tuberculosis)) NOT (“Review” [Publication Type])。检索于2025年9月9日在PubMed完成，纳入发表时间为1980年至2026年的文献。

研究筛选

排除综述后，由两名独立评审员（SCD, SY）筛选所有文章的标题和摘要以确定主观相关性。随后由两名独立评审员深入检查被认为相关的摘要的全文手稿。同时审查每篇文章的参考文献列表并纳入相关内容。研究筛选流程见图1。

结果

初步检索得到369个结果。排除综述类文章后剩余277个结果。经过筛选277篇摘要，最终纳入111篇。最终共有78篇参考文献（1980年至2025年间发表）纳入本综述，包括6项随机对照试验、17篇临床指南参考文献和55项不同设计的研究。方法学和结果的汇总见图1。

非妊娠人群的TPT方案

TPT方案时长不一，但核心均围绕异烟肼（INH）和利福霉素类，主要因其杀菌特性及穿透肉芽肿的能力。美国国立卫生研究院（NIH）/艾滋病研究办公室建议病毒抑制且接受依非韦伦、拉替拉韦或每日一次多替拉韦ART方案的HIV感染者使用3HP。美国疾病控制与预防中心（CDC）指南类似，但也将3个月每日一次INH联合利福平（3HR）列为首选方案。对于4个月每日一次利福平（4R），虽在HIV感染者中的数据较少，但CDC将其列为替代方案，同样列入的还有6或9个月每日一次INH（分别为6H和9H），主要用于存在利福霉素类药物相互作用的情况。一项包含高、低TB负担国家参与者的研究发现，4R不劣于9H，且与成人（无论是否感染HIV）更高的完成率和更低的肝毒性相关。同样，一项对两项随机试验的事后分析（含270名HIV感染者，其中135名接受ART）发现，4R预防TB的效果与9H相当，且完成率更高、不良事件更少。CDC建议对具有以下指征的HIV感染者实施TPT：（1）TB感染筛查试验阳性（结核菌素皮肤试验≥5mm或IGRA阳性）且无活动性TB证据；（2）近期与肺结核患者密切接触，无论CD4计数或潜伏性结核感染（LTBI）筛查结果如何。CD4 <200 cells/μL、LTBI筛查阴性且无其他TPT指征的HIV感染者应在CD4 ≥200时复测并在指征明确时治疗。对于TB高负担国家，WHO 2024年指南建议在有指征且药物-药物相互作用允许的情况下，将3HP作为HIV感染者首选方案。替代方案包括3HR、4R、6H、9H以及1个月每日一次INH联合利福喷汀（1HP）。对于已知耐多药（MDR）TB接触者，推荐每日左氧氟沙星6个月。

异烟肼预防性治疗

INH一直是治疗和预防TB的基石药物，主要通过被结核分枝杆菌中的过氧化氢酶-过氧化物酶KatG激活后抑制细菌细胞壁合成。以下回顾HIV感染孕妇在接受ART期间与INH相关的药物不良反应。

母体、妊娠及婴儿安全性结局

通常，INH与肝毒性、周围神经病变、胃肠道症状和疲劳相关。在妊娠期，由于妊娠本身通过妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积、子痫前期和妊娠期急性脂肪肝等情况增加了肝损伤风险，INH诱导的肝毒性备受关注。2020年的一项荟萃分析发现，暴露于IPT的孕妇与未暴露者相比，肝毒性可能性无显著增加（RR 1.64, 95% CI 0.78–3.44），但该风险未按HIV状态分层。在TB APPRISE试验中（一项针对HIV感染且使用依非韦伦ART孕妇的IPT孕期立即启动与产后启动的多中心随机对照研究），两组间的母体肝毒性无差异。虽然没有针对妊娠期IPT患者肝功能酶监测频率的具体指南，但美国FDA的INH说明书建议对“高风险”人群进行基线和至少每月一次的肝功能酶检测。由于INH会降低吡哆醇水平，HIV感染孕妇应补充至少25至50mg/天（最高200mg/天）的吡哆醇以预防周围神经病变。在妊娠结局方面，关于IPT的数据存在矛盾。TB APPRISE试验显示，立即组与延期组相比，复合不良妊娠结局（包括死产或自然流产、低出生体重<2500g、早产<37周和先天性异常）的发生率更高。其意向治疗分析显示次要母体安全性结局（包括周围神经病变、肝毒性和死亡率）无显著差异。TB APPRISE试验的事后分析还发现，宫内暴露于IPT与HIV暴露未感染婴儿体重过轻的风险增加相关。非妊娠成人的其他试验允许女性在入组后怀孕继续接受IPT。ACTG 5279/BRIEF-TB试验是一项针对HIV感染者（含10个高TB负担国家）的开放标签、随机非劣效性试验，比较IPT或1HP预防TB。孕妇被排除入组，但在IPT组怀孕的女性被允许继续治疗并留在研究中。一项二次分析比较了有（n=39）与无（n=89）IPT暴露的妊娠中复合不良妊娠结局的频率。39例IPT暴露妊娠中有19例（49%）在孕期完成了IPT，中位暴露时间为14.7周。与TB APPRISE相似，在未调整分析中，IPT暴露妊娠发生复合不良妊娠结局的比例高于未暴露妊娠。当模型根据分娩时收集变量进行调整后，IPT暴露对非活产的影响减弱，这主要归因于分娩时ART使用减少和CD4计数较低。值得注意的是，该分析未包含母体不良事件（如肝毒性、周围神经病变）。与试验数据相反，几项针对服用IPT孕妇的大型观察性和规划性分析未发现与不良妊娠结局相关。TSHEPISO研究是一项南非的前瞻性观察队列研究，针对患有和不患有TB病的HIV感染孕妇。未患TB病的女性被提供IPT。在151名已知妊娠结局的女性中，69名在孕期启动了IPT，11名（16%）经历了不良妊娠结局，低于IPT未暴露组的28%。调整后的比值比显示，IPT未暴露妇女发生不良妊娠结局的几率是IPT暴露妇女的2.5倍，表明IPT具有保护益处。两组均无婴儿确诊TB，住院率也无差异。在南非西开普省的另一项大型观察性研究使用了HIV感染孕妇的规划数据，结果令人安心。在43971名HIV感染孕妇中，16.6%在孕期接受了IPT。总体而言，孕期IPT使用与母体TB疾病风险降低约30%相关，且在CD4 ≤350 cells/μL的女性中效果最显著。此外，与未接受IPT相比，IPT使用与包括流产、死产、低出生体重和新生儿死亡在内的复合不良妊娠结局风险降低相关。按孕早期划分，孕14周后接受IPT的女性复合妊娠结局风险低于孕14周前接受者，表明孕中期后启动更安全。对于母体结局，IPT使用与增加的严重肝损伤相关，但总体事件数较低。博茨瓦纳的一项研究评估了较长疗程（36个月）IPT对所有HIV感染成人的影响，给予6个月INH后随机分配额外30个月INH或安慰剂。在196例可获得妊娠结局的意外妊娠中，103例（52.6%）在孕期暴露于INH。研究中未报告孕期或产后期间的严重肝炎病例。在多变量分析中，无论是IPT还是ART暴露均与复合不良妊娠结局无关。同样，孕前IPT疗程也与不良妊娠结局几率增加无关。最后，肯尼亚的一项回顾性队列研究比较了有和没有IPT暴露的HIV女性群体的出生结局。在576对母婴对中，152对（26.4%）在孕期暴露于IPT。产前IPT暴露有减少复合不良出生结局的趋势。产前IPT与低出生体重、先天畸形或围产期死亡无关。事实上，即使在调整了母亲年龄和病毒载量后，产前IPT暴露组的早产率也较低。

药代动力学

大多数研究未显示妊娠特异性生理改变INH处置，但数据不一。IMPAACT P1026s研究是一项旨在评估HIV感染孕妇及活动性TB患者的抗逆转录病毒和抗TB药物水平的药代动力学研究。对于INH，孕期浓度低于产后。在孕晚期，分别有32%和26%的参与者未达到INH的C_max和AUC_0-24目标。然而，孕期INH的中位暴露量达到了治疗目标，因此无需调整剂量。较低的INH暴露量对TB预防的临床影响尚不确定。值得注意的是，IMPAACT 1026s中54%的参与者是慢速NAT2乙酰化代谢型，高于以往报道的队列。慢速NAT2乙酰化代谢型代谢INH较慢，导致INH暴露量增加和肝毒性风险显著增加。为了区分妊娠与乙酰化代谢型对INH暴露量的影响，研究团队进行了参与者内比较，发现结果与混合效应模型相当，结论是暴露量的差异可能归因于妊娠介导的因素。在TB APPRISE研究中，研究人员发现NAT2基因型是INH浓度的主要决定因素，快代谢型和慢代谢型之间存在五倍的差异。然而，在调整了母亲体重和NAT2及CYP2B6基因型后，他们发现妊娠使INH清除率独立增加26%。

含利福霉素类方案

认识到长期IPT方案的依从性和安全性挑战，包含利福霉素类的短程治疗方案现已被美国CDC和WHO推荐为非妊娠成人的一线TPT方案。利福霉素类能有效抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶，从而阻止蛋白质合成并导致细胞死亡。利福平（Rifampin）已被报道可通过胎盘并出现在胎儿脐血中，但其对人类胎儿的影响尚不清楚。利福平的FDA说明书提示在妊娠期需谨慎，因为在小鼠和兔子模型中观察到脊柱裂和腭裂的增加。重要的是，这些结果是在器官发生期给药且利福平浓度高于人类TPT研究中观察到的情况时出现的。尽管如此，数十年来利福平作为活动性TB治疗的一部分已被使用，且未明确与致畸性相关。利福平通常耐受性良好，尽管潜在风险（如药物相互作用）必须与治疗获益仔细权衡。CDC、DHHS和WHO指南均报告称，尽管缺乏专门针对该人群的安全性和有效性研究，4R仍可用于妊娠期。重要的是，对于HIV感染者，含利福霉素类方案（包括3HP、3HR或4R）可能通过诱导细胞色素P450酶显著降低抗逆转录病毒药物浓度。

母体、妊娠及婴儿安全性结局

关于妊娠期含利福霉素类TPT方案的数据少于IPT。IMPAACT 2001是一项在五个高TB负担国家进行的I/II期试验，纳入了50名孕妇（20名HIV感染且使用依非韦伦ART），均服用3HP。研究报告无药物相关的严重母体、妊娠或婴儿安全性结局、治疗中止或母体/婴儿TB疾病。DOLPHIN Moms研究是一项II期试验，将南非接受多替拉韦ART的HIV感染孕妇随机分配接受3HP或1HP。该研究纳入了215名孕妇，从而能够精确估算接受任一方案的HIV感染孕妇的不良妊娠结局安全性。总体而言，服用1HP或3HP的女性复合不良结局事件（定义为TPT提前终止、3级以上肝功能检查异常、死产、早产和低出生体重）发生率较低。虽然在1HP组中不良结局的患病率略高于3HP组，但1HP组的不良妊娠结局数量与TB APPRISE研究中孕期启动IPT的女性报告的数量相似。这些结果提供了令人鼓舞的数据，表明含利福喷汀的TPT方案（特别是3HP）可安全地给予HIV感染孕妇。目前不推荐1HP方案，因为缺乏足够的安全性证据。关于利福喷汀方案治疗结核病的妊娠数据同样令人放心。目前尚无针对HIV感染孕妇使用3HR的妊娠特异性数据。值得注意的是，美国传染病学会（IDSA）和艾滋病研究咨询委员会指南指出，基于数据外推，3HR是可接受的替代方案，证据支持度为中等。

药代动力学

前述的IMPAACT P1026s研究发现，孕期利福平的暴露量与产后相似，且中位AUC值达到治疗目标。然而，与使用依非韦伦ART的HIV感染孕妇相比，感染HIV的孕妇在孕晚期的利福平AUC_0?24降低了42%，C_max降低了35%。未建议调整剂量。与IMPAACT 1026s相似，IMPAACT 2001也发现，给予3HP进行TPT的HIV感染女性，利福喷汀从孕期到产后的清除率保持不变。虽然HIV感染女性的利福喷汀清除率比未感染者高30%，但药物暴露水平仍保持在有和无HIV的非妊娠人群范围内。研究得出结论，对于服用3HP联合依非韦伦ART的女性，无需调整利福喷汀剂量。新数据支持3HP可与每日一次多替拉韦联用而无需调整剂量。

妊娠期耐多药TB的TPT

目前尚无针对妊娠期MDR TPT的指南。对于非妊娠成人，WHO 2024年指南建议对MDR/利福平耐药TB的接触者（包括正在接受ART的HIV感染者）使用6个月每日左氧氟沙星（6Lfx）。目前孕妇被排除在此推荐之外。IDSA和艾滋病研究咨询委员会引用氟喹诺酮类药物因动物研究中观察到关节病而不推荐用于妊娠期。然而，人类研究并未发现暴露于氟喹诺酮类药物的妊娠在出生缺陷、先天性肌肉骨骼异常、早产或流产方面存在风险增加。正在进行的BREACH-TB试验（NCT04062201）将评估为期一个月的贝达喹啉预防性治疗对于利福平耐药或药物敏感TB接触者的效果，并将纳入HIV感染孕妇。

TPT对ART药物的影响

除妊娠生理对药物处置的影响外，ART药物与抗结核药物之间的药代动力学和药效学相互作用是HIV感染孕妇的关键考量。TB APPRISE研究提供了HIV感染孕妇在高TB发病率地区使用依非韦伦ART时，INH与依非韦伦之间药物相互作用的全面药代动力学数据。研究人员发现，遗传多态性（特别是NAT2和CYP2B6）显著影响妊娠期间INH和依非韦伦的药代动力学。INH的快速乙酰化代谢型药物暴露量较低，可能影响TPT的疗效。妊娠还与CYP2B6活性增加有关，这可能导致通过该途径代谢的药物（包括依非韦伦）水平降低。在该研究中，团队观察到异烟肼使CYP2B6正常代谢型的依非韦伦清除率降低了7%，使慢代谢型和中间代谢型降低了13%。这些发现强调，接受依非韦伦ART联合IPT的孕妇可能需要基于遗传因素的个体化给药考量，尽管常规基因分型在大多数高负担地区仍不切实际。利福霉素类（包括利福平与利福喷汀）是细胞色素P450酶的强诱导剂，可显著降低多种抗逆转录病毒药物的暴露量。利福霉素类（作为一类）禁忌与基于蛋白酶抑制剂的ART以及非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平合用。关于整合酶抑制剂（特别是多替拉韦）的新兴数据对孕妇具有重要意义。ACTG A5372研究检查了1HP与多替拉韦的相互作用，结论是在给予1HP时，需要每日两次50mg多替拉韦以维持与无利福喷汀的标准每日一次给药相当的谷浓度。该研究未纳入孕妇。在DOLPHIN Moms研究中，25名服用1HP和25名服用3HP的女性接受了稀疏药代动力学采样，以评估孕期利福喷汀对多替拉韦水平的影响。当给予每日两次多替拉韦时，两组的其中位多替拉韦谷浓度均保持在与非妊娠人群一致的病毒抑制水平。对于3HP，即使是标准的每日一次多替拉韦给药也实现了足够的中位多替拉韦谷浓度，且病毒抑制率高，治疗完成率高。该研究的完整结果预计将于今年公布。

妊娠期最佳TPT方案

为了解选择妊娠期最佳TPT的决策算法，Rosen等人进行了一项全面的建模研究，考察了南非HIV感染孕妇的五种TPT策略：无TPT；孕期6H（立即6H）；孕期3HP（立即3HP）；产后6H（延期6H）；或产后3HP（延期3HP）。他们的分析表明，当TPT导致较高的死产（≥4%）和低出生体重（≥20%）风险时，立即TPT将导致最多的母体及胎儿/婴儿合计死亡，即使在母体CD4细胞计数低且TB发病率高的情况下也是如此。然而，如果立即TPT导致的死产或低出生体重风险分别<4%或<20%，则立即TPT产生的合计死亡人数将少于延期TPT。换句话说，当TPT引起的不良妊娠结局风险较低时，孕期立即TPT可减少母体、胎儿和婴儿的死亡。如果TPT导致死产或低出生体重的风险超过这些临界值，则将TPT推迟到分娩后可能更安全。该建模分析明确将肝毒性风险纳入其临床决策框架，承认了妊娠期药物性肝损伤的理论风险增加。作者还指出，3HP可能优于6H，因为较短的方案依从性更好，从而降低总体肝毒性风险并提高有效性。该研究未解决3HP与ART方案之间潜在的相互作用。

实施与公共卫生视角

选择方案仅是优化妊娠期TB预防的一个方面。实施也可能是任何预防保健问题的重大障碍。2011年，莱索托卫生部发现在妇幼保健机构整合活动性TB病例发现提高了IPT的摄取率。所有孕妇均接受活动性TB症状筛查。对于筛查阴性且无活动性TB禁忌症的HIV感染孕妇，78.5%（124/158）启动了IPT，较启动活动性病例发现之前显著提高。与莱索托类似，马拉维的一项研究发现将IPT整合到HIV护理中改善了包括孕妇在内的IPT摄取率。非妊娠HIV成人的总体IPT启动率为70%，孕妇为67%。但背景很重要。南非开普省三家大型医院的分析确定了HIV感染孕妇IPT摄取率的地理差异，农村居住地与较低的IPT摄取率相关。南非Matlosana的一项研究发现，建立信任的综合干预措施可能会增加产前和产后环境中HIV感染孕妇对TB预防治疗的摄取。这些研究表明，在现有的医疗保健框架内成功实施IPT是可能的，但社区参与、就医便利性和建立信任至关重要。将TB筛查整合到常规HIV和产前保健服务中的关键考量包括：培训医护人员掌握妊娠特异性方案，以及建立针对不良事件（包括妊娠特异性事件）的监测系统。

HIV感染孕妇TPT指南总结

WHO建议所有HIV感染者（包括孕妇）接受TPT。尽管