2025–2026年美国由Trichophyton indotineae引起的顽固性癣菌感染：一项通过实时PCR检测确定的回顾性病例系列研究

《Journal of Dermatological Treatment》：Recalcitrant tinea infections due to Trichophyton indotineae in the United States (2025–2026): a retrospective case series identified by real-time PCR

　　摘要：Trichophyton indotineae是一种新兴的皮肤真菌病原体，可引起对标准抗真菌药物具有抗性的严重感染。自2015年以来，该物种已在各大洲间传播。本文旨在强调在美国管理T. indotineae感染的临床特征和挑战，并介绍快速实时PCR（qPCR）诊断方法的实用性。

1. 引言
Trichophyton indotineae是一种新描述的皮肤真菌，其特点是在印度次大陆迅速传播，导致免疫功能正常个体出现广泛、严重且难以治疗的感染，通常与特比萘芬（terbinafine）耐药性相关。医疗保健提供者越来越多地报告类似湿疹或细菌感染的异常皮肤病变。感染T. indotineae的患者预后较差，这归因于使用固定剂量的皮质类固醇、诊断延迟以及在获得病原体鉴定结果前就进行治疗决策。据推测，该物种起源于Trichophyton mentagrophytes复合群，可通过测序内部转录间隔区（ITS）进行分子鉴定。由于其形态学特征与Trichophyton mentagrophytes var. mentagrophytes和var. interdigitale相似，传统的诊断方法（直接显微镜检查和培养）效果较差。鉴于其与Candida auris和Aspergillus fumigatus的全球传播方式相似（这些菌株在各大洲通过克隆传播并具有高度抗真菌性），目前的许多研究工作集中在开发快速分子诊断技术上，以增强流行病学监测能力并指导实时临床决策。

2. 材料与方法
本研究回顾性分析了2025年5月至2026年1月期间美国Bako Diagnostics实验室（位于乔治亚州Alpharetta）的分子诊断记录，这些记录包含通过标准检测程序确认为T. indotineae的皮肤刮片样本，同时收集了治疗医生的相关信息。采用新型单通道qPCR检测方法进行病例识别，并通过内部转录间隔区测序进行验证。还检测了角鲨烯氧化酶基因（SQLE）以评估特比萘芬耐药性。向治疗医生发放调查问卷，收集关于近期国际旅行、家庭传播、临床特征、免疫抑制药物或状况及治疗历史的资料。

3. 结果与结论
所有患者（中位年龄54岁，3名男性和2名女性）均报告有近期前往印度或尼泊尔的旅行史，其中一名患者是其配偶的伴侣（其配偶曾去过印度）。发现了两种不同的SQLE基因替换突变：F397L（2例）和L393F（1例），这些突变在全球范围内常见的特比萘芬耐药性T. indotineae分离株中均有发现。研究发现，在T. indotineae确诊前就开始治疗存在临床管理上的不足，包括使用外用皮质类固醇、未使用伊曲康唑（100–200毫克/天，持续6–8周或更长时间）作为一线治疗，以及开具固定疗程的治疗方案。这些做法可能增加疾病复发和家庭内传播的风险。本文总结了当前的临床建议，并强调了这种新型qPCR检测方法在实时治疗决策中的重要作用。

4. 关键词
Tinea；Trichophyton感染；Trichophyton indotineae；抗真菌药物耐药性由于T. indotineae最近从T. mentagrophytes复合体中演化而来，因此无法通过菌落颜色和质地或生理测试（参考文献8、参考文献10）可靠地区分其与其他密切相关的谱系，这就需要使用ITS测序技术。这对医疗服务提供者来说是一个难题，因为确诊T. indotineae需要专门的实验室，而这些实验室并不总是可以轻易访问的，而且获得纯培养物需要2-3周的时间，这会延误治疗。尽管在高发病率地区可以根据临床经验进行经验性诊断，但这种方法并不适用于所有医疗服务提供者，特别是非专业人士。表2展示了当前诊断工具的比较。在本研究中，我们描述了一种新型单plex qPCR检测方法用于鉴定T. indotineae。这种方法有望将诊断时间大幅缩短至1-2天，从而能够更及时地指导治疗方案的选择，相比ITS测序具有优势。最近也有类似的研究致力于开发qPCR检测方法（参考文献14、参考文献15）。此外，我们对2025-2026年处理的美国T. indotineae病例的回顾表明，随着这种新兴病原体发病率的增加，提高临床警惕性和采用适当的诊断方法变得十分必要。表3总结了美国医疗服务提供者在管理T. indotineae感染方面的临床建议和专家意见。

印度次大陆上非处方皮质类固醇固定剂量组合的广泛使用——通常与抗真菌药和/或抗生素联合使用——是T. indotineae流行病的关键特征（参考文献1、参考文献40）。虽然这些药物可以暂时缓解瘙痒和红斑，但它们会抑制局部免疫，导致皮肤真菌过度增生，同时失调的炎症反应会掩盖临床症状，增加误治的风险并进一步加重感染（参考文献1）。此外，不适当的抗生素会通过改变皮肤微生物群引起皮炎，而低于治疗浓度的抗真菌药物则可能选择出耐药菌株。大多数T. indotineae患者报告使用了这类产品，尤其是含有丙酸氯倍他索和倍他米松的药膏，这已经在印度引发了监管行动（参考文献29、参考文献41）。除了常见的皮肤不良反应如萎缩、条纹和色素减退外，病变形态的改变（例如隐匿性癣）也是皮质类固醇使用的结果，表现为环中环（图1(B)）或多个病变融合（图3(A)）（参考文献1）。类似于病例3，之前在美国报告的一例T. indotineae病例最初被误诊为接触性皮炎并使用0.1%的 mometasone 和逐渐减量的泼尼松治疗，结果导致了病情加重（参考文献42）。除了国际旅行促进了这些产品的传播外，美国近期也有无节制使用皮质类固醇的报道。在Medicaid门诊患者中，6.9%的临床疑似体癣患者和10.1%的临床疑似股癣患者被开了抗真菌-类固醇联合治疗，尽管超过90%的患者没有接受真菌病因的确诊测试（参考文献43）。其中，倍他米松二丙酸酯（高效制剂）与克霉唑的联合使用最为常见，尤其是由家庭医生和内科医生开具（参考文献44）。接近70%接受克霉唑-倍他米松治疗的患者实际上并没有真菌感染，这突显了倡导基于证据的管理方式的必要性（参考文献44）。

随着印度次大陆上T. indotineae病例的增加，非处方皮质类固醇固定剂量组合的使用也在增加。尽管这些药物可以暂时缓解症状，但它们会抑制局部免疫，导致真菌过度增生，并掩盖临床症状，增加误治的风险。此外，不适当的抗生素会通过改变皮肤微生物群引起皮炎，而低于治疗浓度的抗真菌药物可能选择出耐药菌株。大多数T. indomiteae患者报告使用了这类产品，尤其是含有丙酸氯倍他索和倍他米松的药膏，这在印度引发了监管行动。除了常见的皮肤不良反应外，病变形态的改变（如隐匿性癣）也是皮质类固醇使用的结果，表现为环中环（图1(B)）或多处融合的病变（图3(A)（参考文献1）。与病例3类似，之前在美国报告的一例T. indomiteae病例最初被误诊为接触性皮炎并使用0.1%的 mometasone 和逐渐减量的泼尼松治疗，结果导致了病情加重（参考文献42）。除了国际旅行外，美国近期也有无节制使用皮质类固醇的报道。在Medicaid门诊患者中，6.9%的临床疑似体癣患者和10.1%的临床疑似股癣患者被开了抗真菌-类固醇联合治疗，尽管超过90%的患者没有接受真菌病因的确诊测试。其中，倍他米松二丙酸酯（高效制剂）与克霉唑的联合使用最为常见，尤其是由家庭医生和内科医生开具（参考文献44）。接近70%接受克霉唑-倍他米松治疗的患者实际上并没有真菌感染，这突显了倡导基于证据的管理方式的必要性。

随着印度次大陆上T. indomiteae病例的增加，非处方皮质类固醇固定剂量组合的使用也在增加。这些产品通常与抗真菌药和/或抗生素联合使用，尽管它们可以暂时缓解症状，但它们会抑制局部免疫，导致真菌过度增生，并掩盖临床症状，增加误治的风险。此外，不适当的抗生素会通过改变皮肤微生物群引起皮炎，而低于治疗浓度的抗真菌药物可能选择出耐药菌株。大多数T. indomiteae患者报告使用了这类产品，尤其是含有丙酸氯倍他索和倍他米松的药膏，这在印度引发了监管行动。除了常见的皮肤不良反应外，病变形态的改变也是皮质类固醇使用的结果，表现为环中环（图1(B)）或多处融合的病变（图3(A)（参考文献1）。类似于病例3，之前在美国报告的一例T. indomiteae病例最初被误诊为接触性皮炎并使用0.1%的 mometasone 和逐渐减量的泼尼松治疗，结果导致了病情加重（参考文献42）。除了国际旅行促进了这些产品的传播外，美国近期也有无节制使用皮质类固醇的报道。在Medicaid门诊患者中，6.9%的临床疑似体癣患者和10.1%的临床疑似股癣患者被开了抗真菌-类固醇联合治疗，尽管超过90%的患者没有接受真菌病因的确诊测试。其中，倍他米松二丙酸酯（高效制剂）与克霉唑的联合使用最为常见，尤其是由家庭医生和内科医生开具（参考文献44）。接近70%接受克霉唑-倍他米松治疗的患者实际上并没有真菌感染，这突显了倡导基于证据的管理方式的必要性。

目前针对T. indomiteae感染的建议包括避免使用外用皮质类固醇，这强调了在治疗开始前进行快速分子诊断的必要性。除了特比萘芬外，T. indomiteae还对灰黄霉素和氟康唑具有耐药性，这体现在其最低抑菌浓度（MIC）≥4 μg/mL，并在印度次大陆的临床观察中得到证实（参考文献4、参考文献28）。因此，伊曲康唑是首选的一线治疗药物，建议每日剂量为100-200 mg，持续4-8周或更长时间，直到临床症状消失两周后，理想情况下还需要确认真菌学治愈（参考文献4、参考文献28、参考文献33）。由于其非线性的药代动力学特性，超过200 mg/天的剂量增加几乎没有证据支持其疗效（参考文献45）。相反，建议将目标血清浓度设定为0.2 μg/mL作为治疗反应的指标（参考文献45）。尽管伊曲康唑在治疗T. indomiteae感染方面有效，但它不推荐用于有心脏功能障碍史的患者或孕妇（参考文献36）。此外，仿制制剂可能存在吸收问题（参考文献46）。当伊曲康唑无法安全使用时，建议将特比萘芬的剂量增加到250 mg，每日两次，以部分克服耐药性（参考文献4）。建议定期监测症状（如黄疸、瘙痒、类流感症状）和肝功能测试（治疗4周后）（参考文献47、参考文献48），因为血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高的患者可能无症状，但如果水平超过正常上限的三倍，则应停止治疗（参考文献49）。与伊曲康唑治疗类似，特比萘芬也不推荐用于孕妇，因为缺乏妊娠期间的安全数据，且其会在母乳中检出（参考文献38）。虽然外用抗真菌药物在T. indomiteae患者中较少使用，但在涉及多个部位广泛病变的病例中，我们报告了一例体癣患者（病例3）通过每日两次使用2%的酮康唑成功治疗。文献中报道，酮康唑与口服伊曲康唑或特比萘芬联合使用也取得了成功（参考文献50-53）。尽管已经讨论了口服-外用联合治疗，但由于报告较少，临床共识尚不明确。Sardana等人的体外棋盘分析表明伊曲康唑与卢利康唑、特比萘芬和酮康唑具有协同作用（参考文献54）。

在治疗皮肤真菌病方面，正发生范式的转变。医疗服务提供者越来越多地遇到以前认为在免疫功能正常者中不常见的广泛性和顽固性感染。为了遏制来自T. mentagrophytes复合体的新出现的人源性菌系的传播，识别和检测T. indomiteae变得至关重要，因为这种菌株与特比萘芬耐药性密切相关，以及其他菌系如T. mentagrophytes ITS基因型VII，后者被认为具有性传播风险。ITS测序是一种重要的工具，因为这些感染往往表现不典型，且可能由于皮质类固醇的使用而被误诊为其他皮肤病。然而，这种方法存在重要局限性，因为需要获得纯培养物，而这受到长时间培养和低灵敏度的限制，有时需要多次尝试才能获得阳性结果。最近快速qPCR检测技术的发展提供了一个有希望的解决方案，有望扩大我们目前的诊断能力，使医疗服务提供者能够实时做出治疗决策。基于在印度次大陆的疫情实际情况，毫无疑问，加强对T. indomiteae的识别和检测将降低治疗耐药性和疾病复发的风险。此外，与基于培养的方法相比，这种新型qPCR检测可以提高临床试验中患者选择的效率。

目前针对T. indomiteae的治疗建议主要基于个案报告和小规模病例系列，剂量、疗程和随访间隔存在很大差异，特别是在特比萘芬耐药性出现或伊曲康唑无效或禁忌的情况下，缺乏共识。针对儿童和孕妇的研究数量更为有限，因此没有具体的治疗建议。此外，缺乏高质量的证据支持使用新的药物如super-bioavailable伊曲康唑和伏立康唑以及联合疗法。使用快速qPCR检测可能实现早期诊断，从而减少不适当或无效的治疗，并促进解决当前治疗挑战的临床研究。

本研究中所有患者均获得了书面知情同意。由于本研究为回顾性和非干预性设计，因此无需伦理批准。所有样本均按照标准护理程序提交给CLIA认证的医学诊断实验室。数据分析使用了去标识的诊断记录和去标识的调查数据；因此，这项工作不构成需要伦理批准的临床试验。

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