寄生虫感染作为高IgE水平的儿童中可逆性的高IgE表型：一项回顾性队列研究 Kaz?m Okan Dolu, ?dan F?rat Unay, Yasemin Tepe, Hande ü?ler ??nar, ?a?la Karavaizo?lu 和 Himmet Haluk Akar

《Children》：Parasitic Infections as Reversible Hyper-IgE Phenocopies in Children with Markedly Elevated IgE: A Retrospective Cohort Study Kaz?m Okan Dolu, ?dan F?rat Unay, Yasemin Tepe, Hande ü?ler ??nar, ?a?la Karavaizo?lu and Himmet Haluk Akar

　　**亮点**
- **主要发现是什么？**
- 在IgE ≥ 2000 IU/mL的儿童中，24.4%被发现患有寄生虫感染；寄生虫组与非寄生虫组相比，IgE中位降低幅度分别为63.8%和27.0%（p < 0.001），且寄生虫组IgE降至2000 IU/mL以下的概率高出8.26倍。
- 三种与炎症相关的国家卫生研究院高IgE综合征（NIH-HIES）评分指标（IgE、嗜酸性粒细胞增多和湿疹）在寄生虫病因得到解决后显著更常恢复正常，这表明寄生虫感染可能是原发性免疫失调的一种可逆表型。

**主要发现的意义是什么？**
- 在寄生虫感染 prevalence 较高的人群中，对于IgE显著升高但临床评分不明确的患者，进行寄生虫学检查可能是一个有用的考虑方法，从而减少某些情况下不必要的基因检测。
- 在社会经济状况多样且存在持续从农村向城市迁移的人群中，对于IgE显著升高的情况，也应考虑寄生虫感染作为鉴别诊断的因素。

**摘要**
**背景/目的：**
本研究旨在评估IgE显著升高（≥2000 IU/mL）的病因分布，并探讨寄生虫感染与儿童患者IgE动态变化及国家卫生研究院高IgE综合征（NIH-HIES）评分轨迹之间的关系。

**方法：**
我们回顾性地纳入了127名IgE ≥ 2000 IU/mL且在三级过敏诊所接受至少1年随访的儿童患者（2019–2024年）。主要目标是比较寄生虫组与非寄生虫组之间的IgE降低百分比差异。

**结果：**
- 81.0%的患者存在过敏体质；40名患者接受了基因检测（占31.5%），其中1名患者确诊为免疫缺陷病（IEI，占队列的0.8%；接受基因检测的患者中占2.5%）。
- 24.4%的患者（共31名）患有寄生虫感染（肠道寄生虫15.7%，疥疮8.7%，包虫囊肿1.6%；2名患者同时患有肠道寄生虫病和疥疮）。
- 寄生虫组与非寄生虫组相比，IgE中位降低幅度分别为63.8%和27.0%（p < 0.001），即使经过多变量调整后这一差异仍然存在（p < 0.001）。
- 寄生虫感染独立预测IgE降至2000 IU/mL以下（OR = 8.26；95% CI：2.76–24.68；p < 0.001）。
- 三种NIH-HIES炎症指标在寄生虫组中更常恢复正常（所有p ≤ 0.01）；没有患者达到≥40分的NIH-HIES评分阈值。

**结论：**
- 寄生虫感染产生的临床表型与高IgE综合征重叠，属于原发性免疫失调的一种可逆表现。在寄生虫感染 prevalence 较高的人群中，对于IgE显著升高但临床评分不明确的患者，进行寄生虫学检查可能是一个有用的补充措施，但应与全面的临床评估相结合，而非替代它。

**引言：**
血清总免疫球蛋白E（IgE）显著升高是儿科过敏和免疫学实践中常见的现象，但其病因多种多样。虽然大多数病例由过敏性疾病引起，但寄生虫感染、慢性炎症疾病、血液系统恶性肿瘤和先天性免疫缺陷病（IEI）也可能导致IgE显著升高 [1,2,3,4]。准确识别病因对于早期诊断和避免不必要的诊断检查至关重要。
由于寄生虫感染与IEI在免疫学特征上存在相似性（尤其是IgE升高、嗜酸性粒细胞增多和湿疹），它们可能在临床评分系统中被误认为是IEI，从而导致不必要的基因检测。本研究旨在描述IgE ≥ 2000 IU/mL的儿童的病因分布，并比较寄生虫组与非寄生虫组患者IgE、嗜酸性粒细胞及NIH-HIES评分指标的动态变化。

**材料与方法：**
本研究遵循STROBE报告指南，在伊斯坦布尔Kanuni Sultan Süleyman培训和研究医院的儿科过敏与免疫科进行。共纳入161名血清IgE ≥ 2000 IU/mL的儿童患者，时间跨度为2019年1月至2024年11月。排除标准包括：首次就诊时年龄超过18岁、医疗记录丢失、随访时间不足一年或血清IgE测量次数少于两次（每次间隔至少六个月）。最终纳入127名具有充分免疫学评估和随访数据的患者。

**结果：**
- 81.0%的患者存在过敏体质；40名学生接受了基因检测（占31.5%），其中1名学生确诊为IEI（占队列的0.8%）。
- 24.4%的患者（共31名）患有寄生虫感染（肠道寄生虫15.7%，疥疮8.7%，包虫囊肿1.6%；2名患者同时患有肠道寄生虫病和疥疮）。
- 寄生虫组与非寄生虫组相比，IgE中位降低幅度分别为63.8%和27.0%（p < 0.001），这一差异在多变量调整后仍然存在（p < 0.001）。
- 寄生虫感染独立预测IgE降至2000 IU/mL以下（OR = 8.26；95% CI：2.76–24.68；p < 0.001）。
- 三种NIH-HIES炎症指标在寄生虫组中更常恢复正常（所有p ≤ 0.01）；没有患者达到≥40分的NIH-HIES评分阈值。

**结论：**
寄生虫感染产生的临床表型与高IgE综合征相似，属于原发性免疫失调的一种可逆表现。在寄生虫感染 prevalence 较高的人群中，对于IgE显著升高但临床评分不明确的患者，进行寄生虫学检查可能是一个有用的补充措施；然而，这种方法应作为全面临床评估的辅助手段，而非替代方法。在19名基线NIH-HIES得分≥20的患者中，7名（36.8%）属于寄生虫组，12名（63.2%）属于非寄生虫组；这些患者在基线和随访时均未达到≥40分的阈值。共有40名患者（31.5%）接受了遗传学评估，其中包括16名进行了Dock8分析、12名进行了STAT3分析、7名进行了临床外显子测序以及11名进行了IEI基因检测；部分患者接受了多种类型的检测。与未接受基因检测的患者相比，接受基因检测的患者基线IgE水平[6065（4023–10,257）IU/mL]、嗜酸性粒细胞百分比和NIH-HIES得分[19（16.0–20.2）]显著更高（所有p < 0.001）。在评估的患者中，仅有一名患者（2.5%）确认存在Dock8缺陷；其余患者的检测结果为阴性或结果不确定（变异意义不明确，VUS）。按评估深度划分，18名患者（队列的14.2%）接受了全面检测（CES和/或多基因IEI检测），18名患者（14.2%）仅接受了针对性检测（STAT3和/或Dock8而未进行更广泛的检测），4名患者被转诊进行遗传学评估但未完成检测。因此，只有少数患者（14.2%）能够被完全排除IEI的可能性，其余患者则针对较窄的候选基因进行评估或根本没有进行遗传学评估。

非寄生虫组（n = 96）的临床和过敏特征显示主要为过敏型表型。19名患者（19.8%）患有特应性皮炎（NIH-HIES评分中非零的湿疹成分）；58名患者（60.4%）至少有一种过敏诊断（哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎或慢性荨麻疹），26名患者（27.1%）有两种或两种以上的过敏诊断，符合过敏进展模式。在71名接受特异性IgE检测的非寄生虫患者中，62名（87.3%）对五种检测过敏原中的至少两种敏感（多敏化），14名（19.7%）对四种或五种过敏原敏感，这表明他们的过敏型表型明显，足以解释观察到的IgE升高。在38名没有正式过敏诊断的非寄生虫患者中，26名接受了特异性IgE检测，其中23名（88.5%）仍表现出多敏化，提示亚临床过敏反应导致了总IgE升高。队列中没有任何患者被诊断出囊性纤维化或记录有过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）。这些发现表明，非寄生虫组主要由过敏型或多敏化患者组成，在这些患者中总IgE升高是生物学上可以预期的。

在基线时，寄生虫组（n = 31）和非寄生虫组（n = 96）之间在IgE水平、嗜酸性粒细胞百分比或NIH-HIES得分方面没有统计学上的显著差异（所有p > 0.05；表3）。随访时，寄生虫组的IgE水平显著较低[1793（1085–2009）IU/mL vs. 3037（1560–4796）IU/mL；p = 0.005]。主要结果——IgE降低的中位数百分比——在寄生虫组为63.8%（IQR: 48.7–76.3），在非寄生虫组为27.0%（IQR: 0.0–58.8），这一差异具有高度显著性（p < 0.001；图1）。随访期间，23名寄生虫组患者（74.2%）的IgE水平降至2000 IU/mL以下，而非寄生虫组中有35名（36.5%）（p < 0.001）。随访时，寄生虫组的嗜酸性粒细胞百分比显著较低（2.9% vs. 4.0%；p = 0.044）；使用绝对嗜酸性粒细胞计数也证实了同样的趋势（238 vs. 290 cells/μL；p = 0.044）。基线时的绝对嗜酸性粒细胞计数在两组间相当（630 vs. 672 cells/μL；p = 0.873），与基线百分比比较结果一致。随访时的NIH-HIES得分在寄生虫组也显著较低（中位数11 vs. 13；p = 0.005）。表3. 寄生虫组和非寄生虫组的比较。图1. 寄生虫组和非寄生虫组中IgE降低百分比的分布。箱形图表示中位数和四分位数范围（IQR）；须状线表示1.5 × IQR边界；点表示个体值。虚线水平线表示零参考值。IgE降低百分比（%）=（基线IgE ? 随访IgE）/ 基线IgE × 100。Mann–Whitney U检验。在多变量线性回归中，调整基线IgE水平、年龄和随访持续时间后，寄生虫感染的存在与IgE降低百分比独立相关（B = 27.49；95% CI: 14.08–40.91；p < 0.001；R2 = 0.123）。在逻辑回归中，寄生虫感染与随访时IgE水平降至2000 IU/mL以下独立相关（比值比[OR] = 8.26；95% CI: 2.76–24.68；p < 0.001），基线IgE成为模型中的主要预测因素（p < 0.001）。模型拟合效果满意（Hosmer–Lemeshow χ2 = 2.91，p = 0.940；Nagelkerke R2 = 0.577；AUC = 0.816）。

对NIH-HIES得分的组分水平分析显示，寄生虫组中有23名（74.2%）患者和非寄生虫组中有35名（36.5%）患者的IgE成分下降（p < 0.001）。嗜酸性粒细胞成分在寄生虫组中有24名（77.4%）患者下降，在非寄生虫组中有39名（40.6%）患者下降（p < 0.001）。寄生虫组的湿疹成分下降更为常见（25.8% vs. 4.2%；p = 0.001）。寄生虫组的NIH-HIES得分中位数下降为6.0分（IQR: 3.0–8.5），非寄生虫组为2.0分（IQR: 0.0–6.0）（p < 0.001）。

为了探讨客观记录的病例和临床诊断病例之间的诊断确定性差异，进行了一项预先指定的敏感性分析。寄生虫组仅限于客观记录的病例（n = 22；通过粪便显微镜或血清学确诊的肠道寄生虫病，以及通过血清学确诊的包虫病），排除了仅临床诊断为疥疮的病例。在这个限制的队列（n = 118）中，实验室确认的寄生虫组的中位数IgE降低为60.0%（IQR: 45.7–75.2），而非寄生虫组为27.0%（IQR: 0.0–58.8）（Mann–Whitney p = 0.003；Hodges–Lehmann shift 23.4，95% CI: 7.9–43.3）。在调整了对数转换的基线IgE、年龄和随访持续时间后，实验室确认的寄生虫病因在多变量线性回归中仍然是IgE降低的独立预测因素（B = 22.49；95% CI: 6.90–38.08；p = 0.005），并且在逻辑回归中也是IgE降至2000 IU/mL以下的独立预测因素（OR = 6.59；95% CI: 2.04–21.30；p = 0.002；Hosmer–Lemeshow χ2 = 1.81，p = 0.986；Nagelkerke R2 = 0.327；AUC = 0.790）。在所有主要和次要终点上效应大小和统计显著性的保持表明，主要发现并非由临床诊断的疥疮病例驱动。

在31名寄生虫组患者中，8名（25.8%）接受了遗传学评估；所有患者的检测结果均为阴性或结果不确定（VUS），没有确认IEI。在基线NIH-HIES得分≥20的7名寄生虫组患者亚组中，中位数IgE从5202降到了1890 IU/mL，同时中位数嗜酸性粒细胞百分比和NIH-HIES得分也下降（所有Wilcoxon符号秩检验p = 0.016，反映了所有七对比较中变化的方向一致）；七名患者中有六名（85.7%）在随访时降至20分以下的不确定阈值以下。这一观察结果来自小样本，应视为假设生成。

过敏性疾病在病因学中占主导地位，81.0%的检测患者存在过敏反应——这与Metbulut和Joshi在类似儿科研究中报告的71.6%和77%的结果一致[1,2]。多敏化特别普遍（87.3%的非寄生虫患者对至少两种过敏原敏感），非寄生虫组中有27.1%的患者同时存在多种过敏诊断——这种累积的过敏负担在无寄生虫或单基因病因的情况下足以使总IgE超过2000 IU/mL。没有患者被诊断出囊性纤维化或记录有过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）。确认的IEI率较低（0.8%），远低于Metbulut报告的5.8%，这最好通过我们的队列组成来解释。我们的中心在研究期间并非IEI转诊中心；患者是根据IgE升高单独确定的，而不是基于之前的IEI临床怀疑，因此捕获了一个包括过敏性和感染性病因在内的广泛且未选定的人群。NIH-HIES得分分布支持这一解释：没有患者达到≥40分的阈值，队列的中位数16分反映了病例组合本身具有较低的原始免疫缺陷概率。遗传学检测仅针对最高风险亚组进行，但即使在这个富集层中，确认的IEI率也仅为2.5%，这与罕见性相符而非低估[1]。最近的一项儿科研究发现，非过敏性原因占IgE升高的儿童的2%[7]。然而，这一解释基于样本子集，而非对所有患者的全面评估，未检测的大部分患者中可能存在未被发现的IEI。确认的IEI率低本身与本研究的中心临床观察结果一致：在IgE显著升高的未选定儿童人群中，单基因IEI的先验概率较低，大多数NIH-HIES得分不确定的情况反映了非IEI病因。

在31名寄生虫组患者中，8名（25.8%）接受了遗传学评估；所有患者的检测结果均为阴性或结果不确定（VUS），没有确认IEI。在基线NIH-HIES得分≥20的7名寄生虫组患者亚组中，中位数IgE从5202降至1890 IU/mL，中位数嗜酸性粒细胞百分比和NIH-HIES得分也下降（所有Wilcoxon符号秩检验p = 0.016，反映了所有七对比较中变化的一致方向）；六名患者（85.7%）在随访时降至20分以下的不确定阈值以下。这一观察结果来自小样本，应视为假设生成。

**讨论**
过敏性疾病在病因学中占主导地位，81.0%的检测患者存在过敏反应——这与Metbulut和Joshi在类似儿科研究中报告的71.6%和77%的结果一致[1,2]。多敏化非常普遍（87.3%的非寄生虫患者对至少两种过敏原敏感），非寄生虫组中有27.1%的患者同时存在多种过敏诊断——这种累积的过敏负担在没有寄生虫或单基因病因的情况下足以使总IgE超过2000 IU/mL。没有患者被诊断出囊性纤维化或记录有ABPA。确认的IEI率较低（0.8%），远低于Metbulut报告的5.8%，这主要可以通过我们的队列组成来解释。在我们的研究中心，该研究期间并非IEI转诊中心；患者是根据IgE升高单独确定的，而不是基于之前的IEI临床怀疑，因此捕获了一个以过敏性和感染性病因为主的广泛未选定人群。NIH-HIES得分分布支持这一解释：没有患者达到≥40分的阈值，队列的中位数16分反映了病例组合中原始免疫缺陷的概率较低。遗传学检测仅针对最高风险亚组进行，但在这个富集层中，确认的IEI率仅为2.5%，这与真正罕见性相符而非低估[1]。最近的一项儿科研究也报告称，非过敏原因占IgE升高儿童的2%[7]。尽管如此，这一解释仍基于部分样本，而非对所有患者的全面评估，因此无法正式排除未检测人群中未被发现的IEI。确认的IEI率低本身与我们研究的中心临床观察结果一致：在IgE显著升高的未选定儿童人群中，单基因IEI的先验概率较低，大多数NIH-HIES得分不确定的情况反映了非IEI病因，包括寄生虫感染。考虑到上述选择性寄生虫学调查，观察到的患病率应被视为最低估计值，而不是精确的群体水平率。寄生虫感染率为24.4%，与Joshi在北美一家三级医院报告的1.5%形成鲜明对比[2]。最合理的解释是人口统计学原因：伊斯坦布尔经历了持续的城市化迁移，我们队列中的许多寄生虫感染家庭来自寄生虫暴露较高的地区。Belhassen-García的数据表明，在转诊至热带医学科的移民儿童中，有10–50%的儿童存在寄生虫相关嗜酸性粒细胞增多——这表明由持续迁移塑造的人群比西方成熟三级医院报告的人群具有更高的寄生虫负担[8]。无论是蠕虫感染还是体外寄生虫感染（包括疥疮）都会使宿主的免疫反应偏向Th2表型，从而驱动IgE合成和周围嗜酸性粒细胞增多[9,10,11]。在严重或长期感染的患者中，IgE水平可能会达到非常高的水平：Roberts等人报告，在结痂型疥疮中，IgE水平是中位正常值的17倍[12]。继发性抓挠和皮肤炎症也可能满足NIH-HIES评分中的湿疹标准。这三种特征——IgE升高、嗜酸性粒细胞增多和湿疹——共同构成了Woellner等人（STAT3突变的敏感性75%，特异性80.1%）和Schimke等人认为是诊断模糊的群体[6,13,14]。?ztürk等人关于抗寄生虫治疗后NIH-HIES得分下降的病例报告，回顾性地反映了我们在31名患者中观察到的模式[15]。我们整个研究过程中使用NIH-HIES得分作为炎症负担的纵向指标，而不是诊断分类器——这对于解释后续结果很重要。两组基线得分相似（p = 0.518），这与任何后续差异反映的是随访轨迹而非初始差异的解释一致。

寄生虫组包括临床和病理生理学上不同的实体：疥疮是一种体外寄生虫感染，在临床表现、解剖部位和治疗方法上与肠道蠕虫病和包虫病不同[16]，尽管这三种情况都可以通过Th2偏向的免疫激活驱动IgE升高。肠道蠕虫通过黏膜抗原采样驱动持续的Th2极化；疥疮引发的皮肤IgE反应可以达到非常高的水平，特别是在结痂形式中[10,12]；包虫囊肿产生的体液反应则更具变异性，取决于囊肿的存活情况。尽管存在这些差异，Th2偏向和IgE放大是所有类别共有的机制特征[9,10]，这支持了可逆表型假设的分组分析，同时也承认了内在的异质性。预先指定的敏感性分析排除了临床诊断的疥疮，但并未完全证明主要发现的稳健性。

随访时，寄生虫组患者的IgE降低幅度显著大于非寄生虫组（表3），即使在不包括疥疮的多变量调整后仍然显著（p = 0.003）。最直接的混淆因素可能是不同的过敏治疗：如果非寄生虫组接受了更积极的治疗，人们会预期IgE差距会随时间缩小，而不是扩大。两组之间相似的过敏性疾病率和致敏比例（表3）与此相反。寄生虫组中IgE降至2000 IU/mL以下的概率大约是非寄生虫组的八倍（OR = 8.26），加上没有任何患者达到≥40分的阈值，这更符合寄生虫驱动的炎症是主要IgE升高因素的情况，而不是HIES队列中的非典型恢复情况。组分水平数据为这一情况提供了更多细节。所有三个与炎症相关的NIH-HIES指标——IgE、嗜酸性粒细胞百分比和湿疹——在寄生虫感染组中更常出现改善（所有p值≤0.01；见表3），而与感染相关的指标（肺炎、皮肤脓肿、念珠菌病）在两组中均无变化。这种模式在机制上是合理的：评分系统的结构和解剖学特征（高拱形 palate、特征性面部表情、脊柱侧弯、保留的牙齿、关节过度伸展性）不会因治疗而改变，因此任何评分的变化都必须来源于炎症相关因素。寄生虫感染组中湿疹的更显著改善很可能反映了疥疮相关皮肤炎症的消退。当然，这一切都不能作为因果关系的确凿证据：我们无法排除同时进行的其他过敏疗法或疾病自然进程的影响，而且多变量模型的R2值较低（0.123），这表明寄生虫感染只是多个可能原因之一。

**5. 限制因素**
本研究存在一些局限性需要承认。寄生虫学检测并未进行系统性地实施（仅在127名患者中的30名（23.6%）进行了检测），这可能引入了检测偏差：报告的24.4%的患病率实际上是对临床评估子集的最低估计值，而非整个群体的真实比率。寄生虫感染类别包括了蠕虫感染、体外寄生虫感染和囊肿感染，这些感染在免疫激活模式上存在差异。疥疮的诊断基于临床和皮肤镜检查标准，存在误分类的风险；肠道蠕虫的亚型鉴定并未常规进行。由于缺乏Th17细胞的检测数据，我们无法完全应用Woellner诊断框架。尽管没有患者接受全身性免疫抑制治疗，但吸入性皮质类固醇和抗组胺药可能会对嗜酸性粒细胞的迁移或总IgE水平产生轻微影响，且缺乏个体用药剂量数据，因此无法进行正式的剂量调整。同样，特异性IgE检测也仅在对127名患者中的105名（82.7%）进行治疗医生的决定下进行，而非系统性实施，如果临床医生更倾向于对具有明显过敏症状的儿童进行检测，这可能会使报告的过敏敏感率（81.0%）偏高。治疗后IgE水平的检测时间也不统一，具体检测时间由主治医生自行决定。

基因检测仅在31.5%的队列中进行了实施，而全面的基因检测（临床外显子测序和/或多基因IEI面板）仅在14.2%的队列中完成。其余患者要么仅接受了针对STAT3和DOCK8的有限基因检测，要么根本没有接受基因检测。部分队列中的阴性或不确定结果不能推广到所有患者，非寄生虫感染组不应被解读为绝对没有潜在的先天免疫缺陷——更合适的描述是这个组在临床上的怀疑程度较低，在所进行的检测范围内未发现IEI相关问题。阴性基因结果并不能排除IEI的可能性，所使用的基因面板也可能未能检测到所有已知的IEI相关变异；特别是VUS结果无法得出明确结论。因此，对于那些持续存在临床症状的患者，无论检测结果如何，都需要进行长期随访。

**6. 结论**
在IgE水平≥2000 IU/mL的儿童中，寄生虫感染约占四分之一病例，并且其临床表现与HIES有高度重叠。这种重叠可能会影响临床评分系统的准确性；在我们的队列中，31名寄生虫感染组患者中有8名接受了基因检测，但均未确诊IEI。在寄生虫感染率较高的群体中，对于IgE水平升高且临床评分不确定的儿童进行寄生虫学检测可能有助于诊断过程，尤其是在临床表现不明确的情况下。这种方法并不建议替代那些有明确临床指征需要进行基因检测的情况，其适用性在寄生的负担较低的人群中的普遍性仍有待前瞻性研究的验证。