放疗-抗血管生成-免疫检查点抑制剂联合治疗后行肝移植治疗合并主门静脉癌栓的肝细胞癌：一项倾向评分匹配分析

《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Liver Transplantation After Radiotherapy-Antiangiogenesis-Immune Checkpoint Blockade Combination Therapy in Hepatocellular Carcinoma with Major Portal Vein Tumor Thrombosis: A Propensity Score Matching Analysis

　　

背景：降期后，放疗-抗血管生成-免疫检查点抑制剂（radiotherapy-antiangiogenesis-immune checkpoint blockade, RACIB）联合治疗在合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis, PVTT）的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中显示出显著临床疗效，使肝移植（liver transplantation, LT）成为可能。本研究旨在评估接受RACIB治疗后HCC伴主PVTT患者的肝移植生存结局及预后因素。 患者与方法：这项回顾性分析纳入2018年1月至2022年12月期间28例经RACIB联合治疗成功降期的HCC伴主PVTT（依据日本Vp分型为Vp3/Vp4，即门静脉一级分支或主干受侵）患者。其中13例成功降期后接受肝移植（RACIB+LT组），15例虽降期但未行肝移植（因患者选择、缺乏供体或其他临床原因）作为非肝移植对照组（仅RACIB组）。采用Kaplan–Meier法和Log rank检验进行生存分析，并通过倾向评分匹配（propensity-score matching, PSM）分析生成一对一配对队列。 结果：中位随访32.1个月（范围：4.1–46.0个月），RACIB后行肝移植组的中位总生存期（overall survival, OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）分别为31.1个月和10.1个月，仅接受RACIB组分别为14.5个月和7.6个月。RACIB后行肝移植组的3年OS率（42% vs 0，p=0.041）和3年无进展生存期（progression-free survival, PFS）（15.4% vs 0，p=0.047）均显著优于仅接受RACIB组。PSM分析中，RACIB后行肝移植组的2年OS率同样更优（45.7% vs 0，p=0.042）。Kaplan–Meier分析显示，放疗（radiotherapy, RT）至肝移植间隔时间更长、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）水平降至正常、AFP下降一半以及达到主要病理缓解（major pathologic response, MPR）的患者，其OS（p=0.014、0.005、0.019、0.023）和DFS（p=0.025、0.013、0.011、0.014）均显著优于不具备上述任一参数的患者。DFS多变量分析显示，RT至肝移植间隔时间和肝移植前AFP水平降至正常是独立预后因素。RACIB方案耐受性良好，未观察到≥3级治疗相关不良事件。 结论：经RACIB联合治疗降期后的选择性HCC伴主PVTT患者可考虑作为肝移植的可行候选者，已识别的预后参数可为决策提供依据。

该研究发表于《Journal of Hepatocellular Carcinoma》，针对合并主门静脉癌栓（PVTT）的肝细胞癌（HCC）这一临床难治人群展开探索。HCC易发生PVTT，发生率达44%–62.2%，是公认的不良预后因素，传统上PVTT属于肝移植（LT）禁忌证。当前欧美指南基于巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，将合并肉眼血管侵犯的HCC归为BCLC C期，推荐以系统治疗为主；亚洲国家则提倡多学科综合治疗，但最优方案仍不明确。近年虽有研究提示PVTT患者降期后可行肝移植，但现有证据多聚焦非主PVTT，且降期治疗方案异质性高，关于主PVTT患者经特定联合方案降期后行肝移植的生存数据与预后因素尚缺乏系统性分析。为此，研究人员开展此项研究，旨在评估主PVTT患者经放疗-抗血管生成-免疫检查点抑制剂（RACIB）联合治疗降期后行肝移植的生存结局，并探索影响生存的预后因素，为临床决策提供依据。

为开展研究，研究人员采用回顾性观察性队列设计，样本来自2018年1月至2022年12月于北京清华长庚医院接受RACIB治疗的HCC伴主PVTT患者。关键技术方法包括：① 基于多学科团队（MDT）讨论确定入组与降期成功标准（mRECIST标准评估达完全缓解CR或部分缓解PR，且血清AFP下降）；② 采用倾向评分匹配（PSM）平衡两组基线混杂因素（性别、年龄、ECOG体能状态、大体肿瘤体积GTV），匹配后生成1:1配对队列；③ 生存分析采用Kaplan–Meier法与Log rank检验，预后因素分析通过单因素与反向逐步Cox回归模型完成。

研究结果如下：

患者与治疗特征：共纳入28例经RACIB成功降期的患者，13例接受RACIB后行肝移植，15例仅接受RACIB。PSM后两组各7例患者基线可比。RACIB方案包含抗血管生成药物仑伐替尼（根据体重调整剂量，放疗期间酌情调整或暂停）、免疫检查点抑制剂信迪利单抗或替雷利珠单抗（每3周静脉给药）；放疗采用四维计算机断层扫描（4DCT）模拟定位，调强放疗（IMRT）或容积旋转调强放疗（VMAT）技术，处方剂量30–60 Gy分5–20次，中位生物等效剂量（BED，α/β=10）分别为48 Gy与60 Gy。

生存结局：中位随访32.1个月，RACIB后行肝移植组的中位总生存期（OS）和中位无病生存期（DFS）分别为31.1个月和10.1个月，仅RACIB组分别为14.5个月和7.6个月。RACIB后行肝移植组的3年OS率（42% vs 0，p=0.041）和3年无进展生存期（PFS）（15.4% vs 0，p=0.047）均显著优于仅RACIB组；PSM分析中，RACIB后行肝移植组的2年OS率仍更优（45.7% vs 0，p=0.042）。

预后因素预测生存：单因素分析显示，放疗（RT）至肝移植间隔时间>5个月、AFP降至正常、AFP下降≥50%、达到主要病理缓解（MPR，肿瘤坏死≥90%）的患者，OS与DFS均显著更优（p均<0.05）；多因素分析证实，RT至肝移植间隔时间与肝移植前AFP降至正常是DFS的独立预后因素，未识别出OS的独立预后因素（可能与样本量有限有关）。

毒性：所有患者未发生≥3级治疗相关不良事件，RACIB后行肝移植患者无围手术期并发症或移植物排斥反应。

讨论部分指出，该研究首次针对主PVTT患者评估RACIB后行肝移植的疗效，其3年OS率达42%，中位OS达31.1个月，显著优于仅接受RACIB的历史数据（通常<12个月），证实经严格筛选的患者可获得显著生存获益。研究进一步发现，RT至肝移植的较长间隔可作为“时间考验”筛选肿瘤生物学行为惰性、疾病控制持久的患者，这与既往研究中“降期后稳定时间越长预后越好”的结论一致；同时AFP降至正常、AFP显著下降及MPR均为生存获益的标志，为移植候选者筛选提供了可量化指标。研究局限性在于单中心回顾性设计、样本量较小，且未行肝移植组的原因存在异质性，未来需更大规模研究验证结论。

研究结论为：RACIB联合治疗是合并主PVTT的HCC有效且安全的降期策略，经筛选的患者（尤其是实现AFP正常化且疗效持久者）后续行肝移植可获得长期生存，这一结果挑战了传统PVTT作为肝移植禁忌证的观念。