度普利单抗和乌帕达西丁在特应性皮炎中的不同眼部安全特性：一项包含眼科和微生物学评估的真实世界研究

《Journal of Dermatological Treatment》：Distinct ocular safety profiles of dupilumab and upadacitinib in atopic dermatitis: a real-world study with ophthalmological and microbiological assessment

　　摘要
背景
Dupilumab在特应性皮炎（AD）中具有高度有效性，但与眼部表面疾病相关，而Janus激酶（JAK）抑制剂可能具有更有利的眼部安全性特征。

目的
比较接受dupilumab与upadacitinib治疗的中度至重度AD患者的眼部结果和结膜微生物学情况。

方法
在这项前瞻性真实世界研究中，成年患者接受了dupilumab或upadacitinib治疗，并在基线和16周后进行了评估。眼部评估包括眼部表面疾病指数（OSDI）和Schirmer测试。收集结膜拭子进行培养。皮肤病学结果使用EASI和DLQI进行评估。

结果
共有96名患者纳入研究（upadacitinib组n=52；dupilumab组n=44）。两种治疗均显著改善了EASI和DLQI。dupilumab治疗组中有39.0%的患者出现结膜炎，而upadacitinib治疗组中无患者出现结膜炎（p<.001）。upadacitinib组OSDI评分降低（-8.3），而dupilumab组评分升高（+2.1）（p<.001）。Schirmer测试结果和细菌定植在两组间没有差异。

结论
Dupilumab和upadacitinib在皮肤病学效果上相当，但在眼部安全性特征上存在差异。Dupilumab与更频繁的结膜炎和眼部症状恶化相关。

关键词：特应性皮炎；dupilumab；upadacitinib；眼部表面疾病；结膜炎

引言
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，中度至重度病例越来越需要针对性的系统疗法。生物制剂和小分子抑制剂的引入，包括dupilumab和Janus激酶（JAK）抑制剂，显著改善了疾病控制和患者生活质量。然而，这些疗法具有不同的安全性特征，包括可能严重影响治疗耐受性和患者结果的眼部不良反应。Dupilumab是一种针对白细胞介素（IL）-4和IL-13通路的单克隆抗体，一直与眼部表面疾病的发展相关，通常称为dupilumab相关眼部表面疾病（DAOSD）。临床试验和真实世界研究报告称，dupilumab治疗患者的结膜炎发生率约为8%至22%，而安慰剂组为2%至11%，这种现象似乎特定于AD，而不是其他适应症，如哮喘或伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（参考文献1-3）。已确定的风险因素包括基线疾病严重程度较高、胸腺和激活调节趋化因子（TARC）升高、免疫球蛋白E（IgE）升高、嗜酸性粒细胞增多以及结膜炎病史（参考文献1,4）。

使用标准化眼科评估的前瞻性研究表明，dupilumab治疗可能会恶化眼部表面参数。Marolo等人（参考文献5）证明，治疗六个月后干眼病的患病率翻倍，伴随Schirmer测试结果恶化和OSDI评分升高（参考文献5）。同样，Bortoluzzi等人（参考文献6）和Pradhan等人（参考文献7）报告称，治疗期间有相当比例的患者出现眼部表面症状，OSDI和其他临床指标也有可测量的变化（参考文献6,7）。

DAOSD的发病机制尚未完全明了。提出的机制包括向Th1/Th17驱动的炎症转变、泪液蛋白质谱的改变，以及由于IL-13阻断导致结膜杯状细胞功能受损，从而减少了黏蛋白的产生（参考文献8,9）。针对这些途径的治疗干预措施，如黏蛋白分泌促进剂，在减少dupilumab治疗患者的结膜炎发病率方面显示出潜力（参考文献10）。

相比之下，JAK抑制剂（包括upadacitinib）似乎具有更有利的眼部安全性特征。真实世界研究显示，转换为upadacitinib后，dupilumab相关结膜炎得到缓解，新发眼部不良事件的发生率较低（参考文献11,12）。大型基于人群的分析进一步支持这一观察结果，显示接受dupilumab治疗的患者的眼科并发症发生率显著高于JAK抑制剂治疗的患者（参考文献13）。此外，新兴证据表明，JAK抑制剂不仅可以避免眼部不良反应，还可能在特应性角结膜炎等情况下发挥治疗作用（参考文献14）。

AD眼部并发症的另一个重要但尚未充分研究的方面是结膜微生物组的作用。最近的一项使用16S rRNA测序的前瞻性研究表明，DAOSD患者具有不同的微生物模式，包括持续定植和微生物多样性增加，特别是涉及非典型微生物如Acetobacter aceti，以及中性粒细胞炎症（参考文献15）。然而，微生物评估很少纳入临床研究，基于传统培养方法的数据仍然稀缺。

尽管对AD相关眼部不良事件的兴趣日益增加，但仍存在几个重要空白。首先，直接使用标准化眼科评估（如OSDI和Schirmer测试）比较dupilumab和JAK抑制剂的前瞻性或真实世界研究有限。其次，结膜微生物学评估很少与临床评估同时进行。第三，将临床眼部结果与微生物发现结合的综合分析也很大程度上缺乏。

因此，本研究的目的是在真实世界临床环境中，比较接受dupilumab与upadacitinib治疗的特应性皮炎患者的眼部症状、客观眼科参数和结膜微生物学发现。

材料与方法
研究设计和参与者
这项真实世界的前瞻性研究包括被诊断为中度至重度AD的成年患者（≥18岁），他们有资格接受dupilumab或upadacitinib的系统治疗。在波兰，中度至重度AD患者通过国家药物计划进行治疗。系统治疗的资格要求Eczema Area and Severity Index（EASI）评分≥20，并且之前对环孢素系统治疗失败或不耐受。所有纳入本研究的患者之前都至少接受了三个月的环孢素治疗，并因疗效不足或不良事件而停药。此外，所有患者在研究纳入前至少有12周的无系统治疗 washout 期。

患者按顺序分配到治疗组（逐一分配），反映了常规临床实践，而不是随机研究设计。该研究是观察性的，未采用盲法。因此，由于临床决策和治疗资格的原因，各组规模不完全相同。排除标准包括基线时存在活动性眼部疾病或需要眼科护理的炎症性眼病、其他炎症或自身免疫性疾病，以及任何可能干扰眼部评估的情况。

临床和皮肤病学评估
在基线和随访时，使用Eczema Area and Severity Index（EASI）评估疾病严重程度，并使用Dermatology Life Quality Index（DLQI）评估生活质量。

眼科评估
所有眼科评估，包括结膜炎的评估，均由眼科医生进行。所有患者在基线和治疗16周后接受了标准化的眼科评估。眼部症状使用眼部表面疾病指数（OSDI）进行评估，这是一个包含12个条目的验证问卷，用于评估症状、视觉功能和环境诱因，总分为0到100分，分数越高表示眼部表面疾病越严重（参考文献16）。

泪液产生使用Schirmer I测试进行评估，无需局部麻醉，按照既定的干眼评估方案进行（参考文献17）。将试纸放置在双眼的下结膜皱褶中，5分钟后记录结果。为了进行统计分析，每个患者的左右眼Schirmer测试值取平均值。

结膜采样和微生物学分析
在基线和治疗16周后，使用无菌尼龙绒毛拭子从双眼（右眼和左眼）收集结膜拭子。采样从下结膜皱褶进行，避免接触眼睑边缘和睫毛，并轻轻旋转拭子沿结膜表面收集泪膜和上皮分泌物，按照先前描述的方法进行（参考文献18）。样本立即接种到标准培养基（血琼脂和巧克力琼脂）上，并在适当条件下培养。细菌鉴定使用常规微生物技术进行。

阳性微生物结果定义为任何细菌种的生长。对于患者层面的分析，任一眼中存在任何病原体都被视为阳性结果。

结果指标
主要眼部结果包括：治疗后结膜炎的发生、OSDI评分的变化、Schirmer测试结果的变化。次要结果包括：任何结膜细菌定植的存在、金黄色葡萄球菌的流行情况。变化（Δ）计算为治疗后值减去基线值。

统计分析
所有统计分析均使用R软件（R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行。连续变量以中位数和最小值及最大值表示，并使用Mann–Whitney U测试进行比较。分类变量以计数和百分比表示，并使用Fisher’s exact测试进行比较。连续变量之间的变化（Δ）也使用Mann–Whitney U测试进行比较。所有测试均为双侧检验，p值<.05被认为具有统计学意义。

研究人群的基线特征见表1。接受upadacitinib治疗的患者显著比接受dupilumab治疗的患者年龄更大。此外，dupilumab组在基线的DLQI评分更高。在疾病严重程度（EASI）、眼部参数（OSDI、Schirmer测试）或结膜细菌定植的存在方面，两组之间没有显著差异。随访评估在治疗后16周进行。

表1. 研究人群的基线特征。

表2. 皮肤病学结果总结。Upadacitinib和dupilumab都与疾病严重程度和生活质量的显著改善相关。在upadacitinib组中，EASI的中位数从29.7降至2.5，而在dupilumab组中从31.7降至2.6。同样，DLQI评分在upadacitinib组从17.0降至1.0，在dupilumab组从22.0降至3.0。

表2. 治疗前后的皮肤病学结果。

表3. 眼部结果。治疗前后的变化幅度在两组间没有显著差异，EASI（p=.084）和DLQI（p=.072）的减少幅度相当。

表3. 眼部结果。治疗后观察到了dupilumab组中有16名患者（39.0%）出现结膜炎，而upadacitinib组中没有病例（p<.001；表3，图2）。

图1. 接受upadacitinab和dupilumab治疗的患者OSDI评分的变化（ΔOSDI）。注释：箱形图表示中位数和四分位数范围，上面叠加了个别数据点。ΔOSDI计算为治疗后值减去基线值。负值表示眼部症状改善。两组之间存在显著差异（p = .0005）。

图2. 接受upadacitinib和dupilumab治疗的患者治疗后结膜炎的发病率。注释：条形图表示治疗后出现结膜炎的患者比例。条形以上的数值表示有随访数据的患者总数中受影响的患者数量。两组之间存在显著差异（p < .001）。

表3. 治疗前后的眼部结果。

表4. 结膜培养和微生物学发现。基线时，upadacitinib组有40名患者（76.9%）和dupilumab组有27名患者（61.4%）出现结膜定植（p=.121）。治疗后，两组中结膜培养阳性的患者比例均下降，upadacitinab组为46.2%，dupilumab组为45.5%，两组之间没有显著差异（p=.945）。

讨论
在这项真实世界比较研究中，upadacitinib和dupilumab均与明显的皮肤病学改善相关，但它们的眼部安全性特征存在显著差异。虽然两组的皮肤严重程度和生活质量结果都有类似的改善，但度普利单抗（dupilumab）与更高频率的结膜炎的发生以及OSDI评分所反映的眼部症状较差的变化有关。相比之下，乌帕达西替尼（upadacitinib）组中没有观察到结膜炎病例，且眼部症状随着时间的推移有所改善。同时，治疗后两组的微生物学发现没有显著差异，这表明仅凭结膜细菌定植很难解释观察到的眼部结果差异。两组中观察到的皮肤病学疗效与度普利单抗和乌帕达西替尼在中度至重度特应性皮炎（AD）中的有效性是一致的。重要的是，EASI和DLQI指标在两组之间改善的程度相当，这加强了这样的解释：观察到的眼部结果差异并非仅仅是由于某一治疗组疾病控制不佳所致。这一点在临床上具有重要意义，因为AD中的眼部症状可能受到持续全身性炎症或皮肤反应不足的影响。然而，在我们的队列中，从皮肤病学的角度来看，两种治疗方法的效果相似，而它们的眼部表现明显不同。

我们的眼部发现与越来越多的文献一致，这些文献指出度普利单抗与AD患者眼部表面疾病风险增加有关。临床试验数据和后续的回顾性研究反复显示，接受度普利单抗治疗的AD患者比接受安慰剂治疗的对照组有更高的结膜炎发病率，这一现象在AD中比在其他使用度普利单抗治疗的疾病中更为明显（引用1-4）。在我们的研究中，发生结膜炎的度普利单抗治疗患者比例较高且具有临床意义，符合前瞻性和观察性研究中报告的眼部并发症发生率范围。因此，我们的结果支持这样的观点：眼部不良事件仍然是度普利单抗在常规临床实践中的一大限制。OSDI评分的变化进一步证实了这一解释。在我们的队列中，接受乌帕达西替尼治疗的患者眼部症状有所改善，而接受度普利单抗治疗的患者症状则恶化。这一发现与前瞻性眼科研究的结果一致，这些研究显示在度普利单抗治疗期间眼部表面参数会恶化。Marolo等人（引用5）报告说，在为期六个月的度普利单抗治疗期间，干眼症参数（包括Schirmer测试和OSDI评分）有所恶化，而Bortoluzzi等人（引用6）也记录了接受度普利单抗治疗的AD患者出现具有临床意义的眼部表面变化（引用5, 引用6）。Pradhan等人（引用7）描述了在常规护理中频繁出现的度普利单抗诱导的眼部表面疾病，进一步强调了这一问题不仅限于临床试验（引用7）。总之，我们的发现在一个比较性背景下证实了度普利单抗治疗期间眼部症状恶化的现象可以通过标准化的患者报告结局指标（如OSDI）来捕捉。

与此同时，我们的结果通过直接比较度普利单抗和乌帕达西替尼，扩展了现有的证据。以往关于JAK抑制剂和眼部并发症的大多数报道都集中在转换研究或选定的患者系列上，而不是直接的临床对比。Gelato等人（引用11）报告称，在从度普利单抗转换为乌帕达西替尼后，与度普利单抗相关的结膜炎得到了完全缓解，并且在随访期间新的眼部不良事件很少（引用11）。同样，Paganini等人（引用12）观察到在度普利单抗治疗期间加重的特应性角结膜炎患者的皮肤病学和眼科参数有所改善，并随后通过乌帕达西替尼得到管理（引用12）。我们的发现与这些报告一致，并补充说明即使在严格“眼部毒性后转换”的情况下，乌帕达西替尼也可能比度普利单抗具有更有利的眼部表现。这一解释也得到了更大规模的安全性数据的支持。Tsai等人（引用13）在一个基于人群的队列分析中显示，接受度普利单抗治疗的患者发生眼科并发症的风险显著高于接受口服JAK抑制剂的患者，尽管JAK抑制剂治疗还与其他安全问题相关，尤其是感染和实验室异常（引用13）。尽管我们的研究并非作为全面的安全性分析而设计，但我们队列中观察到的眼部发现与日益形成的观点一致，即针对AD的靶向疗法不仅在全身性不良事件谱上存在差异，而且对眼部表面的影响也有所不同。

这些差异背后的机制尚未完全明了，但现有证据表明，度普利单抗相关的眼部疾病更可能是由免疫和上皮细胞失调引起的，而不仅仅是感染。提出的解释包括与IL-13阻断相关的结膜杯状细胞生物学改变、黏蛋白生成减少、Th1/Th17型炎症类型的转变以及局部泪膜炎症环境的变化（引用8, 引用9）。Shin等人（引用10）报告的迪夸福索尔（diquafosol）预防作用的有益效果间接支持了黏膜屏障功能障碍和泪膜不稳定性可能在这种并发症中起关键作用的概念（引用10）。我们的发现与这些机制模型相符：尽管治疗后没有明显的细菌定植增加，但接受度普利单抗治疗的患者眼部结果明显更差。同时，个体对眼部不良事件的易感性可能起着重要作用。最近的大规模真实世界数据表明，不同靶向疗法中都可能出现眼部并发症，广泛患者群体中的发病率约为6-11%（引用19）。这种变异性突显了未来研究的必要性，这些研究旨在识别眼部不良事件的临床或生物学预测因素，从而有助于指导个性化治疗选择。这在解释我们的微生物学结果时是一个重要的点。尽管在基线时有相当比例的患者结膜拭子检测呈阳性，并且治疗后两组中的培养阳性率都有所下降，但我们没有观察到整体细菌定植或在治疗后的金黄色葡萄球菌流行率之间存在显著的组间差异。这些发现表明，度普利单抗和乌帕达西替尼之间明显的结膜炎率差异不能简单地归因于常规细菌培养结果的差异。在这方面，我们的数据与Patra等人（引用15）的研究不同，后者使用16S rRNA测序发现DAOSD患者存在持续且多样的眼部表面微生物组改变，并伴有中性粒细胞炎症（引用15）。然而，这种差异可能比实际更为明显。基于培养的微生物学和基于测序的微生物组分析捕捉到了微生物生态的不同方面。常规培养适用于检测可培养的生物体，并且在临床上易于实施，而测序可能揭示出标准培养结果未反映的微生物多样性和群落结构的微妙变化。因此，我们的发现并不排除微生物组扰动在DAOSD中的作用，而表明单独的常规细菌培养可能不足以解释眼部表型。

这种区别实际上可能是本研究的优势之一。据我们所知，结合比较治疗组、标准化眼部评估和结膜微生物学评估的研究非常有限。大多数现有数据要么仅关注度普利单抗，要么依赖于对转用JAK抑制剂患者的回顾性描述，要么在没有同时进行微生物学特征分析的情况下评估安全性结果。通过将临床眼部终点与结膜培养结果相结合，我们的研究提供了关于治疗类型、眼部症状和AD中微生物发现之间关系的更基于临床的视角。Schirmer测试结果需要更加谨慎的解释。在我们的队列中，尽管两组之间的结膜炎和OSDI有明显差异，但Schirmer测试值的变化没有显著差异。这可能表明，仅凭泪液产生量并不能完全反映与度普利单抗相关的眼部表面改变。AD中的眼部不适可能是多因素的，可能反映了炎症、上皮损伤、泪膜不稳定、黏蛋白缺乏或与睑缘炎相关的机制，而不仅仅是单纯的水液泪液缺乏。因此，基于症状的指标（如OSDI和临床明显的结膜炎）可能比Schirmer测试更能敏感地检测到这种治疗相关的眼部表面并发症。这一解释与先前的报告一致，这些报告指出 different 的眼部指标并不总是同步变化（引用5, 引用7）。

首先，这是一项真实世界的、非随机的分析，组间存在基线差异，包括乌帕达西替尼组年龄较大以及度普利单抗组基线DLQI较高。关于结膜炎的既往病史数据并未系统收集。尽管基线眼部参数相当，但不能排除残留的混杂因素。其次，微生物学评估基于常规培养而不是分子谱分析；因此，我们的研究无法解释治疗相关的微生物多样性变化或不可培养的微生物类群。第三，我们没有包括其他眼科指标，如泪液破裂时间、角膜染色或睑板腺评估，这些指标可能提供更全面的眼部表面疾病特征。最后，我们关于JAK抑制的结论特别适用于乌帕达西替尼，不应自动推广到所有JAK抑制剂。尽管存在这些限制，这项研究也有显著的优势。它反映了常规临床实践，包含了具有临床相关性的比较设计，在治疗前后应用了标准化的眼科评估，并纳入了结膜微生物学分析，这在类似研究中很少见。结膜炎症这一硬性临床终点与患者报告的OSDI结果之间的一致性进一步支持了我们队列中观察到的眼部结果的稳健性。

从临床角度来看，我们的发现表明，在接受度普利单抗治疗的患者中，眼部监测尤为重要，而乌帕达西替尼可能对于已有眼部疾病的患者或在生物制剂治疗期间出现眼部不良事件的患者来说是一个有吸引力的替代方案。这一解释与新兴的文献一致，这些文献表明JAK抑制剂不仅可以作为度普利单抗不耐受后的替代品，而且对于特应性角结膜炎或其他眼部表面并发症的患者也可能是有利的选项（引用11, 引用12, 引用14）。总之，尽管度普利单抗和乌帕达西替尼在改善AD的皮肤病学结果方面都非常有效，但它们的眼部安全特性存在显著差异。度普利单抗与更频繁的结膜炎和眼部症状恶化有关，而乌帕达西替尼则显示出更有利的眼部表现。组间结膜细菌培养结果的缺乏显著差异表明，度普利单抗治疗期间的眼部不良事件不太可能仅由细菌定植解释。需要进一步的前瞻性研究，结合临床眼科评估和先进的微生物学及免疫学分析，以更好地定义AD中治疗相关眼部表面疾病的机制。

**伦理批准和知情同意**
该研究方案获得了机构审查委员会的批准：该研究方案符合《赫尔辛基宣言》，并得到了波兰卡托维兹医科大学生物伦理委员会的批准（批准编号：282120992），并且从所有参与者或他们的法定监护人处获得了书面知情同意。
**动物研究**：不适用。
**数据可用性声明**
我们同意在合理请求的情况下，向通讯作者提供支持我们论文结果或分析的数据和材料。