综述：在启动第二代免疫调节药物治疗炎症性皮肤病之前的安全检查清单：一项系统评价

《Journal of Dermatological Treatment》：A safety checklist before initiating second-generation immunomodulating drugs for inflammatory dermatoses: a systematic review

　　**摘要**
**背景/目的**
过去几十年中，用于治疗炎症性皮肤病的第二代免疫调节药物的种类不断增加。在开始任何治疗之前，都必须考虑禁忌症和特别警告，但识别所有相关的安全信息可能非常耗时。本文旨在提供禁忌症、特别警告和黑框警告的概览，以建立一个安全检查清单，涵盖第二代免疫调节疗法。

**方法**
我们整理了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）针对用于炎症性皮肤病的第二代免疫调节药物所规定的禁忌症、特别警告和黑框警告。同时包括了局部用药和全身用药两类疗法。

**结果**
大多数药物类别都涉及与感染相关的警告。抗CD20、IL-12/23抑制剂、INFi、JAK抑制剂和TYK2抑制剂会导致带状疱疹；抗CD20、TNFi、IL-17抑制剂、抗BAFF抑制剂、JAK抑制剂和TYK2抑制剂可能导致肝炎再激活；除了IL-23抑制剂、IL-17抑制剂、IL-13抑制剂、IL-4/13抑制剂、IL-31抑制剂和PDE4抑制剂外，大多数类别还提到了癌症风险。其他严重的警告包括神经系统、心血管系统、血栓形成、肝脏、肾脏、胃肠道和精神方面的不良反应。

**结论**
本文提供了一种简单的逐步方法来管理禁忌症和特别警告。我们的安全检查清单为临床医生提供了关于批准用于炎症性皮肤病的各种药物类别的禁忌症、特别警告和黑框警告的快速概览。

**关键词**
皮肤疾病；第二代免疫调节药物；禁忌症；黑框警告；生物制剂；通路抑制剂；不良反应

**1. 引言**
过去几十年里，患有炎症性皮肤病（如银屑病（PsO）、化脓性汗腺炎（HS）、荨麻疹（Urt）、结节性痒疹（PN）、寻常天疱疮（PV）、大疱性类天疱疮（BP）、坏疽性脓皮病（PG）、斑秃（AA）、白癜风（VIT）、系统性红斑狼疮（SLE）、湿疹（Ecz，包括慢性手部湿疹）和特应性皮炎（AD）患者的治疗选择大幅增加。其中，第二代免疫调节药物的种类不断扩充，其有效性已经得到充分验证，因此这些药物的使用量也在增加（参考文献1-19）。

然而，这些疗法伴随着复杂的安全性特征，包括来自欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构的特定禁忌症、特别警告和黑框警告（定义见表S1和S2）。鉴于这些复杂的安全性特征，在为炎症性皮肤病患者选择疗法时，仔细评估安全问题至关重要。EMA和FDA负责监管药品的评估、监督和安全监测，以支持欧洲和美国的公共健康，并确保药品的安全性、有效性和质量（参考文献20, 21）。对于每种获批的药物，这些信息都会由EMA编制成产品特性总结（SmPC），FDA则编制成处方信息（PI），这些文件正式定义了药品的利弊（参考文献22-24）。

本文对EMA的SmPC和FDA的PI进行了系统回顾，延续了Skaarup等人的研究（参考文献25），旨在概述与第二代免疫调节疗法相关的安全问题。我们重点提取了SmPC和PI中提及的禁忌症、特别警告和黑框警告，并建立了适用于临床实践和日常使用的处方安全检查清单，以改进风险分层，确保生物制剂和靶向疗法在炎症性皮肤病患者中的安全使用。

**2. 方法**
图1展示了工作流程的概览，图2则通过流程图说明了EMA和FDA文件的筛选过程。首先，我们根据药物的皮肤科适应症进行了筛选，并提取了EMA SmPC和FDA PI中所有关于禁忌症、黑框警告、特别警告和预防措施（包括肝肾功能不全和老年用药的信息）。所有数据提取由两名审稿人独立完成，如有差异则通过作者小组讨论解决。其次，我们将这些发现与MedDRA系统器官分类（SOCs）进行了对照，并添加了未在这些部分中提及的临床相关预防措施。最后，我们将识别出的临床相关安全信息整理成了安全检查清单。

**3. 结果**
大多数药物类别都存在与感染相关的警告。抗CD20、IL-12/23抑制剂、INFi、JAK抑制剂和TYK2抑制剂会引发带状疱疹；抗CD20、TNFi、IL-17抑制剂、抗BAFF抑制剂、JAK抑制剂和TYK2抑制剂可能导致肝炎再激活；大多数类别都提到了癌症风险（包括皮肤癌），但IL-23抑制剂、IL-17抑制剂、IL-13抑制剂、IL-4/13抑制剂、IL-31抑制剂、IL-36抑制剂和PDE4抑制剂除外。其他严重警告包括神经系统、心血管系统、血栓形成、肝脏、肾脏、胃肠道和精神方面的不良反应。

**4. 结论**
本文提供了一种简单的步骤方法来管理禁忌症和特别警告。我们的安全检查清单使临床医生能够快速了解用于炎症性皮肤病的各种药物类别的禁忌症、特别警告和黑框警告。因此，治疗指南通常建议在使用疗效相似且被大量患者长期使用的药物时（即以患者年为单位计算的治疗时间），优先选择具有更长随访数据的药物。所纳入的指南主要针对部分炎症性皮肤病，不过其中一些指南尚未更新。为此，我们还参考了其他专家共识小组的意见，例如欧洲皮肤病论坛（EDF）和国际瘙痒研究论坛（IFSI）的建议。

3.1.1 活动性严重感染
除IL13i、IL4/13i、IL31i、抗IgE和PDE4i外，所有药物类别都有关于感染风险的警告。对于其他第二代免疫调节剂之间的感染风险差异，目前尚难以形成统一的共识。美国皮肤病学会（AAD）和欧洲皮肤病与静脉炎协会（EADV）关于银屑病（PsO）的管理建议指出，与IL12/23i、IL17i和IL-23i相比，使用TNFi时感染风险会增加，并建议在患者出现活动性感染时暂时停用这两种药物。然而，是否需要中断治疗取决于感染的严重程度及患者的合并症情况，这需要通过个体化的临床评估来确定（参考文献1、参考文献2）。研究表明，与TNFi和IL-17i相比，IL-23i在中度至重度PsO患者中引发严重感染的风险较低，且与安慰剂相当或略高（参考文献86–88）。使用IL-17i治疗时，需要密切监测患者是否出现黏膜皮肤念珠菌感染（参考文献89）。欧洲S2关于银屑病关节炎（HS）的指南指出，阿达利姆单抗（adalimumab）治疗期间未观察到术后伤口感染风险增加（参考文献3）。EADV关于特应性皮炎（AD）的建议中提到了IL-4/13i、IL-13i和IL-31i可能会增加感染风险。EADV和AAD均未提及在感染期间应暂时停用这些药物的建议。不过鉴于这些风险，建议对所有第二代免疫调节剂患者进行基线感染筛查并持续监测，尤其是JAKi（参考文献15、参考文献16）。

3.1.2 结核病复发
除IL13i、IL-4/13i、IL-31i、抗IgE、抗BAFF和PDE4i外，所有药物类别都有关于结核病风险的警告。EADV和AAD关于银屑病和AD的管理建议强调了对潜伏性结核病进行筛查的重要性，尤其是在使用TNFi的患者中（参考文献1、参考文献2、参考文献15–17）。不过，EADV和AAD关于其他炎症性皮肤病的建议均未提及第二代免疫调节剂可能导致的结核病复发风险（参考文献3–14）。

3.1.3 带状疱疹复发
抗CD20、IL-12/23i、INFi和TYK2i被特别列为可能引发带状疱疹复发的药物。EADV和AAD关于AD的管理建议指出，使用JAKi时会增加严重感染和机会性感染（包括带状疱疹）的风险。接受乌帕替尼（upadacitinib）治疗的患者比接受度普利单抗（dupilumab）治疗的患者带状疱疹发病率更高（参考文献15–17）。EADV关于银屑病的建议指出，古塞库单抗（guselkumab）在临床试验中较少引起带状疱疹复发，且耐受性良好，尽管指南中也提到了HSV（水疱疹病毒）复发的可能性（参考文献2）。由于INFi用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗，因此这里还参考了EULAR关于SLE的管理指南，该指南指出阿尼夫卢单抗（anifrolumab）与带状疱疹复发风险增加有关（参考文献90、参考文献91）。EADV和AAD关于其他皮肤病的建议尚未对第二代免疫调节剂之间的带状疱疹复发风险差异形成统一意见（参考文献1、参考文献3–14）。

3.1.4 肝炎复发
抗CD20、TNFi、IL-17i（塞库单抗）、抗BAFF、JAKi和TYK2i都有关于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HBC）感染风险的警告。EADV和AAD关于银屑病和AD的管理建议指出，对于HBV感染者，禁忌使用TNFi。有HBV或HBC感染史的患者可以在同时使用抗病毒药物的情况下使用TNFi或IL-17i治疗银屑病（参考文献1、参考文献2）。EADV关于AD和扁平苔藓（PV）的管理建议建议进行基线筛查和治疗监测，包括肝炎检测（参考文献8、参考文献15、参考文献16）。然而，其他EADV或AAD的建议均未提及肝炎复发风险（参考文献3–7、参考文献9–14、参考文献17）。

3.1.5 进行性多灶性白质脑病（PML）
抗CD20和抗BAFF被列为可能引发PML的风险因素。EADV关于PV的建议指出，PML是一种罕见但可能致命的并发症，尤其是与利妥昔单抗（rituximab）治疗相关。由于PV发病率较低，因此无法准确估计PML的发生率（参考文献9）。EADV关于SLE的建议未提及抗BAFF治疗与PML的风险（参考文献14）。

3.1.6 结膜炎或角膜炎
IL-13i和IL-4/13i被列为可能引发结膜炎或角膜炎的特殊风险因素。EADV和AAD关于AD的管理建议指出，使用IL-4/13i治疗的患者发生结膜炎的风险增加。AAD进一步指出，dupilumab和tralokinumab治疗患者中结膜炎较为常见（参考文献15–17）。

3.1.7 机会性感染（包括真菌或寄生虫感染）
除IL-23i、IL-13i、IL-4/13i、IL-31i、IL-36i、抗IgE、INFi和PDE4i外，所有药物类别都有关于机会性感染的警告。抗CD20、TNFi、IL-12/23i、IL-17i、IL-13i、IL-4/13i、抗IgE和JAKi都特别提醒注意真菌和/或寄生虫感染，如组织胞浆菌病、曲霉菌病、念珠菌病、球孢子菌病、肺孢子菌病或蠕虫感染。EADV和AAD尚未对第二代免疫调节剂之间的机会性感染风险差异形成统一意见（参考文献1–17）。

3.1.8 疫苗接种后的免疫原性
由于SmPC（产品特性说明书）和PI（药物标签）中的描述难以通过二分法提取，因此未将疫苗接种后的免疫原性纳入数据提取范围。EADV和AAD关于银屑病生物治疗的建议指出，灭活疫苗在生物治疗期间是安全的。但对于麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）、水痘-带状疱疹和黄热病等活疫苗，建议在接种前停用生物制剂（在接种前2至3个半衰期和接种后4周内，具体取决于生物制剂的半衰期），并在接种后1至2周内继续观察。建议接受生物治疗的银屑病患者定期接种流感疫苗，并遵守国家疫苗接种指南（参考文献1、参考文献2）。欧洲S2关于PV的指南指出，利妥昔单抗治疗期间禁止使用活疫苗（参考文献9）。EADV和AAD关于其他炎症性皮肤病的建议也未提及第二代免疫调节剂之间的疫苗接种后免疫原性差异（参考文献3–8、参考文献10–17）。

3.1.9 恶性肿瘤（包括皮肤癌）
除IL-23i、IL-17i、IL-13i、IL-4/13i、IL-31i、IL-36i和PDE4i外，大多数药物类别都有关于恶性肿瘤的警告。此外，TNFi、IL-12/23i、抗IgE、INFi、JAKi和TYK2i还特别提醒注意皮肤癌（包括黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌，NMSC）的风险。EADV和AAD关于银屑病的管理建议指出，与IL-12/23i、IL-17i和IL-23i相比，TNFi会增加皮肤癌风险。阿达利姆单抗与淋巴瘤风险增加有关，建议所有第二代免疫调节剂患者检查淋巴结肿大、恶性肿瘤和癌前病变（参考文献1、参考文献2）。虽然巴瑞替尼（baricitinib）在SmPC和PI中有关于恶性肿瘤的特别警告，但EADV关于AD的管理建议中未提及其与恶性肿瘤风险的相关性（参考文献15、参考文献16）。EADV和AAD未针对有癌症病史的患者使用第二代免疫调节剂提出具体建议。然而，根据EMA关于JAKi的建议，吸烟或有吸烟史或其他癌症高风险因素的患者应谨慎使用JAKi（参考文献92）。EADV和AAD关于其他皮肤病的建议均未提及恶性肿瘤风险（参考文献3–14、参考文献17）。

3.1.10 脱髓鞘疾病
抗CD20和TNFi被列为可能引发脱髓鞘疾病的因素。EADV关于银屑病的建议指出，TNFi可能与脱髓鞘疾病（如多发性硬化症，MS）的发展或恶化有关。由于PV的发病率极低，因此无法估计PML的确切发生率（参考文献9）。EADV关于SLE的建议未提及抗BAFF治疗与PML的风险（参考文献14）。

3.1.11 结膜炎或角膜炎
IL-13i和IL-4/13i被列为可能引发结膜炎或角膜炎的特殊风险因素。EADV和AAD关于AD的管理建议指出，使用IL-4/13i治疗的患者发生结膜炎的风险增加。AAD还指出，dupilumab和tralokinumab治疗患者中也常见结膜炎（参考文献15–17）。

3.1.12 机会性感染（包括真菌或寄生虫感染）
除IL-23i、IL-13i、IL-4/13i、IL-31i外，所有药物类别都有关于机会性感染的警告。抗CD20、TNFi、IL-12/23i、IL-17i、IL-13i、IL-4/13i、抗IgE和JAKi都特别提醒注意组织胞浆菌病、曲霉菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病或蠕虫感染等真菌或寄生虫感染。EADV和AAD尚未对第二代免疫调节剂之间的机会性感染风险差异形成统一意见（参考文献1–17）。

3.1.13 疫苗接种的免疫原性
由于难以从SmPC和PI中明确区分疫苗接种后的免疫原性，因此未将其纳入主要数据提取范围。EADV和AAD关于银屑病生物治疗的建议指出，灭活疫苗在生物治疗期间是安全的。但对于麻腮风疫苗、水痘-带状疱疹疫苗和黄热病疫苗，建议在接种前停用生物制剂（在接种前2至3个半衰期和接种后2至4周内，具体取决于生物制剂的半衰期），并在接种后1至2周内继续观察。建议接受生物治疗的银屑病患者定期接种流感疫苗，并遵循国家疫苗接种指南（参考文献1、参考文献2）。欧洲S2关于PV的指南指出，利妥昔单抗治疗期间禁止使用活疫苗（参考文献9）。EADV和AAD关于其他炎症性皮肤病的建议均未提及第二代免疫调节剂之间的疫苗接种后免疫原性差异（参考文献3–8、参考文献10–17）。

3.1.14 恶性肿瘤（包括皮肤癌）
大多数药物类别都有关于恶性肿瘤的警告，除了IL-23i、IL-17i、IL-13i、IL-4/13i、IL-31i和IL-36i。TNFi、IL-12/23i、抗IgE、INFi、JAKi和TYK2i还特别提醒注意皮肤癌（包括黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌，NMSC）的风险。EADV和AAD关于银屑病的管理建议指出，与IL-12/23i、IL-17i和IL-23i相比，TNFi会增加皮肤癌风险。阿达利姆单抗与淋巴瘤风险增加有关，建议所有第二代免疫调节剂患者检查淋巴结肿大、恶性肿瘤和癌前病变（参考文献1、参考文献2）。尽管巴瑞替尼在SmPC和PI中有关于恶性肿瘤的特别警告，但EADV关于AD的管理建议中未提及其与恶性肿瘤风险的相关性（参考文献15、参考文献16）。EADV和AAD未针对有癌症病史的患者使用第二代免疫调节剂提出具体建议。然而，根据EMA关于JAKi的建议，吸烟或有吸烟史或其他癌症高风险因素的患者应谨慎使用JAKi（参考文献92）。EADV和AAD关于其他皮肤病的建议均未提及恶性肿瘤风险（参考文献3–14、参考文献17）。

3.1.15 脱髓鞘疾病
抗CD20被列为可能引发脱髓鞘疾病的因素。EADV关于银屑病的建议指出，TNFi可能与脱髓鞘疾病的发展或恶化有关。如果患者本身患有MS，通常建议避免使用TNFi，而选择非TNFi治疗。AAD指出，有MS病史的患者可能从乌司他单抗（ustekinumab）治疗中获益（参考文献1、参考文献2）。EADV和AAD关于银屑病的建议均未提及MS风险（参考文献3、参考文献4）。

3.1.16 主要心血管不良事件（MACE）
抗CD20、IL-12/23i、JAKi和TYK2i被列为可能引发MACE的风险因素。虽然目前尚不清楚TYK2i是否与JAKi相关的不良事件有关，但在进一步研究结果出来之前，建议采取类似的预防措施。EADV关于AD的建议指出，接受巴瑞替尼治疗的患者未观察到心血管事件（参考文献15、参考文献16）。然而，EADV关于AA（另一种疾病）的建议指出，65岁及以上的患者、MACE风险增加的患者以及吸烟患者应仅在无合适替代治疗方案时才使用巴瑞替尼（参考文献11）。EADV和AAD尚未对第二代免疫调节剂之间的MACE风险差异形成统一意见（参考文献1–10、参考文献12–14、参考文献17）。

3.1.17 心力衰竭
抗CD20和TNFi被列为可能引发心力衰竭的风险因素。EADV和AAD关于银屑病的建议指出， TNFi禁止用于患有严重心力衰竭（纽约III类和IV类）的患者。特别是英夫利昔单抗（infliximab）和依那西普（etanercept）可能导致已有心力衰竭恶化（参考文献1、参考文献2）。EADV关于HS和PV的建议未特别提及心力衰竭风险（参考文献3、参考文献4、参考文献8、参考文献9）。

3.1.18 血栓形成
JAKi和TYK2i被列为可能引发血栓形成的风险因素。虽然目前尚不清楚TYK2i是否与JAKi相关的不良事件有关，但在进一步研究结果出来之前，建议采取类似预防措施。欧洲S3关于AD的指南指出，JAKi与血栓形成风险增加有关，因此不建议在已知有血栓栓塞风险或遗传性血栓风险的患者中使用JAKi。静脉血栓形成风险较高的患者应减少剂量（参考文献16）。其他EADV和AAD关于炎症性皮肤病的建议均未提及血栓形成风险（参考文献1–15、参考文献17）。

3.1.19 肝功能损害
TNFi（英夫利昔单抗）、抗IgE、JAKi和TYK2i被列为可能引发肝功能损害的因素。EADV和AAD关于银屑病的建议指出，严重肝功能损害（eGFR低于30 ml/min）是使用apremilast的相对禁忌症（参考文献2）。EADV关于AD的建议未提及其他EADV和AAD关于肝功能损害患者的第二代免疫调节剂选择建议（参考文献1–17）。

3.1.20 血细胞减少
抗CD20、TNFi和JAKi被列为可能引发血细胞减少的因素。EADV和AAD关于银屑病的建议指出，IL-17i和抗CD20治疗剂量可能导致白细胞减少和中性粒细胞减少（参考文献1、参考文献2、参考文献8）。EADV还指出，在依那西普与其它免疫抑制剂联合使用时也观察到中性粒细胞减少（参考文献2）。EADV关于AD的建议指出，如果绝对中性粒细胞计数低于1,000/μl，则不应开始JAK1i治疗（参考文献16）。其他EADV和AAD关于银屑病、AA（另一种疾病）和VIT（另一种疾病）的建议均未提及血细胞减少风险（参考文献3–7、参考文献9–15、参考文献17）。

3.1.21 血脂异常
JAKi和TYK2被列为可能引发血脂异常的风险因素。EADV关于AD的建议将血脂参数作为JAKi治疗的基线筛查项目。如果初始血脂水平正常，建议在治疗开始后4至8周以及之后每6个月检测一次血脂（参考文献15、参考文献16）。EADV关于AD的建议指出，只有在治疗开始后4周（abrocitinib）和12周（upadacitinib）才需要检测血脂（参考文献17）。其他EADV和AAD关于银屑病、AA和Ecz的建议均未提及血脂异常风险（参考文献1、参考文献2、参考文献11–13）。

3.1.22 抑郁、自杀意念和/或自杀行为
IL-17i、抗BAFF和PDE4i被列为可能引发抑郁、自杀意念和/或自杀行为的因素。AAD和EADV关于银屑病（PsO）的建议指出，在布鲁达利姆ab（brolalumab）治疗期间出现过罕见的自杀念头和自杀病例，因此不应将其作为有自杀念头、近期有自杀行为或自杀史患者的选择（引用1，引用2）。对于PDE4抑制剂（PDE4is），也观察到了类似的担忧，EADV建议如果出现新的精神症状或现有症状恶化，则应停止治疗（引用2）。EADV关于系统性红斑狼疮（SLE）的建议中没有提到抑郁的风险（引用14）。3.1.22. 严重皮肤疾病：严重的皮肤疾病，如史蒂文斯-约翰逊综合征（Steven Johnson syndrome）、莱尔斯综合征（Lyells syndrome）、湿疹性皮疹和表皮坏死松解症（epidermal necrolysis），被列为抗CD20、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂和抗BAFF药物的潜在副作用。EADV和AAD关于PsO、血管性血小板增多症（PV）和SLE的建议中都没有提到严重皮肤疾病的风险（引用1，引用2，引用8，引用9，引用14）。4. 讨论：虽然国际临床指南提供了皮肤病治疗的总体方案，但我们在这里全面系统地概述了第二代免疫调节疗法在炎症性皮肤病中的监管禁忌症和特别警告。在开始任何治疗之前，必须始终考虑禁忌症和特别警告。我们提供了一种简单的方法，总结了EMA和FDA批准的PsO、脓疱病（HS）、荨麻疹（Urt）、斑秃（PN）、PV、 Bowen病（BP）、掌跖角化症（PG）、银屑病（AA）、血管炎（VIT）、SLE、湿疹（Ecz）和AD的预防措施。图4列出了这些预防措施的完整列表，图3展示了简化的临床操作安全检查表，旨在为临床医生提供一个快速了解各种第二代免疫调节疗法的禁忌症、特别警告和 boxed warnings 的工具。本研究基于EMA和FDA正式批准的药物，这两种机构都制定了结构化的安全框架，规定了新批准药物的禁忌症、boxed warnings、特别警告和预防措施——即EMA的风险管理计划（Risk Management Plan，RMP）和FDA的风险评估和缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS），以确保益处与风险的平衡（引用96，引用97）。这些监管工具通过持续的药物监测和上市后监督提高了透明度和患者安全性。所有药物都会定期提交安全报告，并随着新信息的出现而不断修改和更新，通常新药每6个月更新一次，而老药则更新间隔更长（引用98）。EMA和FDA的警告和禁忌症非常相似，但在措辞和监管严格程度上存在一些显著差异。例如，在描述排除免疫抑制患者（严重免疫缺陷）时，我们将其解释为基于预防原则。这些情况被标记为警告，以强调需要谨慎。同样，在药物相互作用方面，我们仅包括了与CYP450酶和转运蛋白相关的药代动力学相互作用，而排除了与其他免疫抑制剂的相互作用。虽然文献中详细描述了与其他免疫抑制剂的联合使用，并且通常需要在临床监控下进行，但在产品特性说明（SmPCs）和处方信息（PIs）中的描述并不一致。EMA和FDA的安全通讯在强调对静脉血栓栓塞（VTE）、主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤的警惕方面有共同点，但在表述和监管严格程度上存在细微差别。对于JAK1抑制剂和JAK1/2抑制剂，两个监管机构都识别了这些事件，并实施了最严格的限制：EMA要求“只有在没有合适替代品的情况下”才能使用，而FDA则对所有这类药物实施了广泛的boxed warning，指示医生避免在血栓风险群体中使用，并在心肌梗死、中风或血栓形成后停用。EMA对JAK3/TECi的处理更为谨慎，将VTE和MACE合并为一个警告，并将风险描述为理论上的或与类药物效应相关，而FDA则尽管试验信号有限，但仍扩展了boxed warning 的范围，提到了与其他JAK抑制剂相关的事件。相比之下，度卡瓦替尼（deucravacitinib）的情况较为特殊：EMA报告称其试验中未观察到MACE或VTE的风险增加，但仍建议进行风险-收益评估，而FDA则没有实施boxed warning；相反，它将恶性肿瘤和理论上的JAK类药物风险列在“警告和预防措施”部分，但没有强制性的限制。关于恶性肿瘤的表述也存在差异：EMA对JAK1抑制剂和JAK1/2抑制剂使用“只有在没有替代品的情况下”的绝对语言，而对TYK2和JAK3/TECi抑制剂则采用了较为温和的措辞和皮肤检查建议。相比之下，FDA在JAK抑制剂的所有boxed warnings中都使用了广泛的恶性肿瘤表述，并指出吸烟者的风险较高，但度卡瓦替尼的这一表述仅限于非boxed部分。总体而言，EMA根据观察到的风险与理论风险及剂量依赖性来分类警告，而FDA则实施了统一的类别级警告方案，度卡瓦替尼是唯一的例外。因此，根据EMA的指导，度卡瓦替尼仍被纳入了安全检查表中的警告（如恶性肿瘤、MACE、血栓形成、皮肤癌以及对老年人的总体警告），尽管FDA指出TYK2抑制是否与观察到的AE相关或被认为是潜在风险尚不清楚。在进一步的数据可用之前，安全检查表中的分类无法进行调整。药物安全评估基于本质上不确定的证据，并随着新信息的出现而变化。监管产品信息（SmPCs和PIs）作为法律风险缓解框架，但并不必然涵盖所有临床风险。因此，良好的处方实践需要细致和深思熟虑的解释（引用25）。在本研究中，我们没有包括AE（不良反应），尽管这里也可能报告重要的安全问题。EMA将AE列为“不良效果”，而FDA将其列为“不良反应”，两者都至少需要可能的因果关系。一些AE也在“禁忌症”或“特别警告”部分提及（例如，抗CD20药物的带状疱疹再激活风险：FDA列为警告，而EMA列为不良反应）。因此，一些临床上重要的AE可能仅出现在“不良事件”部分，从而可能在临床评估中被忽视。此外，由于关于儿童、妊娠和哺乳的警告已经得到了广泛和系统的审查，并且我们的安全检查表具有明确和集中的范围，因此我们排除了这些患者群体。关于手术或过敏的特定建议也被排除在外。有关遗漏警告的完整描述，请参阅EMA和FDA的完整产品特性说明和处方信息。尽管某些疗法在多项临床试验中证明了其有效性，但它们要么被排除，要么被列为其他批准的适应症。EMA和/或FDA批准的第二代免疫调节疗法列表仍在不断扩展，其中一些疗法在炎症性皮肤病治疗中显示出 promise（例如，托法替尼在PsO治疗中的效果，阿达利姆ab在PN治疗中的效果（引用99，引用100）。然而，标签外使用方案的数据缺乏，这引发了对其安全性的担忧，尤其是长期使用的安全性。尽管EMA和FDA不断更新SmPC和PI文档，但关于药物安全的数据与实际使用经验相关，特别是对于新型疗法如第二代免疫调节药物。随着治疗暴露量和患者数量的增加，可用的安全信息可能会相应增加或减少，因此治疗指南通常建议使用有长期随访数据支持的药物。本文考虑了影响第二代免疫调节疗法的警告及其临床解释的因素。因此，根据当前的证据，检查表中的一些禁忌症和警告被下调或上调，以确保指导尽可能清晰和有力。在这里，我们回顾了目前批准的第二代免疫调节疗法在炎症性皮肤病中的禁忌症、特别警告和boxed warnings，为临床医生提供了在开始这些治疗前快速了解安全数据的指南。随着新的安全信息的出现和第二代免疫调节疗法目录的不断扩展，定期更新本研究非常重要，以确保其未来的临床相关性。

补充材料
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本研究的所有支持性数据均通过文章中引用的参考文献和补充材料公开提供。