FF/UMEC/VI与ICS/LABA在治疗常规临床实践中的未控制哮喘患者中的有效性（PERFORM）：一项实用随机对照试验

《Journal of Asthma and Allergy》：Effectiveness of FF/UMEC/VI versus ICS/LABA in Patients with Uncontrolled Asthma Treated in Routine Clinical Practice (PERFORM): A Pragmatic Randomized Controlled Trial

　　摘要
目的：哮喘治疗指南建议逐步增加吸入性皮质类固醇/长效β2-激动剂（ICS/LABA）的治疗剂量，但许多患者的病情仍得不到控制。随机对照试验（RCTs）显示，单吸入器三联疗法可以改善肺功能，但对症状和病情加重的效果各不相同。然而，针对特定人群的严格控制性解释性RCTs可能无法反映现实世界的诊疗情况。PERFORM研究评估了在常规临床实践中，每日一次使用的氟替卡松酮酸酯/乌美oclidinium/维兰特罗（FF/UMEC/VI）ELLIPTA与常规非ELLIPTA ICS/LABA疗法的有效性和安全性。

方法：PERFORM（GSK219912/NCT06372496）是一项为期52周的随机、开放标签、活性对照的全球性实用研究，纳入了18-75岁的成人患者，这些患者患有未得到控制的、发作频率较低的哮喘，且之前未接受治疗或仅接受过非ELLIPTA ICS或ICS/LABA治疗（在随机分组前的3个月内）。主要和次要终点指标分别为第24周时峰值呼气流量（FEV1）的变化以及哮喘控制情况（根据Asthma Control Questionnaire [ACQ]-7问卷进行分析）。整个试验期间都对安全性进行了评估。

结果：共有1236名患者（平均年龄48.9岁，68.6%为女性）参与了这项研究（FF/UMEC/VI组：N=619；ICS/LABA组：N=617）。基线时，平均FEV1预测值为85.7%，平均ACQ-7分为2.46分。第24周时，FF/UMEC/VI组患者的FEV1显著高于ICS/LABA组（最小二乘均值差异[95%置信区间]：+68mL [36–99]，P<0.001）。FF/UMEC/VI组患者的FEV1改善幅度为178mL（139–217mL），而ICS/LABA组为110mL（72–149mL）。FF/UMEC/VI组患者在ACQ-7评分上达到临床显著改善的几率（相比基线提高≥0.5分）显著高于ICS/LABA组（比值比[95%置信区间]：1.47 [1.13–1.92]，P<0.004）；FF/UMEC/VI组有79.0%的患者出现改善，而ICS/LABA组为71.8%。安全性结果显示与以往研究一致。

结论：这项实用RCT表明，在常规临床环境中，FF/UMEC/VI组在未得到控制的、发作频率较低的哮喘患者中显著改善了肺功能和哮喘控制。这些发现为FF/UMEC/VI的优化使用提供了更多依据。

关键词：哮喘控制；肺功能；现实世界环境；单吸入器三联疗法

引言：哮喘治疗指南推荐将吸入性皮质类固醇/长效β2-激动剂（ICS/LABA）作为逐步治疗的一部分。然而，许多接受ICS/LABA治疗的患者仍然存在疾病负担，包括肺功能受损、病情加重以及症状控制不佳的问题。尽管有研究表明单吸入器三联疗法能改善肺功能，但对症状和病情加重的影响不一。此外，在中度和重度哮喘患者中，选择性使用ICS/LABA的三联疗法的RCTs结果并不统一。

引用：1–3 虽然许多接受ICS/LABA治疗的患者仍面临严重的疾病负担，但仍有约30%的患者即使在增加ICS剂量后也无法控制哮喘。4–6 在坚持使用中高剂量ICS/LABA的患者中，仍有63.8%和70.0%的患者的病情未得到控制。8 对于接受ICS/LABA治疗但病情未得到控制的哮喘患者，全球哮喘倡议（GINA）目前建议添加长效迷走神经拮抗剂（LAMA）作为三联疗法。1 指出，关于单吸入器三联疗法（SITT）与ICS/LABA的III期解释性RCTs结果并不一致。9–12 在评估过的四种ICS/LAMA/LABA三联疗法组合（CAPTAIN、IRIDIUM、TRIMARAN/TRIGGER和KALOS/LOGOS）中，所有组合均在肺功能方面显示出优于相应ICS/LABA对照组的显著改善。然而，SITT在其他临床结局方面的效果各不相同：CAPTAIN未能显著降低中度/重度哮喘的发作率，仅显示出症状控制的轻微改善；10 IRIDIUM未能显著降低发作率或改善症状控制；11 TRIMARAN/TRIGGER仅在TRIMARAN组中显著降低了中度/重度哮喘的发作率；11 KALOS/LOGOS在不同分析方法下对重度哮喘的改善效果不一，且在症状控制方面没有显著效果。12 同时，现实世界的研究显示，使用FF/UMEC/VI三联疗法后，患者的发作率和口服皮质类固醇（OCS）的使用量显著减少。13 解释性III期RCTs设计用于在高度控制条件下评估干预措施，选取的患者群和治疗标准可能无法代表常规临床实践。14–16 先前研究发现，超过90%的现实世界哮喘患者不符合这些RCT的纳入标准。15，17 之前的III期哮喘SITT研究主要纳入了中度至重度疾病和肺功能受损的患者，19–20 且通常要求有发作史，这些患者仅占现实世界哮喘患者的一小部分，21–23 而越来越多的患者被认为适合接受生物制剂治疗。21–23 此外，双盲双模拟RCTs主要关注治疗效果的 pharmacologic 效果；在上述哮喘RCTs中，SITT主要通过与剂量和剂型匹配的ICS/LABA进行比较。19–12 然而，在常规临床实践中，医生会根据可用治疗药物、吸入器类型和用药策略综合判断治疗方案。

因此，需要通过随机证据来评估SITT在现实世界哮喘患者中的临床有效性。实用RCTs通过反映现实世界诊疗情况的设置来评估干预措施的有效性，具有广泛的纳入标准，允许医生根据常规诊疗和当地指南进行处方，并鼓励患者的正常用药行为。24 实用RCTs将解释性III期RCT的严谨控制方法应用于常规临床环境，提供了可直接应用于临床决策的证据。24 显然，对于符合ICS/LABA治疗条件的哮喘患者来说，仍有很大的症状控制需求，24–6 但根据III期RCT的不同结果，29–12 仅将SITT作为最后手段用于那些病情未得到控制且有加重风险的患者。21 因此，我们开展了全球性的IV期PERFORM（Pragmatic Evaluation of Randomized FF/UMEC/VI vs Open-label ICS-LABA for Regular asthma Management）研究，以评估FF/UMEC/VI ELLIPTA与常规ICS/LABA在常规临床环境中的有效性和安全性。本文报告了治疗24周后的主要分析结果。

材料与方法：
PERFORM是一项为期52周的分层、随机、开放标签、活性对照的实用研究，在阿根廷、澳大利亚、加拿大、日本、韩国、台湾和美国共101个站点进行。第24周的主要分析时间为2024年4月16日至2025年7月28日。患者在接受筛选（第1次访视）后，进入随机分组（第2次访视），分组比例为1:1，分别为使用ELLIPTA吸入器给予FF/UMEC/VI或继续使用任何获批的非ELLIPTA ICS/LABA。采用开放标签方法以反映试验期间的ICS/LABA产品可用情况，并鼓励按照常规诊疗方式开药，以尽可能真实地反映现实世界的数据。这种方法允许基于治疗药物、吸入器类型和用药策略的综合效果，对FF/UMEC/VI与非ELLIPTA ICS/LABA进行实用评估。对于被随机分配到常规ICS/LABA组的患者，ICS/LABA的选择（包括剂量和使用频率）由研究者根据常规临床实践和可用情况决定。随机分组时考虑了治疗前的哮喘维持疗法（未治疗、仅使用ICS、ICS/LABA）和ICS剂量（高剂量、低剂量）。对于之前接受过含ICS维持治疗的患者，无需调整剂量。在整个试验期间，使用FF/UMEC/VI（100/62.5/25 μg）或低剂量ICS/LABA的患者可以根据医生决定升级为FF/UMEC/VI（200/62.5/25 μg）或高剂量ICS/LABA。不允许患者在不同治疗组之间转换。

主要分析在第24周完成，最终分析计划在第52周完成，第53周进行了电话安全随访。试验期间通过定期门诊询问或自愿报告记录了所有与治疗相关的不良事件（AEs）和严重AEs。这是一项开放标签研究，旨在反映常规临床实践，因此站点工作人员和患者均不知晓分组情况；然而，为保持数据完整性，数据审查和统计分析使用了盲法数据。此外，为了鼓励患者的正常用药行为，减少了不必要的随访次数并省略了提醒措施。更多试验设计细节见补充材料。25 PERFORM由GSK资助（项目编号219912；NCT06372496），遵循赫尔辛基宣言和国际协调良好临床实践指南以及相关本地法规进行。试验文件和方案修订获得了相关地方机构审查委员会和/或独立伦理委员会的批准。25 所有患者均提供了书面知情同意书。

试验人群：
符合条件的患者年龄在18-75岁之间，经医生诊断为哮喘（符合GINA 2023年的定义），26 在随机分组时症状控制不佳（ACQ-6评分≥1.5），目前未接受治疗（随机分组前3个月内未使用含ICS的治疗）或正在接受非ELLIPTA ICS或ICS/LABA维持治疗（包括含福莫特罗的ICS/LABA维持和缓解治疗[MART]制剂）至少3个月。若患者在随机分组前12个月内有超过1次重度发作；在随机分组前12个月内接触过LAMA或生物制剂治疗；或正在使用FF或FF/VI（ELLIPTA）；或患有慢性阻塞性肺病（COPD）或其他未得到控制的临床显著疾病，则被排除在外。完整入选标准见补充表1。

结局：
主要终点是第24周时峰值呼气流量（FEV1）相对于基线的变化。试验还设计了次要终点，评估第24周时ACQ-7总分的变化，定义为相对于基线的改善（减少）超过0.5分的临床重要差异（MCID）。27 其他次要终点包括第24周时FEV1≥100 mL和≥0 mL；第24周时ACQ-5和ACQ-6总分的改善（≥0.5分降低）；以及第24周时ACQ-5、ACQ-6和ACQ-7总分及Asthma Control Test（ACT）评分的情况。

试验还评估了第24周的一个探索性综合终点，定义为未使用OCS、无重度发作、哮喘得到控制（ACQ-5总分<1.50）以及肺功能得到优化或稳定（FEV1≥100 mL或≥0 mL）。患者将在第52周继续参与研究，以评估同一综合终点中的各项指标，以判断临床缓解情况。患者的OCS使用情况（每日剂量）和24周内的重度发作发生率也被作为探索性终点进行评估。效果和安全性分析纳入了截至第24周的试验干预/治疗相关AEs和严重AEs的发生情况（见补充材料）。

统计分析：
样本量根据主要终点和关键次要终点进行了计算。假设FF/UMEC/VI与ICS/LABA在第24周时的比值比为1.48，且55%的ICS/LABA组患者和65%的FF/UMEC/VI组患者出现改善，则需要1136名患者（每组568名）才能在双侧5%的水平上观察到显著性差异。对于主要终点，每组568名患者的样本量可在双侧5%的水平上观察到显著性差异，最小可检测治疗差异为46.5 mL。有效性分析基于接受FF/UMEC/VI或ICS/LABA的患者；安全性分析基于实际接受的治疗。有两个站点因临床实践问题被主办方关闭。经全面调查后，其中一个站点发现有患者数据造假行为，这些患者被排除在FAS-Modified-1和SAF-Modified-1分析之外；另一个站点未发现造假行为，因此这些患者被纳入主要分析。补充材料中提供了进一步细节。支持性分析包括了排除这两个关闭站点的患者（FAS-Modified-2和SAF-Modified-2）以及所有患者的结果（FAS和SAF）。

主要终点（第24周时FEV1）使用协方差分析进行评估，考虑了治疗前的哮喘维持疗法（未治疗、仅使用ICS、ICS/LABA）、ICS剂量（高剂量、低剂量）、基线FEV1值、年龄、性别和地区等协变量。报告了最小二乘（LS）均值和95%置信区间（CIs）。对试验中断、使用禁用药物、ICS剂量增加等干扰事件进行了处理。如果患者在第24周之前退出试验，则不会填补缺失的FEV1数据。支持性分析使用了不同的策略来处理并发事件，并使用了全分析集（FAS）。关键次要终点（第24周的ACQ-7反应）是通过广义线性模型（逻辑回归）进行分析的，考虑了治疗组、性别、地区、实际试验前哮喘维持治疗（未治疗、单独使用ICS、ICS/LABA）、试验前ICS剂量（高、低）、年龄和基线值等协变量，使用了logit链接函数。结果以响应者和非响应者的数量和百分比以及FF/UMEC/VI与ICS/LABA相比的OR（95% CI）表示。并发事件是按照主要终点来处理的。基线ACQ-7评分缺失的患者被视为响应状态缺失。第24周ACQ-7评分缺失的患者被视为非响应者。关于所使用的统计方法以及缺失数据的处理的更多信息包含在补充材料中。为了控制多重性，对于主要终点和关键有意义的次要终点，采用了一种预先指定的逐步关闭测试方法（0.05显著性水平）。逐步关闭方法中的后续终点包括第52周的复合终点和按随机化前是否使用ICS/LABA分层的第24周FEV1谷值（CBF）。只有主要终点和关键次要终点被纳入第24周的分析中。未纳入逐步关闭方法的其他第24周终点未经过多重性调整，其P值应被视为描述性的。

**试验人群**
共有1349名患者被随机分配并接受了≥1次试验干预处方。在发现试验站点存在不当行为和伪造证据后，赞助方关闭了该站点，所有113名患者在第24周访问前被退出了试验。总计有1236名患者被纳入主要分析集（FAS-Modified-1）（FF/UMEC/VI：N=619；ICS/LABA：N=617）。总体上，1155名患者完成了24周的试验干预并完成了第24周的研究访问（图1和补充表3）。大多数被随机分配到ICS/LABA组的患者使用了布地奈德/福莫特罗（43.8% [n=265]）、氟替卡松丙酸酯/沙美特罗（32.7% [n=198]）或氟替卡松丙酸酯/福莫特罗（18.8% [n=114]）（补充表4）。图1显示了患者的分布情况：a) 所有接受了≥1次试验干预处方的随机化患者；b) 如果没有适用的其他停药原因（如不良事件、死亡、疗效不足、失访、医生决定、怀孕、疾病进展、方案偏离、赞助方关闭站点、赞助方终止试验治疗、患者退出），在电子病例报告表（eCRF）中提供了“其他”选项；c) 完成了24周试验干预并完成了第24周研究访问的患者。治疗组根据随机化的试验干预进行了呈现。

**缩写说明：**
eCRF：电子病例报告表；FAS：全分析集；FAS-Modified-1：修改后的全分析集1；FF：氟替卡松富马酸酯；ICS：吸入性皮质类固醇；LABA：长效β2-受体激动剂；UMEC：乌美氯地尼；VI：维兰特罗。

**阅读该图的详细描述**
流程图详细展示了临床试验中患者的分布情况。在1590名经过筛选的患者中，有232名因筛选或资格问题被排除。1358名患者被纳入并随机化，其中9名未接受试验干预。FAS人群包括1349名患者，分为FF/UMEC/VI组（678名）和ICS/LABA组（671名）。由于数据伪造，FF/UMEC/VI组中有59名、ICS/LABA组中有54名患者来自赞助方关闭的站点。FAS-Modified-1人群包括1236名患者：FF/UMEC/VI组（619名）和ICS/LABA组（617名）。FF/UMEC/VI组的停药原因包括失访（2名）、医生决定（5名）、退出（9名）、站点关闭（8名）、不良事件（14名）和其他原因（1名）。ICS/LABA组的停药原因包括失访（4名）、死亡（1名）、退出（8名）、站点关闭（11名）、不良事件（3名）和其他原因（1名）。共有1166名患者完成了24周的试验：FF/UMEC/VI组（579名）和ICS/LABA组（587名）。

**基线特征**
各治疗组的基线特征总体相似（表1）。平均（标准差[SD]）年龄为48.9岁（15.09岁），68.6%（n=848/1236）的患者为女性，7.0%（n=87/1236）为当前吸烟者。大多数患者为白人（61.1% [n=755/1236]）或亚洲人（31.1% [n=384/1236]）。平均（SD）FEV1%预测值为85.74%（19.56），ACQ-7评分为2.46（0.76）；0.5%（n=6/1236）的患者在基线时正在使用口服皮质类固醇（OCS），17.9%（n=221/1236）的患者在过去12个月内有严重的急性加重。随机化前，63.3%（n=782/1236）的患者正在使用ICS/LABA，32.0%（n=395/1236）未接受治疗，4.8%（n=59/1236）仅使用ICS。在随机化前使用ICS药物的患者中，37.1%（n=459/1236）使用低剂量ICS，30.9%（n=382/1236）使用高剂量ICS。合并用药和病史见补充表5-6。

**主要终点和关键次要终点**
**肺功能**
与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后，第24周的肺功能（FEV1谷值）改善在统计学上显著更大（LS平均治疗差异[95% CI]：68 mL [36, 99]，P<0.001）。FF/UMEC/VI组的FEV1改善（LS平均变化[95% CI]为178 mL [139, 217]，而常规护理ICS/LABA组为110 mL [72, 149]（表2）。

**哮喘控制**
与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后，在第24周获得ACQ-7总评分临床显著改善（≥0.5分改善[下降]）的概率在统计学上显著更高（OR [95% CI]：1.47 [1.13, 1.92]，P=0.004）。使用FF/UMEC/VI的79.0%（n=489/619）患者的ACQ-7评分在第24周得到改善，而使用常规护理ICS/LABA的为71.8%（n=443/617）（表2）。

**其他次要终点和探索性终点**
下面列出的终点未包含在预先指定的测试层次中，因此未进行多重性调整。

**肺功能**
与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后，在第24周实现FEV1谷值≥100 mL的肺功能优化概率更高（OR [95% CI]：2.01 [1.58, 2.56]，P<0.001）。使用FF/UMEC/VI的46.0%（n=285/619）患者实现了肺功能优化，而ICS/LABA组为29.5%（n=182/617）。其他次要肺功能终点见表2。

**哮喘控制**
与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后，第24周ACQ-7评分的改善（下降）更大（LS平均[95% CI]：?0.17 [?0.25, ?0.08]，P<0.001）。开始使用FF/UMEC/VI后，ACQ-7总评分的LS平均改善为?1.42（?1.52, ?1.31），几乎是常规护理ICS/LABA改善的3倍（0.5分的MCID）。其他次要哮喘控制终点见表2。作为探索性分析的一部分，使用FF/UMEC/VI的68.0%（n=421/619）患者的ACQ-5总评分在第24周<1.50，而ICS/LABA组为59.2%（n=365/617）。

**其他探索性终点**
在第24周，与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后达到探索性复合终点（无OCS使用、无急性加重、症状控制[ACQ-5 <1.50]和肺功能优化[FEV1谷值≥100 mL]）的概率更高（OR [95% CI]：2.18 [1.66, 2.85]，P<0.001）（表2）。使用FF/UMEC/VI的33.9%（n=210/619）患者在第24周达到了复合终点，而ICS/LABA组为19.0%（n=117/617）。使用FEV1谷值稳定（CFB≥100 mL）作为探索性复合终点的结果见表2。FF/UMEC/VI组的平均（SD）每日OCS剂量为2.19 mg（3.15），ICS/LABA组为2.44 mg（4.82%），到第24周时，FF/UMEC/VI组有6.5%（n=40/619）的患者有≥1次严重急性加重，而ICS/LABA组为8.6%（n=53/617）。

**支持性分析**
对主要终点和关键次要终点的支持性分析显示的结果与主要分析相似（补充表7-10），证实了其稳健性。

**安全性概况**
总体而言，5.3%（n=65/1236）的患者经历了≥1次治疗相关不良事件（TEAE）（FF/UMEC/VI组：7.0% [n=44/631]；ICS/LABA组：3.5% [n=21/605]）；4.0%（n=50/1236）的患者有试验干预/治疗相关的TEAE（FF/UMEC/VI组：5.7% [n=36/631]；ICS/LABA组：2.3% [n=14/605]）；1.4%（n=17/1236）的患者有≥1次严重TEAE（FF/UMEC/VI组：1.6% [n=10/631]；ICS/LABA组：1.2% [n=7/605]）；0.3%（n=4/1236）的患者有任何类型的心血管（CV）事件（FF/UMEC/VI组：0.6% [n=4/631]；ICS/LABA组：0% [0/605]）（表3）。SAF中也观察到了类似的安全性结果（表3）。

**讨论**
PERFORM是首个评估哮喘中SITT（最有效治疗）的实用随机对照试验（RCT），也是首个提供随机证据表明在常规实践环境中，与常规护理ICS/LABA相比，FF/UMEC/VI在控制不佳的哮喘且急性加重不频繁的患者中显著改善肺功能和症状控制的RCT。当前的治疗领域包括4种SITT制剂，这些制剂在关键的III期RCT中已被证明可以显著改善肺功能，尽管是在控制不佳的中度至重度哮喘、肺功能受损且通常有急性加重史的患者中。

**引用**
9–12 相比之下，尽管PERFORM中的患者哮喘未得到控制，但超过80%的患者在过去一年内没有严重的急性加重，基线平均FEV1%预测值为85.74%。使用FF/UMEC/VI和ICS/LABA治疗后，第24周FEV1分别改善了178 mL和110 mL，这与先前的研究结果大致一致。值得注意的是，与常规护理ICS/LABA相比，开始使用FF/UMEC/VI后，第24周FEV1谷值的改善在统计学上显著增加了68 mL，这与解释性III期RCT的结果一致。这些发现为医生和患者提供了理想的治疗目标，表明即使对于肺功能受损较轻的患者，肺功能的改善也是可实现的。此外，最近的一项使用计算机断层扫描和磁共振成像的研究发现，在之前使用ICS/LABA治疗的控制不佳的哮喘患者中，转换为FF/UMEC/VI可以改善肺功能并引起气道重构的结构性变化，突显了将治疗升级到FF/UMEC/VI SITT的临床益处。

**现实世界中的哮喘人群**
在现实世界中，平均每年每名患者的急性加重率为0.11–0.16次，**参见引用30**，而大约80%的患者每周都有症状**参见引用30**。这突显了在III期RCT中未代表的患者群体的一个显著未满足的需求，这些RCT通常招募的是有急性加重史的控制不佳的患者。PERFORM正是考虑到这一点而设计的，并且采用ACQ-7作为关键次要终点来评估哮喘控制。PERFORM中的疾病负担主要受哮喘症状影响，基线时的平均ACQ-7评分为2.46（ACQ-7评分≥1.5表示哮喘控制不佳**参见引用32**。到第24周，使用FF/UMEC/VI的患者比使用ICS/LABA的患者实现≥0.5分改善的概率显著更高（OR [95% CI]：1.47 [1.13, 1.92]，P=0.004）。FF/UMEC/VI与ICS/LABA在症状控制方面的改善也可能反映了FF/UMEC/VI相比ICS/LABA在肺功能上的改善，可能从而减少了呼吸系统症状。

**值得注意的是，ACQ-7包括肺功能、急救药物和症状控制项，而较短的ACQ-6省略了肺功能项，ACQ-5仅包括症状控制项**参见引用27。因此，FF/UMEC/VI与ICS/LABA相比的治疗效果改善在ACQ-7（OR：1.47）、ACQ-6（OR：1.26）和ACQ-5（OR：1.33）的响应者分析中都是一致的，这突显了我们发现的稳健性。GINA推荐了一种逐步的哮喘治疗方法，即首先通过增加ICS/LABA剂量来控制症状。对于已经控制不佳且有急性加重风险的患者，建议升级到ICS/LAMA/LABA三联疗法**参见引用1**，这是基于关键III期RCT的证据，这些RCT显示ICS/LABA在急性加重和症状控制方面的效果不一致。这些RCT招募了选择性强的人群，包括具有中度至重度疾病和肺功能受损的急性加重患者**参见引用9–11**。然而，现实世界中的负担可能有所不同**参见引用34, 35**。实际上，大多数患者的哮喘为轻度或中度，肺功能未受损**参见引用34, 36**，但仍有大约80%的患者未得到控制**参见引用37**，且估计有高达76%的患者治疗不足**参见引用38**，进一步增加了日常症状的风险**参见引用39, 36**。通过省略严格的资格标准，PERFORM招募了一组控制不佳的哮喘患者，这些患者的急性加重不频繁且肺功能受损较轻，反映了当前哮喘治疗指南中未满足的需求；这些患者要么尽管使用了ICS/LABA维持治疗但仍无法控制病情，要么有较高的症状负担但未接受过任何哮喘维持治疗**参见引用37**。第24周的PERFORM研究结果提供了首个实用的随机对照试验（RCT）数据，显示在症状控制方面，使用FF/UMEC/VI三药联合疗法（SITT）相较于常规的吸入型皮质类固醇（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）疗法具有统计学上的显著改善。在得出相关指南建议之前，还需要更长期和分层的分析数据。GINA将临床缓解视为一个雄心勃勃的长期哮喘治疗目标，患者也认为这一目标具有吸引力且可实现。临床缓解意味着患者能够摆脱哮喘的困扰，包括没有急性加重、不需要口服皮质类固醇（OCS），同时症状得到控制，肺功能稳定或得到优化，并且这种状态需要至少持续1年进行评估。最近对CAPTAIN试验的回顾性分析表明，在24周期间，使用FF/UMEC/VI疗法的患者中有超过30%达到了一个综合终点（不使用全身性皮质类固醇、无严重急性加重、哮喘控制评分[ACQ-5]低于1.50以及肺功能优化[FEV1峰值≥100毫升]）；这与PERFORM研究中第24周时使用FF/UMEC/VI疗法的患者中达到该综合终点的33.9%的比例一致。在CAPTAIN的回顾性分析中，使用FF/UMEC/VI疗法的患者在52周期间也有相似比例达到了该综合终点。尽管PERFORM研究包括了第52周的预设临床缓解终点（这些数据将在第52周的最终分析后公布），但第24周的探索性终点结果可能预示着这一疗法在不同患者群体和试验环境中的有效性。

FF/UMEC/VI的安全性与其已知的药理学特性一致，在24周内没有发现新的安全问题。治疗相关不良事件（TEAE）的发生率较低，虽然FF/UMEC/VI组的发生率（7.0%）略高于ICS/LABA组（3.5%），但FF/UMEC/VI组共报告了4例心血管事件，而ICS/LABA组没有。尽管关于LAMA在哮喘中的心血管安全性数据有限，但在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的相关III期临床试验中并未发现添加LAMA会增加心血管风险。作为一项实用的、开放标签的试验，PERFORM涵盖了广泛的哮喘患者群体，不限于吸烟史、治疗史或共病情况，这些因素都可能影响不良事件的发生。这是首个实用的、开放标签的RCT，评估了FF/UMEC/VI三药联合疗法相较于常规ICS/LABA疗法在未控制哮喘患者中的有效性和安全性。该试验的设计反映了临床实际治疗情况，其结果具有普遍适用性。试验纳入的患者群体广泛，不受III期临床试验严格资格标准的限制。医生根据当地批准的使用说明和药品可获得性来开具试验药物，从而能够根据不同医疗提供者和国家的情况评估疗效。患者通过社区药房获取试验药物，并根据需要补充用药，如果治疗医生建议，也可以使用维持和缓解联合疗法（MART），避免了III期临床试验中常见的严格监测要求。

然而，该研究也存在一些局限性。由于PERFORM是一项开放标签试验，临床工作人员和患者对所使用的疗法并不知情。不过，参与数据审查和统计分析的试验团队人员使用了匿名数据以确保数据的完整性和分析计划的准确性。虽然所有被随机分配到FF/UMEC/VI组的患者都开始了新的治疗，但仍有63.4%的被随机分配到ICS/LABA组的患者在哮喘仍未得到控制的情况下继续接受治疗，这可能导致报告结果时的期望偏差。值得注意的是，对于被随机分配到ICS/LABA组的患者，治疗选择由主治医生决定，他们可以更换ICS/LABA的制剂或增加剂量，这也符合临床实际。此外，PERFORM研究 comparing了使用了ELLIPTA技术的FF/UMEC/VI与未使用ELLIPTA技术的ICS/LABA组合。由于PERFORM研究中未包含鼓励患者依从性的措施，这种方法可能会将添加LAMA到ICS/LABA中的药理效果与每日一次吸入剂的使用行为效果混为一谈。不过，这在临床实践中是常见的，因为给药方式是治疗选择的一个重要因素，而实际疗效是由多种治疗因素共同决定的。最后，尽管患者对严重不良事件的回忆可能不受影响，但试验访问之间的6个月间隔可能会降低不良事件的报告频率或影响对非严重不良事件的记忆。

**结论：** 在症状负担较重、肺功能受损较轻且急性加重不频繁的患者中，与常规ICS/LABA疗法相比，每日一次使用的FF/UMEC/VI显著改善了肺功能和哮喘控制。PERFORM是首个证明FF/UMEC/VI疗效的实用RCT，为未控制哮喘患者的最佳使用提供了更多证据。

**试验监督：** PERFORM研究由GSK资助（项目编号219912；NCT06372496），遵循《赫尔辛基宣言》和国际良好临床实践协调指南以及相关当地法规进行。试验文件和方案修改得到了相关地方机构审查委员会和/或独立伦理委员会的批准。所有患者均提供了书面知情同意书。

**缩写说明：**
ACQ-5/-6/-7：哮喘控制问卷-5/-6/-7；ACT：哮喘控制测试；AE：不良事件；CFB：基线变化值；CI：置信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；CV：心血管；FAS：完整分析集；FAS-Modified-1：修正后的完整分析集1；FAS-Modified-2：修正后的完整分析集2；FEV1：一秒用力呼气容量；FF：氟替卡松氟鲁酸盐；GINA：全球哮喘倡议；ICS：吸入型皮质类固醇；LABA：长效β2受体激动剂；LAMA：长效毒蕈碱拮抗剂；LS：最小二乘法；MART：维持和缓解联合疗法；MCID：最小临床重要差异；OCS：口服皮质类固醇；OR：比值比；RCT：随机对照试验；SAE：严重不良事件；SAF：安全分析集；SAF-Modified-1：修正后的安全分析集；SD：标准差；SITT：单吸入器三药联合疗法；TEAE：治疗相关不良事件；UMEC：乌美氯地铵；VI：维兰特罗。

**作者贡献：** 所有作者都在研究的各个阶段（从概念提出、试验设计、数据收集、分析解释到文章撰写、修订和审稿）中做出了重要贡献，同意发布最终版本，并确定了文章的发表期刊。