妊娠早期糖尿病患者中的刺猬信号蛋白与甘油三酯-葡萄糖指数：一项前瞻性队列研究

《Journal of Obstetrics and Gynaecology》：Agouti signalling protein and triglyceride-glucose index in early pregnancy with gestational diabetes: a prospective cohort study

　　摘要
目的：Agouti信号蛋白（ASIP）是一种调节食欲和能量平衡的脂肪因子。本研究旨在探讨妊娠早期血清ASIP和甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与妊娠糖尿病（GDM）发生之间的关联。

方法：这项前瞻性研究招募了231名单胎孕妇（GDM组42例；非GDM组189例）。在妊娠第1期（8-12周）和第2期（24-28周）测量了血清ASIP、TyG指数以及常规代谢参数。妊娠糖尿病通过标准的75克口服葡萄糖耐量试验在妊娠24-28周进行诊断。

结果：与非GDM组相比，GDM组的血清ASIP水平和TyG指数在两个孕期均显著升高（所有P<0.001）。妊娠早期的ASIP和TyG指数与妊娠中期的空腹血浆葡萄糖、餐后2小时葡萄糖以及胰岛素抵抗的稳态模型评估呈正相关，与定量胰岛素敏感性检查指数和Bennett胰岛素敏感性指数呈负相关（所有P<0.01）。调整后，妊娠早期的ASIP和TyG指数仍然是GDM的独立风险因素（ASIP：调整后的 odds ratio [a OR] = 1.031，95%置信区间 [CI] 1.015–1.047，P = 0.019；TyG：a OR = 5.445，95% CI 1.936–15.319，P < 0.001），且这种关联在不同年龄和体重指数亚组中均一致（交互作用P > 0.05）。妊娠早期ASIP和TyG指数的联合使用在GDM预测中的AUC为0.788，敏感性为76.2%，特异性为68.8%，阳性预测值为35.2%，阴性预测值为92.9%。妊娠中期的预测性能有所提高，AUC为0.894，相应的数值分别为92.9%、72.0%、42.4%和97.9%。

结论：妊娠早期血清ASIP和TyG指数升高与GDM风险增加相关，并与妊娠期间胰岛素抵抗和血糖异常相关。

**通俗语言总结：**
我们想知道是否可以通过妊娠早期的简单血液检测来预测女性是否可能发展为妊娠糖尿病。我们跟踪了231名孕妇，在她们第一次检查时（大约8-12周）测量了两种物质：一种叫做Agouti信号蛋白（ASIP）的蛋白质，以及一个结合了血糖和脂肪水平的指标——甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数。后来，在24-28周时，她们进行了标准的糖尿病检测。我们发现，后来被诊断为糖尿病的女性在妊娠早期ASIP和TyG指数就较高。即使在考虑了母亲年龄和体重等因素后，这种关联仍然存在。重要的是，同时使用这两种指标比单独使用任何一种更能准确识别高风险女性。因此，妊娠早期检测这两种物质可能有助于医生发现更有可能发展为妊娠糖尿病的女性。

**关键词：**
Agouti信号蛋白；甘油三酯-葡萄糖指数；妊娠糖尿病；生物标志物；胰岛素抵抗**血液压力和HDL-C水平在两个孕期内各组之间没有显著差异。**

**代谢指标的纵向变化**
从怀孕早期到中期，GDM组和非GDM组都表现出ASIP、TyG指数、HOMA-IR和TG的增加，以及QUICKI和Bennett ISI的减少（所有P<0.05）。值得注意的是，只有非GDM组在怀孕早期到中期显示出HOMA-β的显著增加（P<0.001，见补充表S1）。

**怀孕早期ASIP、TyG指数与中期代谢指标的相关性**
怀孕早期的ASIP水平与FPG、1hPG、2hPG、HOMA-IR和TyG指数呈正相关（r=0.323、0.171、0.240、0.342和0.317，所有P<0.05）。它们在怀孕中期也与QUICKI和Bennett ISI呈负相关（r=-0.203、r=-0.135，所有P<0.05）。同样，怀孕早期的TyG指数与FPG、2hPG和HOMA-IR呈正相关（r=0.345、0.180和0.327，所有P<0.01），而在怀孕中期与QUICKI和Bennett ISI呈负相关（r=-0.327、-0.340，所有P<0.001，见补充表S2）。

**怀孕早期ASIP和TyG指数与GDM风险的相关性**
逻辑回归分析显示，在调整了年龄、孕前BMI、糖尿病家族史和分娩次数后，怀孕早期的ASIP（调整后的比值比[a OR]=1.031，95%置信区间[CI] 1.015–1.047，P=0.019）和怀孕早期的TyG指数（a OR=5.445，95% CI 1.936–15.319，P<0.001）仍然是GDM的独立风险因素（表2）。

**亚组分析**
亚组分析显示，怀孕早期的ASIP和TyG指数与GDM风险的相关性在年龄和孕前BMI类别中是一致的，未观察到显著的交互作用（所有交互作用P>0.05，见图2A、B）。

**ASIP和TyG指数对GDM预测的性能**
怀孕早期ASIP和TyG指数预测GDM的受试者操作特征曲线（ROC）下面积（AUC）在第一孕期分别为0.725（95% CI：0.641–0.808）和0.728（95% CI：0.651–0.805），而它们的组合AUC为0.788（95% CI：0.717–0.859）。在第二孕期，ASIP的AUC为0.869（95% CI：0.817–0.921），TyG指数的AUC为0.767（95% CI：0.685–0.849），它们的组合AUC为0.894（95% CI：0.847–0.940）。在第一孕期，组合模型的敏感性为76.2%，特异性为68.8%，在截断值为0.148时阳性预测值（PPV）为35.2%，阴性预测值（NPV）为92.9%。在第二孕期，组合模型的表现有所改善，相应的值分别为92.9%、72.0%、42.4%和97.9%，截断值为0.108（表3，图3A、B）。

**讨论**
这项前瞻性研究发现，怀孕早期血清ASIP和TyG指数的升高与随后GDM的风险增加独立相关，这两个标志物都与怀孕期间的胰岛素抵抗和血糖异常相关。此外，第一孕期结合这两种因素的组合模型比单独使用任何一个标志物的预测性能更优越，AUC达到了0.788。这些发现表明，这种组合可能作为早期风险识别的工具。怀孕的特点是逐渐加重的生理胰岛素抵抗和代谢适应（Powe等人，引用2019；Szlapinski和Hill，引用2021）。GDM的病理生理学核心是逐渐加重的胰岛素抵抗和不足的补偿性胰岛素分泌（Alejandro等人，引用2020）。TyG指数由空腹甘油三酯和葡萄糖衍生而来，已成为一个简单且经济有效的胰岛素抵抗替代指标，它整合了肝脏和外周成分（Song等人，引用2022）。与这一病理生理学一致，我们队列中后来发展成GDM的女性在第一和第二孕期表现出显著更高的HOMA-IR和TyG指数，以及更低的QUICKI和Bennett ISI值。值得注意的是，HOMA-β的显著下降仅在第二孕期观察到。这些发现表明，胰岛素抵抗的增加先于GDM的临床诊断，当胰腺β细胞功能下降且无法补偿时，GDM就会发生（Salazar-Petres和Sferruzzi-Perri，引用2022）。

TyG指数是一个经过验证的胰岛素抵抗替代指标，反映了 lipid和葡萄糖的代谢情况。它与高胰岛素血症-正常血糖钳夹技术（hyperinsulinaemic-euglycemic clamp）和HOMA-IR有很强的相关性，有时甚至优于这些方法（Vasques等人，引用2011）。TyG指数可以预测代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病（Adams-Huet等人，引用2024；Nayak等人，引用2024；Taha等人，引用2025）。一项系统回顾和荟萃分析证实，GDM女性的TyG指数明显升高（Liu等人，引用2021）。多项研究显示了其与GDM风险和不良妊娠结局的关联（Liu等人，引用2021；Guo等人，引用2024）。一项研究报告称，较高的第一孕期TyG指数可以预测GDM（AUC=0.641；OR=2.10）。与这些发现一致，我们的研究也发现怀孕早期TyG指数的升高是GDM的风险因素（AUC=0.728；OR=5.445），这与增加的胰岛素抵抗和高血糖相关。此外，最近的证据表明，第一孕期的TyG指数和相关的代谢指标不仅与GDM的发展有关，还与已有血糖异常的女性的不良妊娠结局有关。例如，Yalcin等人（引用2025）报告称，孕前糖尿病女性中第一孕期TyG水平的升高与早产（OR=1.62）、巨大儿（OR=1.48）、复合不良围产期结局（OR=1.78）和1分钟Apgar评分低（OR=1.84）的风险增加相关。

ASIP作为内源性黑皮质素受体（特别是黑皮质素-4受体（MC4R）的拮抗剂，是能量平衡、胰岛素抵抗和代谢的关键调节因子（Nahon，引用2006；Cone，引用2006）。在分子水平上，这种受体拮抗作用直接损害了关键代谢组织中的胰岛素信号转导。在脂肪细胞中，ASIP干扰胰岛素受体底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化，并抑制下游的PI3K/Akt信号通路，这是胰岛素作用的核心机制（Claycombe等人，引用2000）。这些分子紊乱导致细胞和器官功能受损。在下丘脑中，ASIP介导的MC4R阻断可促进食欲亢进；在脂肪组织中，它直接损害脂肪细胞的分化和代谢功能（Liu等人，引用2018）。这导致了脂肪组织的功能障碍和重塑，这是ASIP诱导的肥胖和2型糖尿病多基因小鼠模型中观察到的代谢综合征的核心特征（Chowdhury等人，引用2024）。因此，这些效应共同促进了慢性能量过剩、肥胖和脂肪组织功能障碍的状态，其特征是严重的系统性胰岛素抵抗和高胰岛素血症，如过表达ASIP的转基因小鼠模型所示（Klebig等人，引用1995；Miltenberger等人，引用1997）。

**AI使用声明**
在准备这项工作期间，作者使用ChatGPT来帮助语言润色。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容负全责。

**补充材料**
- 补充表S2.docx （下载MS Word，17.7 KB）
- 补充表S1.docx （下载MS Word，18.8 KB）
- STROBE_checklist_cohort.docx （下载MS Word，32.3 KB）

**数据可用性声明**
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