接受专科治疗的重度哮喘成年患者的死亡率：来自CHRONICLE观察性研究的描述性分析

《Journal of Asthma and Allergy》：Mortality Among Adults with Subspecialist-Treated Severe Asthma: A Descriptive Analysis from the Observational CHRONICLE Study

　　**摘要**
**目的**：近期关于美国严重哮喘患者全因死亡的数据十分有限。本描述性分析评估了一组接受专科治疗的美国成年严重哮喘患者的全因死亡率，研究了死亡患者的特征、医生报告的主要死因以及与治疗类型的关联。

**患者与方法**
CHRONICLE（NCT03373045）是一项观察性研究，纳入了2018年2月至2024年10月期间接受专科治疗的美国成年严重哮喘患者（年龄≥18岁）。患者符合以下至少一项标准：正在接受FDA批准的 monoclonal antibody 治疗；在过去一年中至少50%的时间内使用维持性全身性皮质类固醇（mSCS）；或尽管使用了高剂量吸入性皮质类固醇和额外的控制药物，但哮喘仍持续未能得到控制。全因死亡率通过整体和按治疗类型进行了描述性分析。研究者报告了主要死因及COVID-19的参与情况。治疗类型的暴露量根据患者使用生物制剂和/或mSCS的累计天数计算。

**结果**
在4366名入选患者中，平均年龄为54.7岁；69.7%为女性，73.1%为白人，18.6%为黑人。在14,758人年的观察期间，共有130例死亡（3.0%），即每1000人年死亡率为8.8例（95%置信区间：7.4, 10.5例）。心血管疾病是主要死因（25.4%），其次是癌症（13.1%）和哮喘（1.5%）。COVID-19导致了8.5%的死亡。不同治疗组的全因死亡率范围从使用生物制剂但未使用mSCS患者的6.8例/1000人年到同时使用mSCS但未使用生物制剂患者的31.6例/1000人年不等。

**结论**
接受专科治疗的美国成年严重哮喘患者的全因死亡风险增加，尤其是那些使用mSCS的患者。这些发现强调了识别死亡风险的重要性，并在可能的情况下限制mSCS的使用，同时支持进一步研究严重哮喘与心血管疾病之间的关系。

**关键词**：哮喘；死亡；死亡率；观察性研究；严重哮喘

**引言**
大约3-10%的哮喘患者属于重症哮喘，即使使用了高剂量吸入性皮质类固醇、额外的控制药物和/或全身性皮质类固醇（SCS），病情也可能仍然无法得到控制。

**参考文献**
多项大型队列研究表明，与普通哮喘人群相比，严重哮喘患者的超额死亡率可能由多种因素驱动，包括持续的疾病未得到控制、频繁的急性加重、高共病负担以及长期使用SCS带来的不良反应，而不仅仅是哮喘本身导致的死亡。
2008年至2013年的一项欧洲跨国研究显示，哮喘患者的全因死亡率为5.2-9.5例/1000人年，严重哮喘患者的死亡率为11.3-14.8例/1000人年。
美国疾病控制与预防中心报告称，2001年至2021年间美国每年约有3000-4000例哮喘死亡病例。然而，关于美国严重哮喘患者全因死亡的最新数据非常有限。

CHRONICLE研究为这一领域提供了大量数据，支持了多项分析。但此前没有研究详细评估过全因死亡率。本研究涵盖了2018年2月至2024年期间所有纳入CHRONICLE study的患者，从而能够详细评估死亡结果，包括死亡患者的社会人口统计学和临床特征、医生报告的主要死因以及与治疗类型的关联。

**材料与方法**
CHRONICLE（NCT03373045）是一项观察性研究，纳入了2018年2月至2024年期间接受专科治疗的美国成年严重哮喘患者。符合条件的患者（入组时年龄≥18岁）正在参与机构的肺科医生或过敏-免疫科医生处接受治疗，并符合以下至少一项标准：（1）正在使用FDA批准的用于严重哮喘的单克隆抗体疗法；（2）在入组前至少50%的时间内使用维持性全身性皮质类固醇（mSCS）；或尽管使用了高剂量吸入性皮质类固醇和额外的控制药物，但哮喘仍持续未能得到控制。

**讨论**
尽管严重哮喘相关的死亡率较低，但与普通哮喘人群相比，严重哮喘患者的全因死亡风险仍然较高。法国的一项观察性研究报告称，严重哮喘患者的全因死亡风险比匹配的普通人群高出2.35倍。
在本研究中，美国成年严重哮喘患者的全因死亡率为8.8例/1000人年，低于2008年至2013年欧洲研究的估计值。不过，欧洲研究完成的时间比本研究早约十年（即大多数当前可用的哮喘生物制剂尚未获批），且纳入的吸烟者数量约为本研究的三倍，同时还包括未接受专科治疗的严重哮喘患者。

**结论**
识别死亡风险并尽可能限制mSCS的使用至关重要，同时需要进一步研究严重哮喘与心血管疾病之间的关系。先前的研究表明，黑人患者相比白人患者，可能更不容易获得针对哮喘的亚专科治疗，这种差异可能解释了上述观察结果。总体队列中因心血管疾病导致的死亡比例较高，这与先前的研究结果一致，即哮喘患者发生心血管事件的风险较高，这可能是由于全身性炎症增加、凝血激活增强以及系统性皮质类固醇（SCS）的毒性作用所致。哮喘患者患心血管疾病的风险增加了32%，心血管疾病相关死亡率也增加了25%。与美国以外的研究结果一致，接受mSCS治疗的患者死亡率最高，而接受不含mSCS的生物制剂治疗的患者死亡率最低。丹麦、韩国、瑞典和英国的研究表明，接受口服皮质类固醇（OCS）或mSCS治疗的哮喘成年人比未接受这些治疗的成年人全因死亡率更高，并且这种风险具有剂量依赖性。长期使用OCS治疗哮喘与多种并发症相关，包括高胆固醇、高血压、冠心病、心力衰竭、癌症和糖尿病。在CHRONICLE研究中，接受mSCS治疗的患者因心血管疾病和呼吸系统疾病的死亡率高于接受生物制剂治疗的患者；此外，mSCS治疗患者中COVID-19导致的死亡增加也与研究发现一致，即未控制哮喘并需要使用OCS的患者死于COVID-19的风险更高。然而，不同治疗类型之间的比较应谨慎解读，因为接受mSCS治疗的患者往往具有更严重的疾病基础特征。CHRONICLE研究的局限性包括各研究站点之间的护理标准差异以及分析的描述性性质。该研究主要针对美国接受亚专科治疗的严重哮喘成人患者，这可能限制了研究结果的普遍适用性。由于是一项观察性研究，因此无法评估治疗类型对死亡率的确切影响。治疗类型的暴露时间是根据患者入组后接受每种治疗的累计天数计算的，而死亡时间则被归因于患者死亡时的治疗类型，这可能导致分类误差。缺乏多变量调整可能使疾病严重程度和并发症对结果产生干扰。尽管存在这些局限性，该研究仍为了解严重哮喘患者的实际死亡风险提供了 valuable 的见解。进一步的调整性或前瞻性分析将有助于确认治疗类型对死亡率的影响。

**结论**
本研究表明，接受亚专科治疗的美国严重哮喘患者的死亡率有所增加，尤其是接受mSCS治疗的患者。这些发现有助于识别严重哮喘患者的死亡风险，并为未来研究严重哮喘与致命性心血管疾病之间的关系提供依据。

**缩写**
CI：置信区间；COVID-19：2019冠状病毒病；mSCS：维持性系统性皮质类固醇；OCS：口服皮质类固醇；SCS：系统性皮质类固醇；SD：标准差。

**伦理批准和知情同意**
CHRONICLE研究遵循《赫尔辛基宣言》、国际协调良好临床实践指南、良好药物流行病学实践指南、健康保险可携带性和责任法案以及适用于观察性研究的法规进行。研究方案于2017年11月3日获得美国马里兰州哥伦比亚市Advarra机构的批准（参考编号201707165），并于2017年12月14日在ClinicalTrials.gov网站上注册（NCT03373045）。所有患者在入组时均提供了书面知情同意。

**作者贡献**
所有作者对研究报告的工作做出了重要贡献，无论是在概念设计、研究设计、数据收集、分析解释还是所有这些方面的工作；参与了文章的起草、修订或批判性审核；同意最终发表的版本；并同意对文章的各个方面负责。

**利益冲突披露**
N.L.L.：曾在AbbVie、Amgen、Apogee、AstraZeneca、Avillion、Foresee、Genentech、GSK、Niox、Novartis、Regeneron Pharmaceuticals、Sanofi和Teva担任顾问；获得了AstraZeneca、GSK、Regeneron Pharmaceuticals、Sanofi和Teva的非演讲者演讲费用；获得了AstraZeneca、GSK、Regeneron Pharmaceuticals、Sanofi和Teva的旅行支持；她的机构接受了Amgen、AstraZeneca、Avillion、Bellus、Evidera、Genentech、Gossamer Bio、GSK、Janssen、Novartis、Regeneron Pharmaceuticals、Roche、Sanofi和Teva的研究支持；她是Observational and Pragmatic Research Institute (OPRI)的名誉教员，但未因此获得报酬；同时还是Incyte的数据和安全监测委员会成员。
J.T.：在AstraZeneca担任顾问和咨询委员会成员。
J.D.S.：在AstraZeneca担任员工和股东。
R.A.P.Jr.：在AstraZeneca担任咨询委员会成员并获得了资助。
D.D.C.：在AstraZeneca担任员工和股东。
C.S.A.：在AstraZeneca担任员工和股东。作者声明在本研究中不存在其他利益冲突。

**数据共享声明**
支持本研究结果的数据可应合理要求向通讯作者索取。参与或未参与CHRONICLE研究的个人可通过联系通讯作者向研究的出版指导委员会提交论文发表申请。