对一个撒哈拉以南非洲国家358例卵巢肿瘤的临床病理学分析

《International Journal of Women's Health》：Clinicopathological Analysis of 358 Ovarian Tumors from a Sub-Saharan African Country

　　摘要
引言
卵巢肿瘤主要分为4类：上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤（GCT）、性索-间质肿瘤（SCST）和转移性肿瘤。这些肿瘤的临床病理特征和生物学行为在不同年龄组和地区之间存在显著差异。

方法
我们回顾性收集了2020年2月至2024年3月期间在我们三级医疗机构病理科诊断出的358例卵巢肿瘤病例。我们对临床组和组织病理组进行了统计比较（使用Student’s t检验、Fisher精确检验和卡方检验）。我们还进行了逻辑回归分析，以确定与卵巢肿瘤恶性特征相关的临床病理因素（使用比值比（OR）和95%置信区间（CI））。

结果
平均年龄为37.1岁±15.9岁（范围4-81岁），其中38例（10.7%）来自儿童患者。上皮性肿瘤和GCT是最常见的肿瘤类型，分别占52%和34.6%。大多数卵巢肿瘤为良性（283例，79.1%），72例为卵巢癌（20.1%），占我们科室诊断的所有妇科恶性肿瘤的41.1%。附件扭转的患者比无扭转的患者更年轻，且肿瘤更大且多位于左侧（p<0.05），这与肿瘤的生物学行为无关（p>0.05）。卵巢癌多见于老年和绝经后女性（平均年龄分别为48.35±16.56岁和34.2±14.40岁；58.8%对比15.7%；p<0.001）。卵巢恶性肿瘤通常较大且组织结构不均匀，外观呈混合状（平均大小分别为17.73±11.46厘米对比13.40±8.71厘米；p=0.006；56.9%对比9.9%；p<0.001）。上皮细胞分化程度（OR = 5.08，95% CI = 2.12–12.17，p<0.001）和实体/混合性外观（OR = 36.93，95% CI =14.91–91.47，p<0.001）与肿瘤恶性显著相关。

结论
我们发现卵巢肿瘤的临床病理特征随年龄组、外观和细胞分化程度的不同而有所差异。卵巢癌多见于绝经后女性，且肿瘤通常较大且组织结构不均匀。

关键词：卵巢肿瘤；组织病理学；尼日尔；撒哈拉以南非洲

引言
卵巢肿瘤是复杂且异质性很强的肿瘤，在全球临床医生和病理学家的日常工作中较为常见。
根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，卵巢肿瘤主要分为4类：上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤（GCT）、性索-间质肿瘤（SCST）和转移性肿瘤。卵巢肿瘤可以是良性的，也可以是恶性的，其中上皮性肿瘤根据生物学行为可分为良性、交界性和恶性。
WHO全球癌症统计数据显示，2022年全球新增卵巢癌病例324,398例，死亡206,239例，分别位列癌症发病率和死亡率的第18位和第14位。上皮性肿瘤和GCT是最常见的卵巢肿瘤类型，其次是SCST和转移性肿瘤。

方法
本文遵循了“加强流行病学观察报告”（STROBE）指南进行研究。

研究背景
本研究在我们位于尼日尔（一个西非国家）的一家三级医疗机构（Niamey国家医院）的病理科进行。尼日尔属于低收入国家，2020年人口约为22,772,361人。在该研究期间，该病理科是该国唯一的公立医疗机构病理实验室。该实验室位于尼日尔首都Niamey，自2020年2月开始运营。在此之前，该国仅有另一家位于Niamey大学医学院（Faculté des Sciences de la Santé, Université Abdou Moumouni de Niamey）的病理实验室，但现在仅用于教学活动，不再参与临床诊疗。截至2024年初，尼日尔又增加了两家新的公共病理实验室（Niamey综合参考医院和Maradi参考医院）。

临床病理数据收集
我们回顾性地纳入了2020年2月至2024年3月期间根据WHO第五版女性生殖系统肿瘤分类标准被诊断为卵巢肿瘤的所有病例（约4年时间）。临床和组织病理数据来源于我们的电子档案和患者的病理申请表格。其中3例患者同时患有双侧卵巢肿瘤，右侧和左侧卵巢的病理类型不同，因此视为两个独立病例。两侧卵巢肿瘤具有相同病理类型的病例未被重复计算，而是在宏观评估中仅考虑最大肿瘤的直径。儿童年龄组（小于20岁）和绝经后女性（≥50岁）分别被单独分类。

组织病理诊断
我们纳入了根据最新WHO分类标准诊断为卵巢肿瘤的病例。排除了类似卵巢肿瘤的病变，如卵泡囊肿、黄体囊肿、卵巢脓肿或直径小于1厘米的小囊肿。此外，排除了无明显上皮衬里的囊性病变（这些病例见于附件扭转伴严重出血和坏死）。组织病理诊断基于经福尔马林固定并石蜡包埋的标本，使用苏木精-伊红（H&E）染色方法进行。

统计分析
使用Fisher精确检验或卡方检验（分类变量）以及Student’s t检验（连续变量）评估不同临床病理组及其亚组（附件扭转患者 vs 无扭转患者、良性肿瘤 vs 恶性肿瘤）之间的变量分布差异。所有统计分析均使用SPSS? 25.0软件和Numiqo?在线统计计算器完成。通过逻辑回归分析确定与卵巢肿瘤恶性相关的临床病理因素，首先进行了单变量逻辑回归分析以识别相关因素。在单变量分析中具有统计学意义的变量被纳入多变量逻辑回归模型，以确定与恶性卵巢肿瘤相关的独立临床病理因素。模型的性能和拟合优度通过接收者操作特征曲线（ROC曲线）和曲线下面积（AUC）以及伪R2值（Nagelkerke R2）进行评估。数据以95%置信区间（CI）进行分析。p<0.05被认为具有统计学意义。

结果
在大约4年的时间里，我们共记录了455名女性的458例卵巢肿瘤，平均年龄为37.1岁±15.9岁（范围4-81岁），其中38例（10.7%）来自儿童患者，87例（24.5%）来自绝经后女性。355名患者中，48/234例（20.5%）患有双侧肿瘤，105例（44.9%）患右侧卵巢肿瘤。62名患者提供了临床症状数据，包括27例附件扭转（43.5%）、22例腹盆疼痛（35.5%）、5例阴道出血（8.1%）、4例腹水（6.4%）、3例子宫脱垂（4.8%）和1例肠套叠（1.6%）。8名患者怀孕（12.9%），其中2例属于附件扭转患者，6例属于无扭转的其余35例患者。组织病理诊断基于3例活检（0.8%）、263例附件切除术（73.5%）和92例伴随附件切除的子宫切除术。切除的肿瘤多为囊性（250例，71.8%）和异质性肿瘤（混合性、实体-囊性肿瘤，65例，18.7%）（图1a和b）。表1总结了卵巢肿瘤的主要组织病理类型及其生物学行为。上皮性肿瘤和GCT是最常见的类型，分别占52%和34.6%。大多数卵巢肿瘤为良性（283例，79.1%），72例为卵巢癌（20.1%），占所有妇科恶性肿瘤的41.1%。表2展示了我们队列中的详细组织病理分类。上皮性肿瘤（n=186）主要为浆液性肿瘤（84.4%），其中浆液性囊腺瘤最常见（64.4%），其次是高级别浆液性癌（25例，13.4%）（图2a-c）。总体而言，浆液性囊腺瘤是最常见的肿瘤（118/358例，32.9%），其次是成熟畸胎瘤（113/358例，31.5%）。成熟畸胎瘤也是最常见的GCT类型（113例，91.1%）（图3a）；其余病例为恶性GCT（11例，8.9%），包括3例恶性畸胎瘤（2例未成熟畸胎瘤，图3b）和1例黏液性癌（源自成熟畸胎瘤的黏液性癌）、胚细胞瘤（2.4%）、卵黄囊瘤（2.4%）和非妊娠性绒毛膜癌（1.6%）。成人颗粒细胞瘤（13例，29.5%）是SCST中最常见的组织类型，其次是纤维瘤（27.3%）。转移性卵巢癌中最常见的类型为乳腺癌（2例，50%）。

表1 卵巢肿瘤的组织病理类型及其生物学行为
表2 卵巢肿瘤的组织病理分类（恶性组织类型以粗体显示）
图1 卵巢肿瘤的宏观特征：(a) 大型囊性卵巢肿瘤（浆液性囊腺瘤）具有薄囊壁；(b) 成人颗粒细胞瘤的宏观切片，显示坏死和囊性中心变化。

统计分析
使用SPSS? 25.0软件和Numiqo?在线统计计算器进行了所有统计分析。首先进行了单变量逻辑回归分析以识别相关因素，然后将具有统计学意义（p<0.05）的变量纳入多变量逻辑回归模型以确定独立因素。模型的性能和拟合优度通过ROC曲线、曲线下面积（AUC）和伪R2值（Nagelkerke R2）进行评估。数据以95%置信区间（CI）进行分析。p<0.05被认为具有统计学意义。组织中分布着淡色、无污渍的带状区域和较亮的区域，这些在左下角被标记为“c”。查看完整大小的图3：畸胎瘤。(a) 一个成熟畸胎瘤的案例，显示由软骨、带有毛囊和皮脂腺的表皮组成的成熟组织混合在一起，位于纤维组织中（H&E放大200倍）。(b) 一个未成熟的畸胎瘤，显示未分化的神经上皮圆形细胞形成玫瑰花状结构（H&E放大400倍）。阅读该图的详细描述。

图A显示了一个经过苏木精和伊红染色的组织切片，其中含有粉红色的纤维基质中的腺样和导管样结构。该切片特征是一个大的椭圆形腔室，腔室内充满了深紫色的细胞核，还有较小的腔室散布其中，这些腔室被波浪形的粉红色带状区域分隔开。一条较厚的粉红色带状结构沿着左侧延伸，结构之间的背景颜色较淡。图B显示密集排列的深紫色细胞核围绕着淡色分支的腔室空间，这些腔室形成不规则的通道，通道边缘是较浅的粉红色细胞质区域。细小的粉红色基质条纹将细胞核簇分隔开，背景较亮，细胞核染色呈强烈的紫色。查看完整大小的图4：成人颗粒细胞瘤，显示具有椭圆形凹槽细胞核的单形细胞，具有弥漫性和微囊性结构（H&E放大400倍）。阅读该图的详细描述。

一张显微照片显示了一个在淡色背景上经过强烈紫色和粉色染色的组织切片。视野中充满了密集排列的小细胞，形成宽大的片状和簇状结构，有许多深紫色的细胞核和有限的粉红色细胞质区域。多个不规则的分支状淡色空间位于细胞簇之间，形成了宽度不一的开放通道网络。几条较粗的粉红色基质带状结构以及弯曲的结缔组织条纹穿过视野，将细胞群分隔开。图中没有刻度尺、图例、箭头、标签或绘制的图形。

总体而言，大多数卵巢肿瘤发生在20-29岁和40-49岁年龄组（图5）。在≥30岁的女性中，上皮肿瘤是最主要的肿瘤类型，在儿童年龄组中较为罕见，而在20-29岁年龄组中，生殖细胞肿瘤（GCT）更为常见。性索肿瘤（SCST）在绝经后的女性中更为频繁。图5显示了不同年龄组中卵巢肿瘤的分布情况。

一张分组条形图显示了不同年龄段的病例数量，比较了几种诊断类别。 horizontal轴分为从儿童期到老年期的各个年龄组，而 vertical轴表示计数。每个年龄组都包含多个表示不同肿瘤类型的彩色条形。有一种类型在大多数年龄组中始终显示出较高的计数，尤其是在年轻和中年人群中。另一种类型在成年早期达到峰值，然后随着年龄的增长而下降。第三种类型在所有年龄组中都存在，但数量较少。总体而言，20-29岁年龄组的计数最高，多个类别在此年龄组达到峰值。在较年长的年龄组中，计数通常减少或稳定在较低水平。该图表突显了病例分布随年龄的变化情况，以及各类别在生命周期中的患病率差异。

对卵巢肿瘤的临床病理特征的比较分析：62名患者有临床症状数据，其中27名（43.5%）患有附件扭转。我们将这些患者与其余35名没有扭转的患者进行了比较（表3）。患有附件扭转的患者比没有扭转的患者年龄更轻（平均年龄分别为29.4±14.03岁和40.5±19.24岁；p=0.011）。左侧的肿瘤更容易发生扭转（p=0.013）。患有附件扭转的患者有更大的囊性病变，直径≥10厘米（相应的p值分别为0.028和p<0.001）。然而，患有附件扭转的患者与没有扭转的患者在肿瘤生物学行为上没有显著差异（p=0.094）。

在排除了交界性肿瘤（因为它们在良性与恶性之间的生物学行为介于两者之间）和转移性肿瘤（非原发性肿瘤）之后，对良性与恶性原发性卵巢肿瘤进行了比较。在351例卵巢肿瘤中，283例（80.6%）为良性肿瘤，68例（19.4%）为恶性肿瘤（表4）。上皮肿瘤和性索肿瘤是卵巢癌中最常见的两种组织病理类型（分别为63.2%和20.6%，p=0.001）。在良性卵巢肿瘤中，上皮肿瘤和生殖细胞肿瘤是最常见的组织病理类型（分别为49.5%和39.9%，p=0.001）。卵巢癌通常发生在年龄较大和绝经后的女性中（平均年龄分别为48.35±16.56岁和34.2±14.40岁；58.8%对比15.7%；p<0.001）。恶性卵巢肿瘤往往更大且异质性更强，外观混合（平均大小分别为17.73±11.46厘米和13.40±8.71厘米；p=0.006；56.9%对比9.9%；p<0.001）。

上皮恶性肿瘤（卵巢癌）在年龄较大和绝经后的女性中更为常见（平均年龄分别为53.2±12.2岁和35.7±14.67岁；67.4%对比17.4%；p≤0.001）（表5）。此外，卵巢癌更常表现为异质性的实性-囊性肿块（p≤0.001），并且通常比良性肿瘤更大，尽管大小差异不显著（平均大小分别为15.1±7.24厘米和13.9±9.80厘米；p=0.509）。在生殖细胞肿瘤组中，良性与恶性肿瘤在患者年龄和肿瘤大小方面没有显著统计学差异（p>0.05）。然而，恶性生殖细胞肿瘤的宏观特征比良性肿瘤更异质（p<0.001）。在性索肿瘤组中，恶性肿瘤出现在年龄较大和绝经后的女性中（平均年龄分别为52.07±11.20岁和37.86±16.74岁；p=0.002，平均大小分别为25.23±18.75厘米和15.10±11.26厘米；p=0.034）。恶性性索肿瘤通常具有比良性肿瘤更异质的宏观特征。在逻辑多变量回归分析中，只有实性/混合性外观（比值比（OR）= 36.93，p<0.001）和上皮分化（OR = 5.08，p<0.001）与恶性显著相关。肿瘤大小和患者年龄与恶性无明显关联（p>0.05）。AUC值为0.911，表明该模型在预测恶性方面表现优异（图6）。Nagelkerke R2值为0.56，表明模型解释了56%的变异。

讨论：卵巢肿瘤在世界各地的手术病理学中很常见。我们的研究来自一个发展中的非洲国家，该地区关于这一主题的数据相对缺乏。在我们的研究系列中，358例肿瘤中，上皮肿瘤和生殖细胞肿瘤是最主要的组织病理类型，分别占52%和34.6%。绝大多数肿瘤是良性的（79.1%），恶性肿瘤占20.1%。我们队列的平均年龄为37.1±15.9岁（范围4-81岁），其中38例（10.7%）为儿童患者，87例（24.5%）为绝经后女性。卵巢肿瘤是一组非常异质的肿瘤，发生在所有年龄段的患者中，从儿童到绝经后的女性，我们的结果与大多数非洲和亚洲国家的研究一致，这些国家的平均年龄约为34-36岁。

Abena等人在埃塞俄比亚进行的一项研究报告的平均年龄为35.9岁，他们的卵巢肿瘤患者比我们研究中的患者更年轻。在我们的研究记录的儿童年龄组中，有13例（34.2%）上皮肿瘤，20例（52.6%）生殖细胞肿瘤，以及5例（13.1%）性索肿瘤。实际上，儿童群体很少受到卵巢肿瘤的影响，与成人患者相比。正如我们的研究发现的，儿童和青少年患者中生殖细胞肿瘤更为常见，而成人患者中则以上皮肿瘤为主。

正如我们的研究发现的，与成人相比，儿童和青少年患者中生殖细胞肿瘤更为常见。此外，正如一些作者在加纳的研究中发现的，生殖细胞肿瘤是主要的卵巢肿瘤类型，占所有卵巢肿瘤的41.9%。同样，正如我们的研究发现的，卵巢肿瘤大多是良性的，恶性肿瘤非常少见，交界性或转移性肿瘤也非常罕见。作为一项回顾性研究，只有62名（17.3%）患者有可用的临床症状数据，其中27名（43.5%）患有附件扭转。与没有扭转的患者（35例，56.4%）相比，我们发现患有附件扭转的患者年龄更轻，左侧的囊性肿瘤更大（p<0.05），并且这两组患者的肿瘤生物学行为没有显著差异。文献中对附件扭转的相关因素存在矛盾的报告。一些作者发现，绝经后女性中的附件扭转经常与恶性肿瘤相关，而另一些作者则报告说患有皮样囊肿（成熟畸胎瘤）并伴有附件扭转的患者更年轻，且肿瘤更大。

Lawrence等人在他们的研究中发现，儿童患者中附件扭转的相关因素包括较年轻的年龄、肿瘤大小大于5厘米、腹痛和呕吐，这些因素增加了扭转的可能性，而且扭转患者的恶性肿瘤发生率低于没有扭转的患者。我们发现大约五分之一的（20.1%）卵巢肿瘤患者患有癌症，占所有女性生殖道恶性肿瘤的41.1%。恶性卵巢肿瘤主要是上皮肿瘤（43例，63.2%），主要是高级别浆液性癌（25例，63.2%）。恶性性索肿瘤（14例，20.6%）是第二常见的卵巢癌组织病理类型，主要是成人颗粒细胞肿瘤（13例，92.8%）。这些结果与一些先前的报告相似，其中恶性卵巢肿瘤主要由上皮肿瘤（主要是浆液性癌）和性索肿瘤（主要是成人颗粒细胞肿瘤）主导。最近对11个非洲国家（肯尼亚、毛里求斯、塞舌尔、乌干达、刚果、津巴布韦、科特迪瓦、冈比亚、马尔代夫、尼日利亚和南非）的12个基于人口的癌症登记处的卵巢癌研究显示，卵巢癌的发病率有所增加，其中大多数是上皮肿瘤（癌）。

与良性肿瘤相比，患有恶性肿瘤的女性年龄更大（平均年龄分别为48.35±16.56岁和34.2±14.40岁；p<0.001），通常为绝经后（58.8%对比15.7%；p<0.001），肿瘤在宏观上更大（平均大小分别为17.73±11.46厘米和13.40±8.71厘米；p=0.006）且更具异质性（56.9%对比9.9%；p<0.001），上皮分化程度也更高（63.2%对比49.5%；p=0.001）。事实上，由于上皮肿瘤和性索肿瘤是主要的恶性组织病理类型，而恶性生殖细胞肿瘤较少，因此预期患有这些组织病理类型的患者年龄较大，且绝经后女性的比例较高。全球范围内，我们队列中癌症患者的年龄（48.35±16.56岁）与一些非洲研究的结果一致（如尼日利亚、坦桑尼亚和马达加斯加的研究）。Patel等人的研究发现，复杂或实性的形态和绝经后状态显著增加了恶性肿瘤的发病率。在上皮肿瘤组中，我们发现患有卵巢恶性肿瘤（癌）的患者年龄较大，且更常表现为实性或混合型（异质性、实性-囊性）肿瘤（p<0.001），但这些患者之间的肿瘤大小差异不显著，尽管癌肿瘤通常较大（平均大小分别为15.1±7.24厘米和13.9±9.80厘米；p=0.509）。这些发现可以通过以下事实来解释：浆液性囊肿腺瘤和浆液性癌分别是良性与恶性卵巢上皮肿瘤中的两大主要组织学类型，前者完全是囊性的，而后者通常是实性的或混合性的，并且主要发生在绝经后的女性中。胚细胞肿瘤是第二常见的卵巢肿瘤类型，多见于年轻女性（儿童和年轻人），大多数为良性，表现为成熟畸胎瘤（典型为囊性），少数为恶性，表现为实质性或实性-囊性肿块。我们的研究结果反映了胚细胞肿瘤的这些特征——恶性胚细胞肿瘤通常为实性或混合性肿瘤（p<0.001）。在这一组组织病理学样本中，我们没有发现良性和恶性肿瘤在年龄和肿瘤大小上有显著差异（p≥0.05）。性索-基质肿瘤（SCST）是第三常见的卵巢肿瘤类型，多见于老年患者，通常为实体性肿块，其主要的良性组织学类型包括纤维瘤、卵泡膜瘤或纤维卵泡膜瘤，而成人粒细胞瘤是恶性SCST的主要组织学类型。在我们的研究中，成人粒细胞瘤是恶性SCST中最常见的组织学类型（13/14例，92.5%），而纤维卵泡膜瘤组（22/30例，73.3%）则是良性肿瘤中的主要类型。这可以解释为什么良性SCST患者中实性肿瘤更多且年龄更轻（p<0.05）。

我们研究的优势在于其样本量较大，并且是在我国唯一的病理学服务机构进行的（在研究期间），因此能够反映全国范围内卵巢肿瘤的流行病学和组织病理学特征。此外，所有病例都经过了明确的组织病理学诊断，尽管没有进行免疫组化分析。在卵巢病理学中，标准的H&E染色往往能够提供非常准确的结果，因此通常不需要进行这种分析。当前研究的局限性在于其回顾性和单中心性质，许多重要方面（如临床表现、生育情况、生存期、影像学特征以及相关疾病如HIV、肥胖、糖尿病、心血管疾病等）未被纳入研究。由于某些变量的样本量相对较少（如临床表现、某些组织学亚型如交界性卵巢肿瘤），我们的结果应谨慎解读（尤其是对于某些亚组/回归分析的能力有限）。这突显了未来研究需要考虑所有这些影响卵巢肿瘤患者的重要因素的必要性。

我们的研究表明，卵巢肿瘤是一组常见且异质性强的肿瘤，包含多种组织病理学类型。它们的临床病理学特征因年龄组、宏观表现和组织学分化程度而异。卵巢癌患者多为绝经后的女性，肿瘤较大且复杂多样，而良性肿瘤患者则较少见。需要基于人群的前瞻性研究，以便进一步验证我们的发现，并改善对卵巢肿瘤的临床、流行病学和组织病理学认识。

**缩写说明：**

CI：置信区间；H&E：苏木精和伊红；GCT：胚细胞肿瘤；SCST：性索-基质肿瘤；OR：比值比；WHO：世界卫生组织。

**伦理审批与参与同意：**

本研究获得了尼亚美国家医院（H?pital National de Niamey）和卫生科学学院（Faculté des Sciences de la Santé）伦理委员会的批准（参考编号：000363/UAM/FSS/SS）。由于这是一项回顾性、匿名研究且数据已去识别，因此无需患者单独签署参与同意书。

**出版同意：**

同样由于这项研究是回顾性的、匿名的且数据已去识别，伦理委员会也免除了患者签署出版同意书的必要性（参考编号：000363/UAM/FSS/SS）。

**作者声明：**

作者声明与本研究、文章的作者身份及发表无关的任何潜在利益冲突。

**数据共享：**

数据及材料可应合理要求向通讯作者索取。