儿童因反复摄入超治疗剂量的对乙酰氨基酚而引发严重急性肝损伤：来自资源有限地区的病例报告

《International Medical Case Reports Journal》：Severe Acute Liver Injury Following Repeated Supratherapeutic Paracetamol Ingestion in a Child: A Case Report from a Resource-Limited Setting

　　**摘要**

**引言**
对乙酰氨基酚在儿童中广泛使用，并且按照推荐剂量使用时通常被认为是安全的。然而，连续几天内反复过量摄入可能会导致急性肝损伤，这种损伤是逐渐发展的，并且表现为非特异性症状，这使得早期识别变得困难，特别是在资源有限的环境中。

**病例报告**
我们描述了一名之前健康的两岁男孩，在最近一次发热后出现呕吐、腹痛和嗜睡的症状。照顾者的病史显示，为了控制持续的高烧，每隔两小时就给他服用一次对乙酰氨基酚糖浆。这导致他的每日摄入量约为103毫克/公斤，累计剂量达到309毫克/公斤。就诊时的实验室检查显示严重的肝细胞损伤，丙氨酸氨基转移酶为3760 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为3240 U/L，总胆红素为8.9毫克/分升，直接胆红素为4.8毫克/分升，凝血酶原时间为20秒，国际标准化比率（INR）为1.9。由于无法检测血清中对乙酰氨基酚的浓度，因此立即开始进行了静脉注射N-乙酰半胱氨酸治疗。住院期间肝功能指标暂时恶化，出院时有所改善，并在六周的随访中恢复正常。

**结论**
本病例表明，对乙酰氨基酚的反复过量摄入可能对儿童造成严重的肝损伤。这突显了详细了解用药史的重要性，在怀疑过量摄入时认识到血清药物浓度的局限性的必要性，以及及时开始N-乙酰半胱氨酸治疗的重要性。此外，这也强调了提高照顾者对安全用药知识的认识的必要性。

**关键词**
对乙酰氨基酚中毒；反复过量摄入；急性肝损伤；儿童肝毒性；N-乙酰半胱氨酸；资源有限的环境

**引言**
对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）是儿童中最常用的退烧药和止痛药之一。按照基于体重的推荐剂量使用时，它通常被认为是安全的，并且在社区和医院环境中都得到广泛应用。尽管具有这样的安全性，对乙酰氨基酚过量仍然是全球药物引起的急性肝损伤的主要原因之一，并且在急性肝衰竭病例中占比显著。

**参考文献**
尽管中毒通常与一次大量摄入有关，但反复过量摄入也可能导致严重的肝损伤。这种情况发生在一段时间内持续给予超过推荐剂量的情况下，而不仅仅是一次性大量摄入。

**讨论**
在儿童中，这种情况常常发生在照顾者为了控制持续的高烧而过度频繁地使用对乙酰氨基酚时。因此，毒性可能会逐渐发展，而在早期可能不易被察觉。持续高烧、进食减少、脱水或由于照顾者过度给药的孩子可能更容易受到对乙酰氨基酚毒性的影响。在这些情况下，症状可能较为轻微，如恶心、呕吐、腹痛和嗜睡等非特异性症状容易误认为是基础疾病的表现，而不是药物引起的。此外，就诊时血清中对乙酰氨基酚的浓度往往较低或无法检测到，这限制了Rumack–Matthew诺模图的应用，因为该图表是为单次急性摄入设计的。这些挑战强调了在制定治疗决策时依赖临床评估和肝损伤的生化证据的重要性。

**对乙酰氨基酚引起的肝毒性**
是由于形成有毒代谢物N-乙酰-p-苯醌亚胺，这种物质会耗尽肝脏中的谷胱甘肽储备，当肝脏的解毒能力超出极限时会导致肝细胞损伤。这一过程的特点是氧化应激、线粒体功能障碍和肝细胞坏死。尽管儿童可能具有一定程度的代谢保护机制，但反复过量摄入仍可能超出这些保护机制，导致严重的急性肝损伤。在资源有限的环境中，由于无法进行血清药物浓度测试，识别反复过量摄入尤其困难。东非地区关于儿童因反复过量摄入而对乙酰氨基酚而遭受严重肝损伤的报告很少，索马里的相关病例也相对较少。我们报告这个病例，是为了强调在资源有限的环境中诊断和处理反复过量摄入对乙酰氨基酚的挑战，并强调早期识别和及时治疗的重要性。

**病例报告**
一名健康的两岁男孩（体重14公斤）因最近一次发热后出现持续呕吐、腹痛和嗜睡的症状，被父母带到急诊室。根据照顾者的描述，为了控制持续的高烧，连续三天每隔两小时给他服用一次5毫升的120毫克/5毫升对乙酰氨基酚糖浆。这相当于每日摄入量约为103毫克/公斤，72小时内的累计剂量约为309毫克/公斤。最后一次给药是在入院前两小时，因为高烧仍未消退。到达医院时，孩子显得疲倦但仍有反应，明显出现黄疸。生命体征显示体温为37.5°C，心率为每分钟118次，呼吸率为每分钟26次，血压为92/56毫米汞柱，室内空气下的血氧饱和度为99%。毛细血管血糖测量值为62毫克/分升。腹部检查发现右上象限有压痛，并伴有轻微的肝肿大。神经系统检查正常，无肝性脑病的迹象。

**实验室检查**
实验室检查显示显著的肝细胞损伤和合成功能受损。丙氨酸氨基转移酶为3760 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为3240 U/L，总胆红素为8.9毫克/分升，直接胆红素为4.8毫克/分升，凝血酶原时间为20秒，国际标准化比率为1.9（表1）。白细胞计数为14.2 ×10^9/L，血红蛋白为11.4克/分升，血小板计数为295 ×10^9/L，C反应蛋白为18毫克/升。甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒、登革热感染和疟疾的筛查结果均为阴性。无法检测血清中对乙酰氨基酚的浓度。

**基于用药史和实验室检查结果，临床怀疑是对乙酰氨基酚引起的严重急性肝损伤。**
孩子被收治入院，并立即开始标准的21小时N-乙酰半胱氨酸治疗方案：首先在1小时内注射2100毫克，随后四个小时内注射700毫克，接下来的十六小时内注射1400毫克。住院期间，通过反复的临床评估和实验室检测监测孩子的状况。由于入院时血糖偏低，给予了含葡萄糖的静脉输液作为支持治疗。住院期间肝功能指标暂时恶化，丙氨酸氨基转移酶升至4850 U/L，天冬氨酸氨基转移酶升至3920 U/L，总胆红素升至12.0毫克/分升，直接胆红素升至6.8毫克/分升，凝血酶原时间升至22秒（表1）。尽管有这些生化变化，孩子仍然保持临床稳定，未出现肝性脑病。

住院期间进行的腹部超声检查显示肝脏形态正常，无胆道阻塞或腹水的证据（图1）。通过持续的N-乙酰半胱氨酸治疗和支持性护理，孩子的状况有所改善。出院时肝功能指标显著改善，虽然某些数值仍异常。出院时（第6天），丙氨酸氨基转移酶为620 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为540 U/L，总胆红素为3.1毫克/分升，直接胆红素为1.2毫克/分升，凝血酶原时间为14秒，国际标准化比率为1.2。孩子经过六天治疗后情况稳定，出院。在六周的随访中，肝功能指标进一步改善，但仍略有升高：丙氨酸氨基转移酶为418 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为150 U/L，总胆红素为1.8毫克/分升，直接胆红素为0.8毫克/分升，凝血酶原时间为12秒，国际标准化比率为1.3。

**讨论**
反复过量摄入对乙酰氨基酚是儿童急性肝损伤的一个重要但常被忽视的原因。与一次大量摄入后的中毒不同，几天内过量摄入可能导致症状逐渐累积和延迟出现。在本病例中，为了控制持续的高烧，对乙酰氨基酚每隔两小时给药一次，反映了在症状持续存在时缩短给药间隔的常见情况。然而，反复缩短给药间隔可能导致摄入量超过推荐限度，从而引发累积性毒性。这种情况下的临床表现通常是非特异性的，如呕吐、腹痛、嗜睡和进食减少等症状最初可能被认为是基础疾病的表现，而非药物引起的损伤。这可能会延迟识别和医疗评估。本病例中，黄疸、显著的转氨酶升高、高胆红素血症和凝血功能障碍支持了严重急性肝损伤的诊断。由于血清中对乙酰氨基酚浓度的有限可用性，诊断进一步复杂化。本病例中无法检测到血清中对乙酰氨基酚的浓度，因此治疗决策基于用药史和肝损伤的实验室证据。

**损伤机制**
过量摄入对乙酰氨基酚会增加N-乙酰-p-苯醌亚胺的产生，这种物质通常由谷胱甘肽解毒。当谷胱甘肽耗尽时，N-乙酰-p-苯醌亚胺会与细胞蛋白结合，引发氧化应激，损害线粒体功能并导致肝细胞坏死。尽管儿童可能具有一定程度的代谢保护机制，但反复过量摄入仍可能超过这些保护机制，导致严重的急性肝损伤。早期开始N-乙酰半胱氨酸治疗可能有助于恢复谷胱甘肽储备，支持有毒代谢物的解毒，并减少氧化损伤。目前指南建议在怀疑过量摄入和对乙酰氨基酚引起的肝损伤有生化证据时就开始治疗，即使无法检测血清药物浓度。

**病例的意义**
本病例还揭示了相关的代谢后果。孩子就诊时出现低血糖，这可能是由于严重的肝损伤导致糖异生受损和肝脏储备减少。虽然本例中未出现肝性脑病，但肝性脑病仍是严重毒性和急性肝衰竭的重要标志。本报告的新颖之处在于描述了索马里一名儿童因反复过量摄入对乙酰氨基酚而发生严重急性肝损伤的情况，此类病例的公开报告较为罕见。它还强调了在资源有限的环境中，血清药物浓度测试可能不可用的情况下，临床判断在管理中的重要性。根据机构指南，本病例报告无需伦理审批。
**作者贡献**
所有作者都对报告的工作做出了重要贡献，无论是在概念构思、研究设计、数据采集、数据分析与解读方面，还是在这些领域的综合工作中；参与了文章的起草、修订或定性审查；对最终发表的版本给予了批准；并同意对工作的所有方面承担责任。
**利益冲突声明**
作者声明在本项工作中不存在任何利益冲突。