综述：儿童、青少年和年轻成人不同发育阶段慢性术后疼痛的术前预后因素：一项系统评价和荟萃分析

《Journal of Pain Research》：Presurgical Prognostic Factors for Chronic Postsurgical Pain Across Developmental Stages in Children, Adolescents, and Young Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　摘要
背景：慢性术后疼痛（CPSP）是儿童和青少年中常见的术后并发症，其长期影响可能持续到成年早期。尽管已经提出了许多术前因素作为CPSP的潜在预测因子，但研究结果仍不一致，且此前没有任何研究跨儿童期到成年早期的发展阶段考察过这些预测因子。本研究的目的是确定儿童、青少年和成年早期术后3个月、6个月、12个月和24个月时CPSP的术前预测因子。

方法：根据PRISMA指南，对五个电子数据库进行了从研究开始到2025年9月的系统搜索。符合条件的主要是8-22岁接受大型手术并报告了与CPSP相关的术前变量的研究。两名审稿人独立筛选研究、提取数据并评估偏倚风险。在可能的情况下，使用标准化均值差异或比值比进行了荟萃分析。

结果：共纳入30篇文章。虽然识别出44个术前因素，但由于报告不一致，只有8个因素能够进行荟萃分析，从而限制了定量结论的可靠性。基线疼痛强度是CPSP最一致的预测因子，在3个月和6个月时显示出显著相关性。年龄较大的患者在3个月时与CPSP有轻微关联，但之后没有这种关联。性别、儿童对疼痛的灾难化认知、疼痛焦虑、焦虑敏感性、父母对疼痛的灾难化认知以及父母的疼痛焦虑与CPSP无显著关联。证据基础因异质性、样本量小以及效应量报告不足而受到限制。

结论：在儿童期、青少年期和成年早期，基线术前疼痛强度是预测CPSP最可靠的指标。心理和社会人口统计因素的预测价值有限。然而，由于各研究中报告的不一致性，定量结论受到了限制。

通俗语言总结：
**为什么进行这项研究？**
一些儿童、青少年和成年后仍会经历长期疼痛，这种持续性疼痛被称为慢性术后疼痛，会影响日常生活、学习、工作和幸福感。以往的研究主要集中在成人或较短年龄范围内。因此，我们尚未明确了解哪些因素会在不同发展阶段（从儿童期到成年早期）增加术后慢性疼痛的风险。
**研究人员做了什么？**
通过仔细选择高质量的研究，研究人员探讨了哪些生物学、心理学和社会因素与不同年龄段的术后长期疼痛风险相关。
**研究人员发现了什么？**
研究发现多个因素与慢性术后疼痛风险增加有关，包括处于儿童期到成年早期的较高年龄、术前或术后不久的较高疼痛水平，以及与疼痛相关的焦虑或恐惧等心理因素。尽管这些因素的影响可能随发展而变化，但它们在不同年龄段中都起着作用。
**这些结果意味着什么？**
研究表明，慢性术后疼痛是由生理、心理和社会因素共同作用的结果。重要的是，其中一些因素可以在早期得到干预。这表明，根据年龄进行适当的筛查和个性化支持可能有助于减轻年轻人的长期疼痛。

关键词：慢性术后疼痛；预测因子；儿童期；青少年期；成年早期

引言：
慢性术后疼痛（CPSP）定义为术后3个月仍未缓解的持续疼痛，是一个重大的全球健康问题，对生命全程造成显著的身体、心理和社会影响。在儿童群体中，CPSP逐渐被认可为常见的术后并发症。最新研究表明，大量儿童和青少年在术后3个月出现CPSP，突显了这一问题的严重性和其对恢复、功能和生活质量的干扰。尽管类似问题也存在于成年期，但大多数研究仅在狭义的年龄范围内（如“儿童期”或“成年期”）进行研究。因此，关于哪些术前风险因素能一致地预测从儿童期到成年早期的CPSP知之甚少。成年早期被看作是一个独特的发展阶段，其特点是神经生物学成熟加速、社会环境变化以及心理社会和功能需求增加，这增加了疼痛慢性化的风险。目前关于非手术性慢性疼痛的研究表明，大量青少年在成年早期仍经历疼痛、功能障碍和心理困扰，强调了跨发展阶段研究连续性和变化的重要性。然而，关于这一广泛年龄范围内术前预测因子的证据仍然不足。

基于这些考虑，本研究的主要目的是确定儿童、青少年和成年早期术后3个月的CPSP术前预测因子，并探索术后6个月、12个月和24个月的预测因子。我们假设年龄较大、术前疼痛强度较高、疼痛灾难化认知较强和疼痛焦虑较重与术后3个月发展为CPSP的风险增加有关；而术前疼痛强度较高和生活质量较差则与术后6个月、12个月和24个月CPSP的持续存在有关。

研究设计：
本系统评价遵循了2020年《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）指南。研究方案已在PROSPERO注册（CRD 42020171597）。
**方案偏离**：
1. 将搜索期从最初注册的截止日期（2020年1月1日）延长至2025年9月，以纳入新发表的研究，确保评价的全面性；
2. 由于有足够数量的符合条件的研究，进行了荟萃分析，从而获得了更可靠的定量综合结果；
3. 虽然最初方案规定纳入4-18岁接受大型手术的儿童，但在研究筛选过程中发现部分研究的参与者年龄超过18岁（通常为21-22岁）。考虑到青春期晚期与成年早期之间的连续性以及这一过渡期对疼痛慢性化的影响，研究人员认为将这些研究纳入是合适的。

**搜索策略：**
在MEDLine、EMBASE、PsycINFO、WOS和Cochrane数据库中搜索2010年1月1日至2025年9月30日期间发表的文章。最后一次数据库搜索于2025年8月1日进行。为提高概念一致性和临床相关性，仅纳入2010年后发表的研究。此前的研究中，慢性术后疼痛的操作定义存在很大差异，可能导致预测估计的异质性。限制时间范围有助于使用更现代的CPSP定义，并纳入采用现代围手术期实践和更严格的方法学及报告标准的研究。

**纳入标准：**
- 仅纳入前瞻性观察性人类研究；
- 研究需包含至少20名参与者；

**参与者标准：**
纳入分析8-24岁经过大型手术干预的儿童、青少年和成年早期的研究。这个年龄范围涵盖了从儿童期到成年早期的发展连续性，这一阶段是急性疼痛向慢性疼痛转变的关键时期。

**术后疼痛标准：**
根据最新的CPSP定义，术后至少3个月手术区域仍存在疼痛即为CPSP。研究还需包含术后6个月、12个月和24个月的随访数据，以评估CPSP。

**预测因子标准：**
预测因子需在术前评估，即在手术干预前进行的任何评估。评估方法需使用经过验证的工具，并且必须明确描述。预测因子可以针对儿童、青少年、成年早期及其父母或法定监护人进行评估。

**偏倚评估：**
使用“预后研究质量工具”（QUIPS）分析预测研究中的偏倚风险。该工具通过6个领域评估偏倚风险：研究参与度、样本流失、预测因子测量、结果测量、研究混杂因素以及统计分析和报告。每个领域分为低、中、高风险三个等级。

**证据等级：**
根据Huguet等人提出的预测研究评估方法，使用“建议、评估、发展和评估分级”（GRADE）方法评估证据的程度和质量。两名盲法审稿人评估了每个预测因子在各个领域中的证据质量。根据这些标准，证据的质量被分类为高、中、低或非常低。引用20

遵循预后研究的建议，引用21，研究阶段被认为有助于解释证据，引用21–23。在六个或更多独立队列中检查到的预后因素被归类为第2-3阶段证据支持，而在少于六个队列中检查到的新兴预后因素主要被归类为第1-2阶段证据支持，这与之前的综述一致。引用14，引用24–26

纳入荟萃分析的研究是根据与先前关于CPSP预后因素的荟萃分析一致的标准选出的：引用27

(a) 预后因素是使用针对目标人群的经过验证的工具进行评估的；
(b) 预后因素是在术前进行评估的；
(c) 预后因素必须在每个特定的荟萃分析中使用相同的工具进行测量；
(d) 结果（CPSP）的定义如上所述。

如果以下情况，则研究会被排除在荟萃分析之外：(a) 提供的数据不足（例如，组大小、平均值或标准差），或者 (b) CPSP 是仅通过疼痛强度的变化（例如，改善或恶化）或相对于基线的百分比变化来定义的。这些结果被排除是为了减少方法学异质性并确保汇总分析的一致性。

为了分析预后因素，使用了Cochrane图书馆的Rev.Manager工具。引用28

鉴于研究中预期的临床和方法学异质性，进行了随机效应荟萃分析。引用29–31

只要可能，就从纳入的研究中提取原始数据，包括二元结果的事件计数和总样本量，以及连续结果的均值、标准差和样本量。这些数据使用标准的二元和连续数据格式输入到Rev.Manager中，引用28，并在软件中计算效应量。计算了变量的标准化均值差异（SMD）（连续）和比值比（OR）（二元）。效应量是根据公认的阈值进行解释的。对于SMD，大约0.2的值被认为是小的效应，约0.5的是中等效应，0.8或更高的则是大的效应。引用32

对于OR，大约1.5的值被认为是小的效应，约2.5的是中等效应，4.0或更高的则是大的效应，这反映了发生CPSP的临床意义增加。引用33，引用34

虽然没有普遍确定的荟萃分析所需的最小研究数量，引用29，但至少需要两项研究才能进行汇总分析。引用35

当有至少两项研究报告特定时间点的数据时，分别对每个评估点（3个月、6个月、12个月和24个月）进行了荟萃分析。

使用Cochran的Q统计量评估研究之间的异质性。引用36

为了进一步量化这种异质性，计算了I2指数，该指数衡量了由于异质性而不是偶然性导致的研究总变异的百分比。引用31

I2值为75%或更高表示存在显著异质性，表明研究结果之间存在明显差异。引用31

鉴于预期研究数量较少，我们还包括了Tau和tau平方统计量来估计研究之间的异质性，提供了超出偶然性预期的变异度量。较高的Tau和tau平方值表明异质性更大，表明研究之间的差异不仅仅是由于偶然性，而是反映了研究效果的真实变化。引用37，引用38

研究选择

初步搜索后去除了重复项，共产生22,300条记录（图1）。经过标题和摘要筛选后，216篇文章被全文评估。其中，30篇文章（29项研究）引用3，引用39–65符合纳入标准并被纳入综述。26篇文章（25项研究）为定量综合（荟萃分析）提供了数据。引用3，引用39，引用42–47，引用49–58，引用60–67

图1 研究选择流程图。通过数据库搜索共识别出25,004条记录，没有来自其他来源的额外记录。去除重复项（n = 22,300）后，对记录进行了筛选，有22,039条记录被基于标题和摘要排除。全文文章的资格进行了评估（n = 219），其中193篇因随访时间太短（<3个月）、非纵向设计、成人样本、发表日期或门诊手术等原因被排除。最终共有30篇文章（29项研究）被纳入综述，其中26篇文章（25项研究）被纳入定量综合（荟萃分析）。

详细说明：垂直流程图使用连接的框和方向箭头概述了记录通过多个审查阶段的进展。这一过程从通过数据库搜索确定的研究初始池开始，没有来自其他来源的贡献。在此步骤之后，删除了重复条目，留下了一组用于进一步评估的记录。下一步是基于基本信息的筛选，由于不符合初步标准，大量记录被排除。剩余记录进入详细评估阶段，在此阶段仔细审查了全文文章。在此阶段，许多研究因各种原因被排除，包括随访时间不足、研究设计不当、与目标人群不匹配、发表时间或手术环境不符。最后阶段显示了符合所有纳入标准的研究子集，首先是形成定性审查组，然后是用于定量综合的稍微小一些的子集。图中的旁注提供了每个阶段的排除原因的细分，而左侧边界的标签表示诸如识别、筛选、资格和纳入等阶段。

在筛选过程中只有三个案例出现差异，并通过与第三位审稿人的协商得到了解决。审稿人之间的协议非常好（κ = 0.85）。

研究及其参与者的特征

纳入的30篇文章（29项研究）发表于2011年至2025年之间，大多数文章发表于2015年之后（表1）。总共分析了5,135名8-22岁的儿童、青少年和年轻人的数据。各研究的样本量差异很大。随访评估各不相同，大多数研究在3至12个月内评估CPSP，少数研究将其延长至24个月。所有时间点的保留率通常都较高。表1提供了样本特征、手术程序和随访期的详细描述。表1 包含研究的特征

下载CSV

包含研究的偏倚风险

所有包含的研究的偏倚风险都进行了评估，并在图2中进行了总结。两位审稿人之间的协议良好（κ = 0.75）。图2 包含研究的偏倚风险评估。包含研究的偏倚风险评估涵盖了五个方法学领域：研究参与、研究失访、结果测量、研究混杂以及统计分析和报告。每项研究在行中表示，领域在列中呈现。根据预定义的标准，偏倚风险被分类为低（绿色）、中等（黄色）或高（红色）。该图提供了包含研究的方法学质量和潜在偏倚来源的概览。

详细说明：偏倚风险在五个领域进行了评估：研究参与、失访、结果测量、混杂和统计分析。热力图将研究显示在行中，领域显示在列中，颜色编码表示偏倚水平：红色表示高偏倚，黄色表示中等偏倚，绿色表示低偏倚，白色表示不适用。大多数研究在各个领域显示低偏倚。然而，研究失访的高偏倚发生率最高，结果测量和统计分析中也有一些高偏倚。研究混杂主要是低偏倚，有一些中等偏倚和极少数高偏倚。研究参与大部分是低偏倚，有一些中等偏倚和少数高偏倚。图中没有包含数值或轴单位。

只有五项研究在所有领域都显示出低偏倚风险。引用45，引用46，引用52，引用60，引用68

最常见的偏倚来源是研究失访，大多数研究在这个领域被评定为具有中等或高风险。在统计分析和报告领域也经常发现问题。相比之下，预后因素测量领域的关注度最低，几乎所有研究都被判断为低风险。详细的分项评分在补充文件II中提供。

CPSP的预后因素

共有44个术前因素在研究中进行了检查，随访期从3个月到24个月不等。所有因素都在手术前进行评估——通常在手术前一周内——使用患者报告的结果测量（PROMs）和对儿童、青少年及其父母进行的客观评估相结合的方法（表2）。表2 预后因素评估、统计分析和各研究的结果

下载CSV

大多数预后因素仅在 satu 或两个队列中进行了评估（61%），反映了研究之间的复制有限（表2）。十个因素——包括年龄、性别、种族、区域麻醉、手术持续时间、基线疼痛强度、儿童疼痛灾难化、儿童焦虑和父母疼痛灾难化——在六个或更多队列中进行了评估。只有三个因素（年龄、性别和基线疼痛强度）在十个或更多队列中进行了评估，提供了足够的证据来进行更稳健的综合分析。

社会人口统计学

年龄是最常被研究的社会人口统计因素，在19项研究（n = 2,757）中进行了评估。引用3，引用39，引用43–49，引用51，引用52，引用55–58，引用60，引用63，引用67

大多数研究（15/19）发现年龄与CPSP之间没有关联，引用44，引用46–49，引用51，引用52，引用55–58，引用60，引用63，引用67

尽管有四项研究引用3，引用39，引用43，引用45 报告了显著关联，表明证据在不同研究之间的一致性有限。由于结果定义（二元CPSP、疼痛轨迹、症状群）、随访期和分析方法的差异，发现各不相同。当分别考察分析方法时，在使用单变量分析的13项研究中，10项研究报告没有关联，引用47–49，引用51，引用52，引用55–58，引用67，而3项研究发现年龄较大增加了CPSP的风险。引用39，引用45，引用50

五项研究使用了多变量模型，引用43，引用44，引用46，引用60，引用63，四项研究发现年龄与CPSP之间没有独立关联。引用44，引用46，引用60，引用63 有一项研究引用43 报告在3个月时风险略有增加（OR = 1.46，95% CI: 1.10–1.94）。

包括具有二元CPSP结果的研究的荟萃分析显示，在3个月、6个月或12个月时观察到的关联不显著。所有时间点的异质性都很低（见图3和补充文件III）。图3 在手术后3个月、6个月和12个月出现慢性术后疼痛（CPSP）的患者与没有疼痛的患者之间的年龄差异。森林图显示了出现慢性术后疼痛（CPSP）的患者与没有报告疼痛的患者之间的标准化均值差异（SMD）。随机效应荟萃分析分别针对每个随访期进行了展示。正数值表示CPSP组中的年龄较大。方块代表按样本量加权的个别研究效应量，水平线表示95%置信区间，菱形代表汇总效应估计。使用I2统计量报告了研究间的异质性。

详细说明：A) 3个月：森林图显示了标准化均值差异。研究包括Perry等人2020（0.22）、Rabbitts等人2021（0.61）、Rabbitts等人2020（0.62）、Chidambaran V, Ding L.等人2017（0.25）、Ceniza–Bordallo等人2025（-0.35）和Chidambaran V, Zhang X等人2017（0.32）。总体效应：0.26（CI: -0.05, 0.57）。异质性：tau2=0.09，chi2=14.69，df=5，P=0.01，I2=66%。Z=1.65，P=0.10。B) 6个月：研究包括Chidambaran等人2021（-0.29）和Palapibik等人2021（0.18）。总体效应：-0.02（CI: -0.48, 0.43）。异质性：tau2=0.05，chi2=1.86，df=1，P=0.17，I2=46%。Z=0.09，P=0.93。C) 12个月：研究包括Chidambaran等人2019（0.53）和Chidambaran V, Ding L.等人2017（0.22）。总体效应：0.31（CI: -0.01, 0.63）。异质性：tau2=0.00，chi2=0.71，df=1，P=0.40，I2=0%。Z=1.88，P=0.06。

总体而言，各研究的结果不一致，效应量通常较小。由于间接性和一致性有限，证据的确定性被评定为中等。表3 CPSP预后因素的GRADE评估

下载CSV

性别在15项研究（n = 2,626）中被作为潜在的预后因素进行了研究，引用43–45，引用47–51，引用54–56，引用60，引用63，引用67，并且没有任何研究在任何随访点报告与CPSP有显著关联。包括六项研究的随机效应荟萃分析显示，与男孩相比，女孩的风险没有增加（OR = 1.08，95% CI: 0.69–1.69，p =0.74），引用43，引用45，引用47，引用51，引用52，引用67，异质性较低（I2 = 0%）（见图4和补充文件III）。图4 手术后3个月性别与慢性术后疼痛（CPSP）发生之间的关联。森林图显示了手术后3个月性别与慢性术后疼痛发生之间的比值比（OR）。随机效应荟萃分析使用了Mantel–Haenszel方法进行。比值比大于1表示女性比男性更有可能出现CPSP。方块代表按样本量加权的个别研究效应估计，水平线表示95%置信区间，菱形代表汇总效应估计。使用I2统计量报告了研究间的异质性。

详细说明：森林图检查了手术后3个月性别与慢性术后疼痛（CPSP）之间的关联，总结了六项研究。关键数据包括：Rabbitts等人2021年的研究（CPSP：15/20，No Pain：78/89，OR：0.42，CI：0.13-1.39），Rabbitts等人2020年的研究（15/21，54/85，OR：1.44，CI：0.50-4.08），Perry等人2020年的研究（11/13，16/23，OR：2.41，CI：0.42-13.83），Chidambaran V和Ding L.等人的2017年研究（1/48，1/79，OR：1.66，CI：0.10-27.16），Chidambaran V和Zhang X等人的2017年研究（35/44，57/77，OR：1.36，CI：0.56-3.33），Batoz H.等人的2016年研究（12/28，102/230，OR：0.94，CI：0.43-2.08）。总体而言，CPSP事件共计89例，No Pain事件共计308例，合并OR为1.08（CI：0.69-1.69）。异质性较低（I2 = 0%），且总体效应检验未显示出显著差异（Z = 0.33，P = 0.74）。图表的x轴显示的比值比为0.2至5，参考线位于1。每项研究用一个带有95%置信区间（CI）的正方形表示，合并估计值用OR为1.08的菱形表示。

单变量和多变量分析的结果一致表明，性别无法预测CPSP、疼痛轨迹、症状群、功能障碍或健康相关生活质量。鉴于结果的一致性和数据的可靠性，证据的确凿性被评为高（表3）。

**种族**
五项研究使用单变量分析评估了种族作为CPSP的潜在预后因素，但没有一项研究报告白人与CPSP在任何随访时间点存在显著关联。另一项使用多变量模型的研究也未发现独立关联。由于研究数量少且结果定义存在差异，无法进行荟萃分析。总体而言，研究结果一致表明种族与CPSP无关。然而，由于非白人参与者在样本中的代表性不足（通常仅占2-10%），现有证据不足以得出关于种族差异的可靠结论，因此将其作为预后因素的证据确凿性评为中等（见表3）。

**手术特征**
六项研究将手术持续时间作为CPSP的潜在预后因素进行了评估。五项单变量分析未发现手术持续时间较长与任何随访时间点的CPSP之间存在关联。一项多变量模型报告在2-3个月时风险略有增加（OR = 2.16，95% CI：1.17–4.00）。但由于CPSP定义的差异较大、随访时间不统一以及样本量较小，这些发现的解释受到限制，因此将手术持续时间作为预后因素的证据确凿性评为低（表3）。

**医学因素**
**CPSP中的疼痛强度**
13项研究评估了基线疼痛强度。荟萃分析显示，发展为CPSP的个体在3个月时的基线疼痛强度较高（SMD = 0.56，95% CI：0.23–0.90），异质性中等（I2 = 66%）。6个月时也观察到了显著关联（SMD = 3.32），但异质性极高（I2 = 98%），使得解释受到限制。12个月时，基线疼痛强度与CPSP之间无显著关联（p = 0.06），异质性仍然很高（见图5和补充文件III）。

**心理因素**
**CPSP中的儿童疼痛灾难化**
九项研究（n = 1,032）评估了儿童疼痛灾难化作为CPSP的潜在预后因素。三项研究报告存在显著关联，而六项研究（包括所有四项多变量分析）未发现关联。注意到文献中的这种不一致性，我们进行了亚组分析。由于随访时间、CPSP标准及样本量的差异，我们仅能对发展为CPSP的儿童与未发展为CPSP的儿童之间的儿童疼痛灾难化进行随机效应荟萃分析，并且仅在3个月随访时使用了数据。基于5项研究（n = 537名参与者）的分析结果显示，发展为CPSP的儿童与未发展为CPSP的儿童在3个月时的疼痛灾难化无显著差异（CI 0.17–1.57）。研究间的异质性较高（Tau2 = 0.56，Chi2 = 42.29，p < 0.001，I2 = 91%）。

**儿童对焦虑的敏感性**
四项研究（n = 556）评估了儿童对焦虑的敏感性作为CPSP的潜在预后因素。三项研究发现，在4至12个月的随访期间，较高的焦虑敏感性并未与CPSP相关。然而，由于研究结果不一致，我们进行了仅包括使用儿童和青少年症状量表（CASI）评估焦虑敏感性的研究的随机效应荟萃分析。在3个月时，两项研究（n = 248）的合并数据显示发展为CPSP的儿童与未发展为CPSP的儿童在焦虑敏感性上无显著差异（p = 0.42），异质性较低（I2 = 0%）。12个月时，三项研究（n = 235）的数据表明两组之间存在显著差异（p < 0.01），异质性中等（I2 = 55%）（见图7）。研究之间的异质性使用I2统计量进行报告。阅读此图的详细描述。

森林图比较了儿童疼痛焦虑中的CPSP（慢性术后疼痛）和“无疼痛”组。x轴显示的标准平均差异范围为-4到4。列出的研究包括：12–Chidambaran等人2019年；15–Chidambaran V, Ding L等人2017年；16–Chidambaran V, Zhang X等人2017年；以及总数（95%置信区间）。研究12：CPSP平均分为3.3，标准差为1，样本量为15；“无疼痛”平均分为4.4，标准差为1，样本量为40；权重占比29.6%；SMD为-1.08（95%置信区间-1.71至-0.45）。研究15：CPSP平均分为4.63，标准差为2.89，样本量为46；“无疼痛”平均分为4.44，标准差为2.92，样本量为64；权重占比35.2%；SMD为0.06（95%置信区间-0.31至0.44）。研究16：CPSP平均分为3.6，标准差为1，样本量为44；“无疼痛”平均分为4.4，标准差为1，样本量为77；权重占比35.1%；SMD为-0.79（95%置信区间-1.18至-0.41）。总数（95%置信区间）：CPSP样本量为105；“无疼痛”样本量为181；权重占比100%；合并SMD为-0.58（95%置信区间-1.27至0.11），用一个从-1.27到0.11的菱形表示。异质性：tau2=0.31；chi2=14.06；df=2；P=0.0009；I2=86%。整体效应检验：Z=1.65；P=0.10。

总体而言，现有证据不支持儿童疼痛焦虑作为CPSP的可靠预测因子。考虑到大多数研究结果为阴性（表3），这些证据的确定性被评定为中等。

**遗传与DNA甲基化关联**
三项研究探讨了遗传和表观遗传因素对CPSP发展的影响。
- 第一项研究（参考文献51，n=133名接受脊柱融合术的青少年）检查了μ-阿片受体基因（OPRM1）启动子区域的DNA甲基化情况。在调整术前疼痛和术后吗啡使用量后，多个CpG位点（尤其是CpG13和CpG22）的高甲基化水平与CPSP风险增加显著相关（p < 0.05）。这些发现表明，依赖于甲基化的OPRM1表达下调可能会降低阿片系统的效率，并增加术后持续性疼痛的易感性。
- Chidambaran等人的第二项研究（参考文献50）确定了637个与CPSP相关的差异甲基化位点（DMPs）（p < 0.05）。关键的富集途径包括GABA受体功能减退，表明抑制性神经传递发生改变，以及多巴胺-DARPP32在cAMP信号传导中的反馈机制，该途径与情绪调节、奖励处理和疼痛持续性有关。这些结果指出，广泛的表观遗传变化可能参与了从急性疼痛向慢性疼痛的转变。
- 第三项研究（参考文献49）通过检测甲基化数量性状位点（meQTLs）来研究遗传-表观遗传相互作用。共鉴定出2,753个meQTLs，它们与480个CpG位点的甲基化水平相关，其中127个meQTLs介导了470个单核苷酸多态性（SNPs）与CPSP之间的关系（p < 0.05）。值得注意的关联包括PARK16位点中的meQTLs，以及PM20D1（rs960603；OR 4.87）和RAB29（rs708723；OR 3.19）的变异，这些都与CPSP风险显著相关。这些发现表明，非编码基因组变异可能通过依赖于甲基化的调节机制影响CPSP的易感性。

尽管这些研究提供了将遗传和表观遗传因素与CPSP风险联系起来的初步且有说服力的证据，但由于样本量小、研究设计为观察性研究以及缺乏重复验证，这些证据的确定性被评定为较低（表3）。尽管如此，这些早期发现指出了值得在更大规模、设计更严谨的研究中进一步探讨的有希望的生物学途径。

**儿童疼痛时父母的情绪反应**
- 七项研究（n=1,119）探讨了父母的疼痛灾难化情绪作为CPSP潜在预测因子的作用（参考文献43-60）。仅基于两项为期3个月的随访研究（n=233，参考文献43, 52），汇总结果显示，发展出CPSP的儿童与未发展出CPSP的儿童在父母疼痛灾难化程度上没有显著差异（p = 0.41），但异质性较高（I2 = 66%；见图9和补充文件III）。

**CPSP中的父母疼痛焦虑**
- 四项研究（n=587）评估了父母疼痛焦虑作为CPSP潜在预测因子的作用（参考文献50-52, 63）。对3个月和12个月的随访数据进行了元分析，仅包括使用VAS（视觉模拟量表）评估父母疼痛焦虑的研究。两项3个月的研究（n=248，参考文献51, 52）和两项12个月的研究（n=165，参考文献50, 52）显示，发展出CPSP的儿童的父母与未发展出CPSP的儿童的父母在疼痛焦虑程度上没有显著差异（3个月：p = 0.35；12个月：p = 0.26）。两个时间点的异质性都较高（I2分别为73%和96%；见图10和补充文件III）。

**图像A（3个月）和图像B（12个月）显示了带有逆方差和随机效应的标准平均差异森林图，包括95%置信区间。两个x轴的范围均为-4到4，负侧代表慢性术后疼痛，正侧代表“无疼痛”。图像A包括Chidambaran V, Ding L等人2017年的研究，平均差异为-0.01（95%置信区间：-0.37至0.34），以及Chidambaran V, Zhang X等人2017年的研究，平均差异为0.50（95%置信区间：0.12至0.87）。合并后的差异为0.24（95%置信区间：-0.26至0.74），异质性指标为tau2 = 0.10，chi2 = 3.73，df = 1（P = 0.05），I2 = 73%。整体效应为Z = 0.93（P = 0.35）。图像B包括Chidambaran等人2019年的研究，平均差异为2.17（95%置信区间：1.44至2.90），以及Chidambaran V, Ding L等人2017年的研究，平均差异为0.16（95%置信区间：-0.22至0.54）。合并后的差异为1.14（95%置信区间：-0.83至3.11），异质性指标为tau2 = 1.94，chi2 = 23.12，df = 1（P < 0.00001），I2 = 96%）。总体而言，现有证据不支持父母疼痛焦虑作为CPSP的预测因子。考虑到研究中一致性的阴性结果，这些证据的确定性被评定为中等。

**讨论**
- 本综述的目的是确定儿童、青少年和年轻成人CPSP的术前预测因子。虽然识别出44个潜在预测因子，但由于研究间报告不一致，只有八个因子可以进行元分析。总体而言，研究结果表明，只有基线疼痛强度显示出一致的预测价值，而社会人口统计学和心理变量（无论是儿童还是父母）与CPSP的关联有限且不一致。重要的是，通过考察从儿童期到年轻成年的发展窗口，本综述提供了关于疼痛相关脆弱性如何随生命周期演变的新见解，而不仅仅局限于传统的儿童年龄界限。
- 关于年龄，本综述的结果表明，3个月时发展出CPSP的儿童、青少年和年轻成人平均年龄大于未发展出CPSP的个体。这与证据一致，即慢性疼痛的可能性在青春期和成年早期增加（参考文献22, 23, 70-75）。
- 青少年通常有更长的疼痛史、更多的医疗程序经历以及更高的情绪反应性，所有这些都可能使疼痛通路敏感化，并增加CPSP的易感性。从生命周期的角度来看，年轻成人可能是一个疼痛相关的认知、情感和神经模式变得更加稳定的发展阶段。慢性疼痛的研究表明，一旦这些模式在青少年和年轻成人中确立，它们往往持续存在，且不太可能自发缓解。从这个角度来看，青春期似乎是一个风险因素巩固的敏感时期，而年轻成人则反映了这些脆弱性的加强而不是出现。需要进一步从儿童期到成年的纵向研究，以全面了解风险是如何在发育过程中演变的。
- 与先前的研究一致，性别在任何时间点都与CPSP无关（参考文献13）。这一发现与更广泛的儿科疼痛文献相反，后者显示女孩经历更严重的急性术后疼痛、更高的疼痛不适度、更频繁的慢性疼痛、更大的疼痛影响、心理负担和睡眠障碍（参考文献76, 70, 77, 78, 79）。CPSP中性别差异的缺失可能部分反映了研究间的样本不平衡和方法学差异，但也表明从急性疼痛到慢性疼痛的转变可能更多地受到伤害感受性和程序因素的影响，而不是性别相关的生物心理社会因素。这些发现强调了未来研究需要使用功率足够大且样本平衡的方法来探讨性别效应的必要性。
- 基线术前疼痛强度被认为是最强的、最一致的CPSP预测因子之一，尤其是在3个月和6个月时。这与先前的研究一致，即高术前疼痛会导致更严重的急性术后疼痛，并增加持续疼痛、残疾和疼痛干扰的可能性（参考文献42, 46, 47）。这些发现强调了实施系统性术前疼痛评估和多模式镇痛准备的临床重要性。未来的随机试验应探讨术前疼痛优化是否能减少CPSP的发生率（参考文献26）。值得注意的是，基线疼痛强度并未预测12个月时的CPSP，表明其影响主要在疼痛慢性化的早期阶段最强，并可能在更长的随访期间减弱。
- 在心理因素方面，儿童疼痛灾难化和焦虑相关结构（疼痛焦虑和焦虑敏感性）显示出有限的和不一致的预测价值。尽管发展出CPSP的儿童和青少年在3个月时有时得分较高，但元分析结果并未支持这种一致性关联。这些发现与强有力的文献相矛盾，后者表明灾难化和焦虑敏感性强烈影响儿童慢性疼痛中的疼痛维持、残疾和情绪困扰（参考文献81-83）。在这种情况下，区分焦虑和焦虑敏感性可能是重要的。焦虑反映了一种以担忧和高度唤醒为特征的一般情绪状态，而焦虑敏感性则被认为是一种更稳定的认知-情感特质，涉及对焦虑相关身体感觉及其感知后果的恐惧（参考文献84-89）。在慢性疼痛中，这种特质可能特别相关，因为焦虑敏感性与疼痛灾难化共享关键机制，包括对内部感觉的增强内感受性评估和注意力集中。这些相互重叠的过程可能会加剧疼痛的持续性和强度，这有助于解释为什么焦虑敏感性在围手术期向慢性术后疼痛的发展过程中成为一个重要的风险因素。有趣的是，术前心理因素并没有被证明是慢性术后疼痛（CPSP）发生的强烈预测因子。这与心理过程在一般儿童慢性疼痛中所扮演的重要角色形成对比。一个可能的解释是，早期CPSP的发展可能更多地受到手术特异性痛觉输入和围手术期炎症机制的驱动，而心理因素可能在疼痛持续期的后期阶段发挥更大的影响。在这种情况下，术前心理脆弱性可能对疼痛的长期维持和功能影响有更大的贡献，而不是对疼痛的初始转变。重要的是，这并不削弱术前筛查的临床价值，术前筛查已被证明有助于识别高风险患者。然而，这突显了未来需要研究术后期间的心理过程作为长期疼痛维持的潜在机制。

综合来看，证据表明心理因素可能对慢性疼痛的持续性和影响有更大的影响，而不是对其初始发作的直接影响。这种模式与理论模型是一致的，这些模型认为在急性疼痛向慢性疼痛的转变过程中，早期的生物学和痛觉过程是核心，而心理因素在疼痛持续确立后对长期发展路径的影响更为显著。这种区别具有重要的临床意义：术前干预可能需要优先考虑痛觉调节，而术后康复则可以更多地关注心理灵活性、应对机制以及亲子互动模式。最后，研究发现父母的疼痛灾难化和焦虑并不是CPSP的显著预测因子。尽管有大量证据表明在慢性疼痛患者中存在强烈的亲子疼痛互动——通过行为 reinforcement 和父母对疼痛的影响——这些因素似乎并不适用于术前预测CPSP。缺乏相关性表明，父母的认知可能会影响孩子在康复期间的疼痛体验或长期适应，但不太可能决定急性术后疼痛是否会发展为慢性疼痛。尽管如此，理解这种双向互动对于多学科疼痛治疗计划仍然是基础。

本综述的发现应考虑到几个限制因素。原始数据的有限可用性和报告的一致性不足阻碍了效应量（如比值比）的全面元分析，从而限制了定量绝对风险的能力。CPSP定义、随访时间和手术程序的多样性进一步增加了研究之间的直接比较难度。此外，超过60%的预测因子仅在一个或两个队列中进行了研究，这限制了结论的可靠性。非白人人群的代表性不足也限制了结果的普遍性。所有纳入的研究都集中在需要住院的大型手术上，因此尚不清楚类似的风险模式是否也适用于在儿科人群中占很大比例的小型手术。未来的研究应采用标准化的CPSP定义，一致报告预测变量，包括更多样化的人群，并随访患者从青春期到年轻成年的整个过程。临床试验应评估优化术前疼痛和改善围手术期管理是否可以降低CPSP的发生率。此外，扩展研究范围以包括小型手术，可以明确不同手术严重程度下的风险因素是否有所不同。

基线疼痛强度被确定为儿童、青少年和年轻成人中CPSP最一致的术前预测因子，尤其是在手术后的最初几个月内。年龄在3个月时与CPSP有轻微关联，而性别和心理变量（包括灾难化、疼痛焦虑和焦虑敏感性）并不是可靠的预测因子。父母的心理因素同样没有显示出预测价值。然而，这些发现基于的研究数量有限，限制了结论的可靠性和普遍性。需要更大规模、方法学上更为严谨的前瞻性研究来明确术前因素在不同发育阶段的预测作用。

所有作者都对所报告的工作做出了重要贡献，无论是在概念构思、研究设计、数据收集、分析解释，还是这些领域的综合方面；都参与了文章的起草、修订或批判性审查；同意了最终发表的版本；并且同意对工作的所有方面负责。

作者声明没有需要披露的利益冲突。