IgA主导型感染相关性肾小球肾炎在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌骨髓炎中的表现，其临床表现类似于原发性IgA肾病

《International Journal of Nephrology and Renovascular Disease》：IgA Dominant Infection Related Glomerulonephritis Mimicking Primary IgA Nephropathy in Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus Osteomyelitis

　　摘要
IgA主导的感染相关性肾小球肾炎（IgA-IRGN）是金黄色葡萄球菌相关性肾小球肾炎（SAGN）的一种组织病理学变体，其发生是由于对金黄色葡萄球菌抗原的免疫反应，随后IgA在肾小管中沉积。这可能导致急性肾损伤、血尿和蛋白尿。区分IgA-IRGN和原发性IgA肾病（IgAN）非常重要，因为两者的治疗策略不同。IgA-IRGN需要用抗生素治疗感染，而原发性IgAN则需要免疫抑制治疗。本文介绍了一个案例，突出了区分IgA肾病和IgA-IRGN的临床难题。患者因金黄色葡萄球菌感染发展为慢性骨髓炎，随后出现急性肾衰竭，需要透析。肾活检显示IgA沉积，最初按IgA肾病进行治疗，但患者对免疫抑制治疗无反应，二次活检结果显示其临床表现与IgA-IRGN高度相似。五个月后，患者停止了透析。

关键词：
– IgA肾病；感染相关性肾小球肾炎；急性肾损伤

引言
急性肾损伤（AKI）在感染患者和术后患者中常见。AKI的病因和病理生理机制多种多样，严重程度也各不相同。感染通常累及肾小球，导致肾小球性血尿和蛋白尿，而手术过程主要导致肾小管间质损伤，尿检中往往没有异常发现。本报告描述了一例因严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌深部伤口感染而行右膝以下截肢后发生的肾小球和肾小管间质损伤的病例。

IgA肾病和IgA-IRGN的发病机制不同。区分感染相关性肾小球肾炎（IgA-IRGN）和原发性IgA肾病依赖于临床背景和组织病理学特征，包括免疫荧光（IF）模式。

引用
1–3 IgA主导的感染相关性肾小球肾炎多发生在活动性感染期间，随着基础感染的治愈而消退；而原发性IgA肾病常伴有咽炎症状，并且通常是偶然发现的慢性进行性疾病。
1–3 组织病理学上，IgA-IRGN表现为内皮细胞增生、中性粒细胞浸润以及上皮下驼峰状沉积，而原发性IgA肾病则主要表现为系膜增生，中性粒细胞浸润不明显。
1–3 免疫荧光显示IgA-IRGN通常同时存在IgA和C3的染色。

因此，这两种疾病的治疗方法不同，甚至可能相互矛盾。
4 有人提出，IgA-IRGN是由金黄色葡萄球菌产生的肠毒素引起的，这些肠毒素作为超级抗原激活T细胞。
5 T细胞激活和随后的细胞因子释放导致B细胞多克隆激活，进而形成IgA免疫复合物沉积。
6 本病例报告了一名患有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌骨髓炎的患者，其表现为IgA-IRGN。

病例描述
一名74岁的美国西南部男性患者，有2型糖尿病和高血压病史，基础肌酐水平为0.65 mg/dl。2024年因大面积开放性坏死伤口行右膝以下截肢。伤口培养检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MSSA），采用万古霉素和头孢曲松治疗，后根据药敏结果调整为头孢唑啉。入院时，患者血尿素氮（BUN）为11 mg/dl，肌酐为0.8 mg/dl。手术前一天，患者出现急性肾损伤（AKI），BUN升至34 mg/dl，肌酐升至1.28 mg/dl，并持续升高，BUN/Cr比值不断增高。Foley导尿管尿液检查显示显微镜下血尿、白细胞尿和蛋白尿。术后6天，尿蛋白与肌酐比为6,493 mg/g，随后升至18,094 mg/g。血清肌酐从1.28 mg/dl和BUN 34 mg/dl升至3.5 mg/dl和173 mg/dl，因进展性肾损伤和尿毒症症状开始透析。血清学检查显示C3和C4水平正常，抗GBM抗体及ANCA抗体阴性。患者手部出现皮疹，怀疑为血管炎，因此进行了肾活检。

肾活检结果显示：34个肾小球中8个有全球性硬化，2个有节段性硬化；系膜和内皮细胞增生；3个肾小球可见细胞新月体；局部足细胞消失；合并急性肾小管坏死（ATN）及以淋巴细胞和浆细胞为主的局部间质浸润，少量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。（图1）术后15天的肾活检：（上）光镜显示34个肾小球，其中8个（23%）呈全球性硬化，3个有细胞新月体，2个有节段性硬化；轻度间质纤维化和肾小管萎缩，涉及约20%的肾皮质；近端肾小管间质细胞弥漫性损伤，伴有细胞质脱落和刷状边缘丢失；局部间质炎症以淋巴细胞和浆细胞为主，夹杂少量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。（中）电镜显示肾小球基底膜增厚，系膜处有电子密度高的沉积物。（下）免疫荧光显示IgA（2+）、C3（2+）、κ链（2+）和λ链（微量）在系膜和血管壁上呈颗粒状染色。

由于炎症严重、需要控制感染源并完成抗生素疗程，患者最初接受甲基泼尼松龙冲击治疗（每天1克，持续3天），随后逐渐减量口服类固醇，但第17天因难以控制高血糖和类固醇的潜在副作用而停止使用。患者使用类固醇期间每日尿量约1.5升，停药后数天内出现少尿甚至无尿，随后需要透析。6周后肾功能仍未改善，再次进行肾活检，病理学家认为仍存在肾小球炎症、持续性ATN和间质纤维化增加。（图2）随着炎症显著改善，不再使用类固醇治疗。肾功能持续好转，4个月后停止透析。AKI发作9个月时，肌酐水平降至2.2 mg/dl，估算肾小球滤过率（eGFR）为30 ml/min·1.73 m2。尿白蛋白与肌酐比为4065 mg/g，血清白蛋白水平为3.2 g/dl。

讨论
本病例强调了区分原发性IgAN和IgA-IRGN的重要性。肾活检未发现典型的内皮下或上皮下免疫沉积物，这些沉积物是感染相关性肾小球肾炎的特征。所有沉积物均位于系膜，且在后续活检中显著减少。这在严重感染引起的IgA肾小球肾炎中较为罕见，因此初次活检报告误诊为IgA肾病。免疫抑制治疗是IgAN的主要治疗方法，而IgA-IRGN则应控制感染源并使用适当的抗生素疗程。
4 尽管前瞻性治疗数据有限，但无免疫抑制状态的患者通常可完全缓解IgA-IRGN。
4 同样，回顾性数据显示，接受免疫抑制治疗的IgA-IRGN或SAGN患者死亡率和终末期肾病发生率较高，缓解率较低。
6 这表明对IgA-IRGN患者应谨慎使用免疫抑制治疗。免疫抑制剂在活动性感染患者中可能带来有害影响，因此正确诊断和治疗至关重要。

Huang等（2021年）的回顾性单中心研究表明，与原发性IgAN相比，IgA-IRGN患者的新月体比例更高，内皮细胞增生更明显，预后更差。
8 对于出现血尿、蛋白尿和急性肾损伤的患者，如果伤口或血液培养阳性为金黄色葡萄球菌，应考虑SAGN作为鉴别诊断之一。免疫荧光染色阳性可提示IgA-IRGN是一种重要的形态学变体。
6,IgA-IRGN的症状与SAGN相似，两者均可迅速进展为肾小球肾炎，表现为不同程度的蛋白尿和血尿。蛋白尿常见于肾病范围内，血尿多为显微镜下可见。关于IgA-IRGN的流行病学数据有限，但一项研究指出，诊断时的平均年龄为54.7岁，男性患者占多数（74.5%）。糖尿病是IgA-IRGN的已知风险因素，并且与不良预后相关。当前文献对于IgA-IRGN的组织学发现存在很大差异。IgA-IRGN的常见组织学表现包括渗出性肾小球肾炎和内毛细血管增生。其他常见的组织学发现包括C3的免疫荧光染色，其染色强度与IgA相当或更明显，以及电子显微镜下可见的致密的内皮下或系膜沉积。此外，文献中多次证实IgA-IRGN患者存在C3沉积，这有助于明确诊断。正如该患者所表现的那样，IgA-IRGN的组织学诊断可能因与原发性IgAN的高度相似性而变得复杂，但准确的历史病程记录结合活检有助于诊断。IgA-IRGN的实验室检查结果也各不相同且缺乏特异性。由于发病机制需要存在感染，因此患者的血清白细胞计数、红细胞沉降率和C反应蛋白通常会升高。血清IgA水平可能升高，而C3水平可能降低；然而，没有实验室指标是IgA-IRGN所特有的。治疗后IgA-IRGN的预后参差不齐：54.5%的患者肾功能恢复，11.7%的患者肾功能持续受损，19.5%的患者进展为终末期肾病，甚至在某项病例系列中14.3%的患者死亡。年龄增长和糖尿病是预后不良的独立风险因素。鉴于IgA-IRGN的实验室和组织学表现存在很大差异，并且其与原发性IgAN高度相似，在诊断过程中必须注意疾病的病程。对于急性肾损伤、阵发性肾病范围的蛋白尿以及已知金黄色葡萄球菌感染源的患者，应优先考虑IgA-IRGN而非原发性IgA肾病。此外，组织学结果的变异性可能取决于活检时间与IgA-IRGN发病阶段的匹配情况。急性期可能属于亚临床阶段，因此活检通常在初始损伤发生后进行。在本例患者中，尿液中检测到IgA和C3的肾小球毛细血管染色，以及IgA和C3的系膜颗粒沉积模式，这些发现支持IgA-IRGN的诊断。虽然金黄色葡萄球菌因其独特的肠毒素而被认为是IgA-IRGN的典型致病菌，但最近也有研究报道其他细菌和病毒与IgA-IRGN相关，包括链球菌、肠杆菌、立克次体、肺炎衣原体和甲型肝炎病毒。本文强调了区分原发性IgAN和IgA-IRGN的难度。该患者表现为肾损伤、血尿、肾病范围的蛋白尿以及金黄色葡萄球菌骨髓炎，但活检结果显示系膜IgA沉积且补体水平正常，这使得诊断变得复杂。需要更多地了解这两种疾病的区别，因为针对原发性IgAN采用免疫抑制治疗在患有SAGN和IgA-IRGN的患者中可能导致不良后果。早期治疗感染是主要的治疗措施。此外，糖尿病患者发生IgA-IRGN的风险更高，而使用皮质类固醇可能会引起难以忍受的代谢副作用。已获得患者的书面知情同意，同意发布病例详情及相关图像。作者声明没有利益冲突。