泽诺林（Xanomeline）和曲普司琼氯化物（Trospium Chloride）用于治疗美国成人精神分裂症患者的成本效益分析

《Journal of Medical Economics》：Cost-effectiveness analysis of xanomeline and trospium chloride for the treatment of adults with schizophrenia in the US

　　摘要
目的：本分析旨在从第三方美国支付方的角度评估齐诺林（Xanomeline）和氯化替斯匹铵（Trospium Chloride，简称KarXT）作为成人精神分裂症一线治疗（首次治疗）的成本效益，同时考虑成本和患者生活质量。

方法：采用决策树-马尔可夫混合方法建立经济模型，包括急性期和维持期，考虑治疗反应、停药、复发、不良事件和死亡的概率，并覆盖整个生命周期。临床数据来源于已发表的试验，成本和效用数据来自公开渠道。计算增量成本效益比率（ICER），并通过敏感性分析和情景分析来检验结果的稳健性。

结果：在基准情景分析中，KarXT的成本较高但效果优于常用的通用抗精神病药物，显示出具有成本效益的ICER；同时，其成本低于品牌抗精神病药物且效果更佳。该模型对治疗反应的输入参数具有中等敏感性。情景分析显示，若采用社会视角、KarXT无迟发性运动障碍风险以及KarXT复发概率降低50%，其成本效益会进一步提升。相反，如果KarXT复发概率增加50%，其成本效益会下降。

限制因素：在分析时，缺乏KarXT的复发数据，因此假设了其他治疗的平均值并进行敏感性分析。此外，患者可能在 lifetime 中接受多次治疗，但模型仅纳入了三种治疗方式。

结论：KarXT是70年来首个具有非多巴胺作用机制的精神分裂症药物，是一种有价值且可能具有成本效益的一线治疗选择，这突显了在这一疾病领域持续创新的必要性。

**通俗语言摘要：**
精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响了100万至400万美国成年人。它带来了巨大的社会和经济负担，然而治疗创新已停滞了数十年。目前的主要治疗方法（第一代和第二代抗精神病药物）主要通过阻断多巴胺受体起效。最近获FDA批准的齐诺林/氯化替斯匹铵（KarXT）通过作用于毒蕈碱受体来发挥作用，可能改善更广泛的症状，且伴随的代谢或运动副作用较少。本研究从美国支付方的角度，模拟了KarXT作为一线治疗的成本效益，覆盖整个生命周期。模型包括急性治疗期和长期维持期，考虑了治疗反应、复发、副作用和停药情况，并应用了相关成本和效用数据。结果显示，KarXT通常会导致更高的成本，但能提供更多的质量调整生命年（QALYs），在所有比较中均显示出具有成本效益的ICER。其优势在于较高的反应率和较少的昂贵不良事件。敏感性分析表明模型对治疗反应的输入参数敏感。

**关键词：**
齐诺林/氯化替斯匹铵；成本效益分析；经济评估；精神分裂症；马尔可夫模型；决策树

**JEL分类代码：** I18I15G38E37

**引言：**
精神分裂症是一种严重的心理健康问题，对个人和社会产生重大影响。该疾病表现为多种症状，包括阳性症状（如思维紊乱、幻觉和妄想）、阴性症状（如情感迟钝、社交退缩和意志缺失）以及认知障碍。据估计，约有100万至400万美国成年人受此病影响。2019年，精神分裂症造成的经济负担达3432亿美元，其中间接成本包括失业、生产力损失和护理负担（2520亿美元），直接医疗成本为620亿美元，非医疗成本为350亿美元。
临床表现（包括症状、共病状况和功能损害）具有异质性，理想的治疗方案应采用多模式和个性化方法。虽然美国精神病学协会（APA）在2020年更新了精神分裂症的治疗指南，但这些指南尚未完全反映最新进展。指南推荐根据个体需求、既往治疗经历、共病状况、依从性和潜在副作用来选择抗精神病药物。

**引文：**
- 精神分裂症的临床表现、共病状况和功能损害存在异质性，理想的治疗方案应采用多模式和个性化方法。
- 抗精神病药物包括第一代（FGAs）和第二代（SGAs）。FGAs主要作为多巴胺D2受体拮抗剂，而SGAs具有选择性亲和力，可作用于血清素和其他受体。
- FGAs与显著的运动障碍（如锥体外系症状EPS）和迟发性运动障碍（TD）有关，而SGAs可减轻但这些症状无法完全消除，并伴随其他不良事件（AEs），如代谢异常和体重增加。
- SGAs因耐受性更好而得到广泛应用，但长期使用可能导致代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病（CVD）。
- 大多数获批的抗精神病药物主要通过拮抗或部分激动多巴胺D2受体起效，对某些脑区的多巴胺过度活跃引起的阳性症状效果较好，但对阴性症状和认知障碍效果较差。
- FDA近期批准了双重M1/M4毒蕈碱受体激动剂齐诺林与外用限制型氯化替斯匹铵（KarXT）的组合，用于治疗成人精神分裂症。齐诺林通过调节大脑中的多巴胺和谷氨酸突触回路发挥作用，减少精神病症状，可能改善阴性症状并提升认知功能。

**方法：**
基于Microsoft Excel的经济模型比较了KarXT与常用通用抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）以及品牌抗精神病药物（卡利哌嗪、布雷匹哌唑和鲁马特哌酮）作为成人精神分裂症一线治疗的成本效益，覆盖整个生命周期。

**模型结构与转换：**
参考现有模型结构和健康技术评估指南，开发了决策树-马尔可夫两阶段混合建模方法（图1）。模型模拟了急性治疗期和长期维持期，考虑治疗反应、复发、副作用和停药情况。

**图1. 模型结构。**
- 缩写说明：1L表示一线治疗；2L表示二线治疗；3L表示三代治疗。
- 注：*所有箭头代表健康状态之间的转换，但1L和2L中从复发到稳定-完全依从状态的转换仅适用于处于稳定-非依从状态的患者；此外，复发本身不是健康状态，此处仅作为示例。所有健康状态还根据不良事件状况进一步分层。

**急性期：**
患者在此期间经历精神分裂症症状的急性加重，并在3个月内开始治疗。

**维持期：**
代表患者剩余生命周期内的维持治疗。模型考虑了治疗中断和死亡情况，通过决策树和马尔可夫模型模拟患者在不同健康状态间的转换。

**结论：**
KarXT作为70年来首个具有非多巴胺作用机制的精神分裂症药物，有望成为一种有价值且具有成本效益的一线治疗选择。长期实际数据将验证模型的输入、假设和结论。

**关键词：**
齐诺林/氯化替斯匹铵；成本效益分析；经济评估；精神分裂症；马尔可夫模型；决策树与3个月周期长度无关的比率和概率转换时假设了指数分布。KarXT的临床数据基于EMERGENT临床试验（ClinicalTrials.gov NCT03697252、NCT04659161、NCT04738123、NCT04659174、NCT04820309）。这些试验遵循《赫尔辛基宣言》的原则、国际协调理事会制定的良好临床实践指南以及试验开展国家的相应法规。试验方案和书面知情同意书均得到了中央机构审查委员会的批准。作为这些试验的赞助商，Bristol Myers Squibb授予了使用KarXT临床试验数据进行分析的权限。本文使用了先前进行的临床试验数据，未涉及从人类参与者那里收集新数据，因此不需要知情同意或机构/伦理审查委员会的批准。

在急性期，模型考虑了出现急性加重事件并开始抗精神病治疗的患者。初始治疗反应率（PANSS总分改善≥30%）是通过系统文献回顾（SLR）后进行的网络荟萃分析（NMA）计算得出的。在维持期应用了特定于治疗的复发概率，这些概率来自NICE发布的长期随访数据和间接治疗比较（ITC）。目前没有研究评估接受KarXT患者的复发率；因此，复发概率假设为阿立哌唑、奥氮平和利培酮的平均值。模型中纳入了多种与抗精神病药物和KarXT治疗相关的不良事件（AE）。根据KarXT的FDA药品说明书，所有治疗方法中都纳入了发生率≥5%的AE。KarXT在其临床试验中与较低的代谢不良效应（如体重增加）风险相关，且与安慰剂相比无显著差异；因此，模型采用了该药的总体发生概率。由于KarXT的作用机制，预计不会出现 tardive dyskinesia（TD）和 hyperprolactinemia（HPRL），但其长期开放标签研究中观察到非常低的风险，因此也将其纳入模型。模型中的每个健康状态都根据是否发生代谢综合征、糖尿病和心血管疾病（CVD）进行了分层，以考虑死亡率。

AE的停药率基于NICE发布的ITC和其他长期试验数据得出。由于当时没有公开的lumateperone长期数据，使用卡利哌嗪和布瑞哌嗪的值计算了平均停药率。尽管在现实世界中氯氮平可能与AE相关的停药有关，但模型中之后没有其他治疗选择，因此未将AE相关的停药率应用于lumateperone。模型中考虑了与年龄和性别相关的全年龄段死亡率，并根据是否患有代谢综合征、糖尿病或CVD进行了调整。成本输入采用了第三方美国支付者的视角，药品采购成本基于Red Book中的批发采购成本（WAC），剂量方案来自FDA药品说明书。AE相关成本来自已发表的数据库研究。对于与精神分裂症相关的医疗资源利用（HCRU）成本，使用了Medicaid数据库研究的数据。社会成本纳入了情景分析，考虑了由于精神分裂症及其相关AE导致的患者工资损失、看护者生产力损失以及对刑事司法系统的成本等因素。所有成本均根据美国劳工统计局（2024年12月）的最新通胀数据进行了调整。

进行了确定性分析，使用总成本和总质量调整寿命年（QALYs）来计算与阿立哌唑、奥氮平、利培酮、SGA组合、卡利哌嗪、布瑞哌嗪和lumateperone的增量成本效果比（ICER）。创建了单向敏感性分析（OWSA），通过将输入上下限各调整10%来识别所有比较中最敏感的10个参数。进行了七种关键情景分析：1.纳入社会视角；2.品牌治疗折扣20%；3.由于AE导致KarXT停药概率降低50%；4.KarXT的TD风险为0%；5.KarXT的复发概率增加50%；6.KarXT的复发概率降低50%。此外，还进行了概率敏感性分析（PSA），通过2000次迭代进一步测试不确定性。结果表明，从美国第三方支付者的角度来看，KarXT在终生时间范围内比阿立哌唑、奥氮平、利培酮和SGA组合更昂贵但更有效，且比卡利哌嗪、布瑞哌嗪和lumateperone更便宜且更有效。所有ICER均在使用$100,000/QALY的支付意愿（WTP）阈值下被认为是具有成本效益的。KarXT在模型中取得了最高的QALY增益，因为它避免了AE及其相关的负担。与KarXT相关的HCRU成本低于所有比较对象，在某些情况下也低于复发相关成本。OWSA的结果以龙卷风图形式呈现，展示了模型中对阿立哌唑最具影响力的10个参数。情景分析显示，KarXT的复发概率变化对所有ICER的影响最大。概率敏感性分析表明，PSA和确定性分析的结果在数值上相似。在基础案例结果和情景分析中，KarXT与更高的生活质量年（QALYs）相关，但同时也伴随着更高的成本，除非与品牌抗精神病药物相比，在这种情况下KarXT既带来了更高的QALYs，也降低了成本。与对照组相比，更高的成本直接归因于1级治疗（1L）中较高的药物采购费用；然而，KarXT在所有不良事件（AE）类别中都带来了成本上的补偿。与所有治疗相比，KarXT更高的初始反应率使得患者在3级治疗（3L）之前的1级和2级治疗（1L和2L）时间延长，在这些阶段出现的迟发性运动障碍（TD）风险最高。除品牌抗精神病药物外，TD发生率的来源是2018年的一项荟萃分析，该分析基于57项关于精神分裂症的随机对照试验，其中得出了抗精神病药物的长期发病率。这是文献中确定的最为全面的研究，能够计算出每个周期的TD发生率。作者承认TD研究的局限性，指出TD是随时间逐渐显现的，受到长期使用抗精神病药物的影响，并且之前使用非典型抗精神病药物（SGA）可能会在未来使用其他治疗时增加TD的风险。然而，对于未曾使用过抗精神病药物的人群，相关数据有限，因此我们的模型可能会高估TD的发生率。尽管在临床试验中KarXT与迟发性运动障碍的风险较低相关（与安慰剂相比无显著差异，仅有两例TD病例），但所有患者群体中都存在使用抗精神病药物的历史，且不清楚这两例TD患者之前是否有其他疾病。预计对于未曾使用过抗精神病药物或使用经验有限的人群，由于其作用机制（MoA）不涉及多巴胺受体拮抗，KarXT可能与TD无关。需要更多的现实世界证据来进一步评估KarXT的新作用机制与不良事件特征之间的关系。

用于计算TD成本的资料是最新的也是最全面的成本分析，但并未考虑到囊泡单胺转运体2抑制剂（vESMT2 inhibitors）的使用情况，这些抑制剂在研究分析期间尚未获得FDA批准。根据2024年的定价表（WACs），囊泡单胺转运体2抑制剂的月包装成本在5,000至8,000美元之间，具体取决于药物Austedo（德特苯嗪）和Ingrezza（瓦本嗪）。目前尚不清楚这些药物如何能够抵消TD管理的总体成本并减轻相关的不便。然而，德特苯嗪被列入了医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的处方药高支出清单，2023年11月至2024年10月期间为大约26,000名参保者带来了15亿美元的药品费用，这比分析中使用的TD管理成本（33,000美元）要高得多。

情景分析（表4）从社会角度来看，如果品牌治疗的价格降低20%，并且KarXT的复发概率降低50%，则其成本效益比（ICER）将相比所有治疗都有显著改善。采用社会视角是为了更好地反映精神分裂症的整体成本负担，包括工资损失、护理负担和刑事司法等方面的成本。这导致KarXT相比所有治疗带来了额外的成本补偿，从而改善了结果。对品牌治疗实行20%的价格折扣是为了反映支付方用药清单中可能存在的成本减免，从而在所有对比中获得了中等程度的ICER改善。将KarXT的复发概率降低50%也带来了所有比较中的中等程度改善结果，这是为了测试KarXT复发概率的较低范围，因为目前没有复发数据。相反，为了测试较高的复发概率范围，将复发概率提高了50%，这导致了所有比较中的ICER适度增加。为了从2级治疗（2L）的角度评估KarXT，纳入了2级治疗情景分析，这种情况下患者在中断治疗后会立即转为3级治疗（3L）并使用氯氮平，因为氯氮平相比基础案例分析中的SGA组合导致了更严重的不良事件结果。

在PSA（Proportional Sample Allocation）中对各自的概率分布进行了2,000次迭代采样，结果表明KarXT相比仿制药的ICER略有改善，而相比品牌药物的ICER则更加突出。尽管PSA得出的增量结果在数值上与确定性分析相似，但确定了一定程度的不确定性。在所有与KarXT的比较中，PSA中的增量成本和QALY的平均绝对偏差分别约为13%和16%。当使用这些增量来计算百分比或比率（即ICER值）时，由于总成本和QALY在各种治疗间数值上接近，因此结果会对分子或分母的任何变化非常敏感。然而，由于所有比较中的ICER都有所改善，KarXT的结果可能会显得更为有利，尽管某些参数的变异性较大（见补充材料），并且1级治疗的时间较短，因此结果的敏感性适中，解释时应谨慎。PSA中使用的参数和分布以及完整结果都包含在补充材料中。

在1级治疗之后，两个治疗组的后续治疗选项是相同的。由于患者快速过渡到1级治疗，这导致了较小的增量结果，影响了模型的敏感性。现有模型显示，在评估的各种治疗之间的增量结果相似，特别是QALY方面。急性期的初始治疗反应率是一个关键参数，因为它决定了符合条件的1级治疗患者的比例。除了KarXT之外，模型中所有治疗的平均初始反应率都低于50%，意味着不到一半的患者接受了1级治疗。尽管这导致在1级或2级治疗上花费的时间较短，但这种方法的目标是复制现实世界中的情况，即精神分裂症患者可能因症状急性加重而住院并开始治疗，这与之前的模型一致。此外，维持期设计用于捕获长期治疗。这一阶段使用的输入数据来自已确诊的精神分裂症患者，因此这些概率可能更代表老年患者群体。

使用所描述的急性期和维持期方法，分析显示患者在不同治疗之间会迅速转换。患者在其生命周期中经常需要接受多种治疗；然而，根据本研究中引用的模型，3级治疗之后的治疗并未纳入考虑。此外，根据专家临床意见，在停止3级治疗后出现的治疗外健康状态被认为是不现实的。鉴于治疗之间的快速转换，这一点尤为重要。需要更多的现实世界证据来更好地了解KarXT的复发率和停药率。KarXT的作用机制及其独特的不良事件特征可能有助于提高治疗依从性，从而减少治疗转换、复发和相关成本。目前所有获批的抗精神病药物主要通过D2受体拮抗或部分激动作用起效。这些药物在管理精神分裂症的阳性症状方面最有效，这些症状与大脑某些区域的多巴胺过度活跃有关，但可能无法为阴性症状和认知症状提供类似的好处，后者与大脑其他区域的多巴胺功能低下和其他神经递质系统的异常有关。由于KarXT的作用机制和治疗反应率，它可能比其他SGA药物更能改善阴性症状。治疗效果并非通过PANSS或其他症状量表来评估，而是通过生活质量年（QALYs）来计算ICER。如果将症状改善作为效果的一种衡量方式，可能需要进一步的数据来进行成本-效益或成本-补偿分析，特别是当QALY未能充分反映这种疾病领域的质量时。同样，在这种适应症中应优先考虑社会视角。精神分裂症对社会有重大负担，最近的分析表明，医疗保健成本仅占2024年美国总成本负担的9%，其中大部分是间接社会成本，如失业、工资减少、过早死亡和护理负担。

与任何经济模型一样，本研究也存在一些局限性。首先，成本输入和资源使用特定于美国医疗系统，因此结果可能不适用于美国以外的情况。此外，值得注意的是，该分析采用了终身时间范围，治疗成本和住院天数（HCRU）可能会波动——这在年度成本折扣（3%）之外没有考虑。其次，文献中关于停药、复发和不良事件率的输入存在显著差异。然而，所有输入都来自经过审核的来源，包括已发布的健康技术评估指南和长期随访研究。本分析中包含的各种精神分裂症人群的异质性也可能反映了诊断标准、疾病严重程度、共病和人口统计特征的差异，这些差异可能在数据汇总时引入方法学上的变异性。在可用数据的情况下使用了长期维持数据；然而，在缺乏数据的情况下进行了假设，例如KarXT的复发概率、鲁马特培酮（lumateperone）的停药概率，以及假设一些治疗的代谢综合征以临床显著体重增加为代理。建模假设、模型转换和整体结构都经过了临床专家的验证。

个体在其生命周期中可能会经历多种治疗，但假设模型中氯氮平代表了个体接受的最后一线治疗，因为它通常用于治疗失败后的患者。尽管患者可能会在停止氯氮平后采用增强策略，但关于这种策略的适用概率的证据很少。假设患者进入模型的年龄为44岁，这与EMERGENT试验的结果一致。虽然患者在诊断精神分裂症时可能更年轻，而且KarXT在序列中是作为1级治疗使用的，但针对首次发作的患者的数据有限，可能无法代表维持期的精神分裂症患者。输入数据主要反映了已确诊的患者，这可能更适用于整体精神分裂症人群。此外，一些不良事件（AEs）在患者治疗期间的发生率可能会有所不同；然而，假设所有治疗期间的AE率都是恒定的。患者还可能伴随其他AE，例如抗胆碱能效应和肝毒性效应，这些都超出了本分析中涵盖的药物标签上的AEs、EPS和慢性事件。尽管如此，目标是捕捉这些药物最常见的昂贵和致残性AEs。

与所有目前获批的抗精神病药物相比，KarXT的作用机制被认为是通过非多巴胺途径实现的。这些药物在管理精神分裂症的阳性症状方面最为有效，这些症状与大脑某些区域的多巴胺过度活跃有关，但可能无法为阴性症状和认知症状提供类似的好处，后者与大脑其他区域的多巴胺功能低下和其他神经递质系统的异常有关。由于KarXT的作用机制和治疗反应率，它可能比其他SGA药物更能改善阴性症状。治疗效果并未通过PANSS或其他症状量表来评估，而是通过QALYs来计算ICER。如果将症状改善视为一种效果形式，可能需要进一步的定量分析，特别是如果考虑成本-效益或成本-补偿分析，其中不使用QALY，因为效用值可能无法完全反映这种疾病领域的更广泛生活质量。在这种情况下，也应优先考虑社会视角。精神分裂症对社会有重大负担，最近的分析表明，医疗保健成本仅占2024年美国总成本负担的9%，其中大部分是间接社会成本，如失业、工资减少、过早死亡和护理负担。

与任何经济模型一样，本研究也存在一些局限性。首先，成本输入和资源使用特定于美国医疗系统，因此结果可能不适用于美国以外的情况。此外，值得注意的是，该分析采用了终身时间范围，治疗成本和住院天数可能会波动——这在没有年度成本折扣（3%）的情况下没有考虑。其次，文献中关于停药、复发和不良事件率的输入存在显著差异。然而，所有输入都来自经过验证的来源，包括已发布的健康技术评估指导和长期随访研究。本分析中包含的各种精神分裂症人群的异质性也可能反映了诊断标准、疾病严重程度、共病和人口统计特征的差异，这些差异可能在数据汇总时引入方法学上的变异性。在数据可用时使用了长期维持数据；然而，在缺乏数据的情况下进行了假设，例如KarXT的复发概率、鲁马特培酮的停药概率，以及假设某些治疗的代谢综合征以临床显著的体重增加为代理。建模假设以及模型转换和整体结构都经过了临床专家的验证。个体在其生命周期中可能会经历多种治疗，但假设模型中氯氮平代表了他们接受的最后一线治疗，因为它通常用于治疗失败后的患者。尽管患者可能会停止使用氯氮平并采用增强策略，但关于这种策略的适用概率的证据很少。还假设患者进入模型的年龄为44岁，这与EMERGENT试验的结果一致。尽管患者在诊断精神分裂症时可能更年轻，而且KarXT在序列中是作为1级治疗使用的，但关于首次发作患者的数据有限，可能无法代表维持期的精神分裂症患者。输入数据主要反映了已确诊的患者，这可能更适用于整体精神分裂症人群。

此外，一些不良事件在患者治疗期间的发生率可能会有所不同；然而，假设所有治疗期间的AE率都是恒定的。患者还可能伴随其他AE，例如抗胆碱能效应和肝毒性效应，这些不在本分析涵盖的药物标签AEs、HPRL、EPS和慢性事件范围内。尽管如此，目标是捕捉这些药物最常见的昂贵和致残性AEs。与AEs、稳定精神分裂症、复发和一般人群相关的效用值可能会导致不同研究之间使用的样本存在潜在重叠（例如，一般人群的效用值可能包含伴有或不伴有AE的精神分裂症患者）。然而，效用值被假设为可加性的，并应用于不同的健康状态。PSA包括了大多数建模输入，某些参数保持固定（完整的规格和理由见补充材料）。然而，所有输入都在OWSA（Output Weighting System Analysis）中进行了变化，以评估各个参数的影响。除了与KarXT的包装成本相关的响应率和敏感性适中外，OWSA得出的结果与基础案例结果相似。PSA在所有比较中均显示出改善的结果；然而，由于KarXT与对照组之间的增量成本和QALY在数值上很小，输入的变化导致了适度的敏感性，因此结果应谨慎解释。需要提到的是，在分析时没有KarXT的复发数据，因此假设了一个复发率。OWSA确定，当KarXT的复发概率变化±10%时，结果与基础案例相似；然而，将复发概率的上限和下限分别增加至±50%时，与基础案例相比结果有中度变化。仍需要进行专门的预防复发试验，以完全验证KarXT在精神分裂症中的临床和经济价值。

KarXT是70年来首个获批的非多巴胺作用机制的精神分裂症治疗药物。这项评估表明，与多种抗精神病药物治疗方案相比，KarXT作为一种1升剂量的治疗方法在成本效益方面具有显著优势。KarXT的长期实际应用证据和复发数据对于验证本研究的输入、假设和发现结果至关重要。

**透明度声明：**
TM和JK是Lumanity公司的员工；KG和KK是Bristol Myers Squibb公司的员工；MS在进行本分析时是Bristol Myers Squibb公司的员工；AJC是SUNY Upstate Medical University的员工，并从Bristol Myers Squibb公司接受了咨询费用。
一位参与本手稿审稿的专家透露，他们从Astellas、Eisai、Eli Lilly、Elsevier Japan、Janssen Pharmaceuticals、Kyowa Yakuhin、Lundbeck Japan、Meiji Seika Pharma、Mitsubishi Tanabe Pharma、MSD、Nihon Medi-Physics、Novartis、Otsuka Pharmaceutical、Shionogi、Shire、Sumitomo Pharma、Takeda Pharmaceutical、Tsumura、Viatris、Wiley Japan和Yoshitomi Yakuhin公司获得了稿件撰写或演讲费用；同时，他们还从Eisai、Mochida Pharmaceutical、Meiji Seika Pharma、Shionogi和Sumitomo Pharma公司获得了研究资助。
另一位审稿人是顾问及演讲者，从Angelini、Boheringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Idorsia、Italfarmaco、Lundbeck、Janssen、Medicamenta、Mylan、Otsuka、Pfizer、Recordati、Rovi、Sunovion、Teva、Viatris公司获得了研究资助。其他参与审稿的专家没有其他需要公开的相关财务关系或其他利益关系。

**主编协助做出了关于本文的最终决定。**

**作者贡献：**
TM、KG、JK和MS参与了本研究的原始构思、设计、结构和方法的制定，以及手稿的撰写和修改工作；KK和AJC为研究提供了临床验证，并协助完成了手稿的撰写工作。

**补充材料：**
补充材料：JME_20Apr26_clean.docx
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