针灸治疗共病慢性非特异性颈部疼痛和慢性失眠：一项多中心、随机、安慰剂对照试验的方案

《Journal of Pain Research》：Acupuncture for Comorbid Chronic Nonspecific Neck Pain and Chronic Insomnia: Protocol for a Multicenter, Randomized, Sham-Controlled Trial

　　**摘要**
**背景** 慢性非特异性颈痛（CNSNP）和慢性失眠经常同时存在，并可能互相加重，然而针对这两种状况的非药物干预措施的高质量证据仍然有限。本方案描述了一项多中心随机试验，旨在评估针灸在治疗这种临床重要共病方面的有效性和安全性。

**方法** 该多中心、平行组、参与者-评估者-统计学家盲法、安慰剂对照的优效性试验将在中国的六个中心进行。总共128名符合条件的18-75岁成人患者（同时患有CNSNP和慢性失眠）将以1:1的比例随机分配接受针灸或安慰剂针灸治疗。参与者将在4周内接受12次治疗，随后进行12周的治疗后随访。主要结局指标是第4周时通过数字评分量表（AP-NRS）测量的平均颈痛强度变化以及通过失眠严重程度指数（ISI）测量的失眠严重程度变化。次要结局指标包括其他时间点的AP-NRS和ISI值，以及临床重要的疼痛和睡眠反应率、颈部功能障碍指数、颈部活动时的最大疼痛、匹兹堡睡眠质量指数、医院焦虑和抑郁量表、患者对变化的总体印象以及药物使用情况。还将评估不良反应。分析将遵循意向治疗原则，使用混合效应模型进行，并采用固定顺序策略来控制家族性I型错误率。

**讨论** 此试验填补了在管理CNSNP和慢性失眠共病方面的证据空白。其多中心设计、标准化的针灸程序、安慰剂对照组、正式的盲法评估以及经过验证的患者报告结果可能提高研究的内部有效性、临床可解释性和普遍性。

**伦理与传播** 该方案已获得中国中医科学院广安门医院伦理委员会的批准（批准编号2025-090-KY）。所有参与者在入组前将获得书面知情同意书。研究结果将通过同行评审的出版物和学术会议进行传播。

**试验注册** ClinicalTrials.gov NCT06996210；注册日期：2025年5月30日。

**关键词**：慢性非特异性颈痛；慢性失眠；针灸；安慰剂针灸；随机对照试验；研究方案

**引言** 慢性非特异性颈痛（CNSNP）和慢性失眠是普遍存在、持续且具有临床负担的状况。根据2023年全球疾病负担研究（GBD 2023），2023年全球有2.099亿人患有颈痛，其中中国发病率高达2.5%。最近的一项系统评价估计全球有16.2%的成年人经历失眠，中国普通人群中失眠的合并患病率为15.0%。这两种状况都与生活质量下降、日间功能受损和医疗资源使用增加有关。CNSNP通常指持续至少3个月的颈痛，且不存在骨折、感染、炎症性疾病、恶性肿瘤或颈椎脊髓病等具体的病理解剖过程。慢性失眠的特点是难以入睡、维持睡眠或过早醒来，伴有日间功能障碍，依据《国际睡眠障碍分类第三版》（ICSD-3）进行诊断。流行病学和机制学证据支持颈痛与睡眠障碍之间存在双向关系。在慢性颈痛患者中，临床上显著的失眠很常见；一项回顾性队列研究显示，22.9%的患者符合临床显著失眠的标准，超过一半的患者在颈痛发作后至少有轻微的睡眠障碍。不良睡眠可能通过中枢敏化、内源性疼痛抑制受损、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和炎症激活加剧疼痛敏感性；相反，持续疼痛会破坏睡眠、增加过度觉醒并持续心理困扰。因此，CNSNP和慢性失眠的共存不仅仅是简单的共病，而是一个相互强化的症状群，与更大的残疾和更复杂的治疗需求相关。目前CNSNP的管理策略通常包括基于运动的康复、手法治疗、教育以及某些非药物干预（如针灸），而慢性失眠主要采用认知行为疗法（CBT-I），对于某些患者还会使用催眠药物。然而，在许多情况下，康复或CBT-I的可及性有限，而失眠或疼痛的药物治疗可能受到不良反应、耐受性、药物依赖、多重用药和治疗效果不完全的制约。因此，对于同时患有CNSNP和慢性失眠的患者来说，需要可获取、有效且耐受性良好的非药物选择。单独研究时，针灸已被证明对慢性颈痛和失眠有益，但关于这两种状况共存的治疗证据仍然很少，且大部分研究以中文发表，方法学上存在样本量小、随访时间短和报告不完整等限制。本研究设计为一项优效性试验，旨在探讨针灸是否优于安慰剂针灸在改善CNSNP和慢性失眠患者的颈痛强度和失眠严重程度方面的效果。我们假设针灸在第4周时将在两个主要结局指标上带来比安慰剂针灸更大的改善，且这种益处会延续到随访期间。

**研究设计** 本研究是一项多中心、平行组、随机、安慰剂对照的优效性试验，分配比例为1:1。参与者、结果评估者、数据管理人员和统计学家将对组别分配保持盲法。每位参与者将经历一个为期17周的研究期，包括1周的基线阶段、4周的治疗阶段和12周的治疗后随访阶段。方案符合《干预试验的标准方案项目：建议》（SPIRIT 2025）以及《针灸临床试验报告修订标准》（STRICTA）和《安慰剂针灸报告指南》（SHARE）。研究流程如图1所示，参与者时间线总结在图2和表1中。

**研究设置与招募** 试验将在中国的六个中心进行：中国中医科学院广安门医院（北京）；首都医科大学北京友谊医院（北京）；北京中西医结合医院（北京）；海淀区北西沟社区卫生服务中心（北京）；中国体育总局运动医学研究所（北京）；陕西省中医院（陕西省西安市）。招募计划从2026年3月持续到2027年12月，通过门诊诊所、海报和社交媒体广告进行。

**知情同意** 在进行任何特定试验程序之前，经过培训的研究人员将向潜在参与者提供关于研究目的、程序、潜在益处和可能风险的书面和口头信息。面向参与者的信息和同意书将以中文提供，并由经过培训的研究人员进行口头解释。将给予足够的时间回答问题和做出自愿决定。参与者可以在任何时候无处罚地退出研究。

**随机化、分配、隐藏和盲法** 分配序列将由位于中国北京的IntelING Tech有限公司的独立统计学家使用中心分层随机块生成。序列将嵌入到一个密码保护的基于网络的随机化系统中。在确认资格并完成基线评估后，一名不参与治疗交付或结果评估的研究助理将获取随机化结果并通知治疗针灸师。由于干预的性质，针灸师无法了解未来的分配情况。参与者、结果评估者、数据管理人员和统计学家将在数据库锁定之前保持盲法状态，除非因严重不良事件的临床管理需要紧急揭盲。治疗针灸师不能被揭盲，但他们不会进行结果评估、数据清理或统计分析。为了支持参与者的盲法，两组将在相同的临床环境中接受治疗，治疗时间和访问安排相同，使用相同的粘合垫和外观相似的针具。

**参与者** 参与者的资格将由每个中心的持证医师评估，这些医师已完成特定试验培训，并具有肌肉骨骼和睡眠相关疾病的临床经验。共病定义是在筛查时同时满足CNSNP和慢性失眠的标准。CNSNP定义为持续至少3个月的颈痛，主要位于颈椎区域，由活动或姿势加剧，但不归因于特定的结构性或系统性疾病。诊断将基于病史采集和体格检查，必要时可通过影像学检查或专家咨询排除特定原因。慢性失眠的诊断依据ICSD-3标准：难以入睡、维持睡眠或过早醒来，每周至少发生3晚，持续至少3个月，并伴有日间功能障碍。

**纳入标准**：（1）年龄18-75岁；（2）诊断为CNSNP和慢性失眠；（3）基线时平均颈痛数字评分量表（AP-NRS）得分≥3；（4）基线时失眠严重程度指数（ISI）得分≥10；（5）书面知情同意。

**排除标准**：（1）颈痛由创伤、骨折、恶性肿瘤、炎症性疾病、脊髓病或其他特定病理引起；（2）客观神经功能障碍、进行性神经根综合征或需要紧急评估的警示性发现；（3）先前接受过颈椎手术或严重的颈椎创伤；（4）脊柱强直或其他严重的颈椎结构异常；（5）在筛查前一个月内每周使用全身性镇痛药、肌肉松弛剂或皮质类固醇超过3天；（6）在基线前2周内开始使用催眠药、抗抑郁药或其他睡眠相关药物，或调整药物剂量；（7）由物质或药物引起的失眠；（8）其他原发性睡眠障碍，包括疑似睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合征、昼夜节律障碍或轮班工作相关睡眠障碍；（9）严重的心脏、肝脏、肾脏、血液系统、自身免疫性疾病或恶性肿瘤；（10）严重的心脏病、认知障碍或沟通障碍，可能干扰参与；（11）在筛查前30天内接受过针对颈痛或失眠的针灸治疗；（12）物质滥用；（13）妊娠、哺乳或计划在试验期间怀孕。

**为了提高外部有效性并保持方案一致性，** 如果参与者在基线前至少2周内已以稳定剂量使用催眠药物，且计划在4周治疗期间不增加剂量，则可纳入研究。所有伴随用药和非研究干预措施将详细记录。针灸方案基于先前的临床证据、高级研究人员的共识以及针对共存颈痛和失眠的常规临床实践制定。所有干预措施将由具有至少2年独立实践经验的持证针灸师实施，他们在接受过穴位定位、针刺技术、安慰剂程序和不良事件记录的集中培训后进行。治疗将在私人房间进行，以减少参与者之间的交流并标准化不同中心的治疗环境。

**数据管理** 数据将使用混合效应模型进行分析，以控制家族性I型错误率。颜色表示不同的经络；由于每个参与者的穴位位置不同，因此未显示个别化的穴位。

**针灸组**
将使用一次性无菌不锈钢针（Hwato品牌；苏州医疗器具厂，中国苏州；直径0.30毫米；长度25毫米或40毫米）。在皮肤消毒后，根据穴位位置和参与者的身体状况，将针插入粘合垫中，深度约为10-30毫米。通过手动刺激（提拉、推进和旋转）来引发“得气”感，其特征包括酸痛、麻木、胀满或沉重感。

**针刺时长**：每根针将保留30分钟，每10分钟进行一次额外的手动刺激。治疗每周进行3次，最好选择不同的日子，连续进行4周（共12次疗程）。

**假针灸组**
假针灸程序旨在最大程度地提高治疗的可信度并掩盖参与者的真实感受，同时尽量减少具体的针灸刺激。
将使用钝头安慰剂针（Hwato品牌；直径0.30毫米；长度25毫米），通过与针灸组相同的粘合垫插入相同的穴位（图4）。除了GV20穴位外，安慰剂针会接触皮肤但不会穿透它，且不会尝试引发“得气”感。在GV20穴位，由于粘合垫的固定不实际，将 shallowly（约2毫米）插入一根无菌针，不进行操作，以保持视觉上的可比性，同时尽量减少具体刺激。疗程时长、参与者姿势、治疗师与参与者之间的互动以及治疗频率与针灸组相同。选择这种对照方法是因为它是一个可信的低强度对照组，既能保持参与者的盲法状态，又能帮助孤立针灸的特定效果。

**结果测量**
将在基线以及第4周、第8周和第16周进行结果评估。每次评估预计需要大约30分钟完成。基线时将评估治疗的可信度和参与者的预期效果。治疗后将评估盲法处理的成功率。在整个研究过程中将记录药物使用情况和不良事件。

**共同主要结果**：
- 第4周时AP-NRS（颈部疼痛数字评分量表）和ISI（失眠评分量表）相对于基线的变化。
- 颈部疼痛平均强度将使用AP-NRS进行测量，该量表是一个11点的数字评分量表，范围从0（无疼痛）到10（最严重的疼痛）。参与者将在每个评估周的3个不同日期记录他们的平均颈部疼痛强度，然后使用每周的平均值进行分析。对于慢性疼痛试验，通常认为减少约2分或30%在临床上是有意义的。
- 失眠严重程度将使用ISI进行测量，这是一个经过验证的7项量表，得分范围为0-28分。减少6分在临床上被认为是有意义的。

**次要结果**包括：
- 第8周和第16周时AP-NRS相对于基线的变化；
- 第8周和第16周时ISI相对于基线的变化；
- 在第4周、第8周和第16周时，AP-NRS减少≥30%的参与者比例；
- 在第4周、第8周和第16周时，ISI减少≥6分的参与者比例；
- 在第4周、第8周和第16周时，NDI（颈部残疾指数）相对于基线的变化；
- 在第4周、第8周和第16周时MP-NRS（颈部运动时最大疼痛数字评分量表）的变化；
- 在第4周、第8周和第16周时PSQI（匹兹堡睡眠质量指数）的变化；
- 在第4周、第8周和第16周时HADS（医院焦虑抑郁量表）的变化；
- 在第4周和第16周时的患者整体变化印象（PGIC）；
- 研究期间使用镇痛药或催眠药物的情况。

**颈部相关残疾**将使用NDI进行测量，这是一个广泛使用且经过验证的10项问卷；据报道，在颈部疼痛患者中，大约3.5分的变化在临床上是有意义的。

**颈部活动相关评估**将在屈曲、伸展、侧弯和旋转过程中使用MP-NRS进行测量，该量表是一个11点的数字评分量表，范围从0（无疼痛）到10（最严重的疼痛）。主观睡眠质量将使用PSQI进行测量，这是一个广泛使用且经过验证的主观睡眠评估工具。焦虑和抑郁症状将使用HADS进行评估，这是一个为医疗环境中检测焦虑和抑郁症状而开发的经过验证的问卷。PGIC将在一个7点量表上进行评分，范围从“显著改善”到“显著恶化”。

**盲法评估**将在第4周通过询问参与者他们认为接受了真正的针灸、假针灸还是不确定来进行。响应将被描述性地总结，并使用Bang的盲法指数进行分析。

**安全性**将通过每次访问时的主动监测来评估。不良事件将按类型、严重程度（轻微、中度或重度）、严重性和与治疗的相关性（不相关、可能相关、很可能相关或明确相关）进行分类。严重不良事件将在24小时内报告给协调中心和伦理委员会。

**患者依从性和伴随干预**
将记录参与治疗 sessions 的情况和完成随访访问的情况，以评估依从性。将详细记录退出原因、方案偏离和失去随访的情况。在4周的治疗期间，不建议开始其他专门针对颈部疼痛或失眠的非研究干预措施，但如果发生将予以记录。如上所述，允许继续使用现有的催眠药物。如果症状变得难以忍受，参与者可以根据参与中心的常规做法接受紧急护理；所有紧急药物和额外治疗都将被记录并在敏感性分析中予以考虑。

**样本量**
样本量是基于共同主要结果确定的。使用之前关于针灸治疗慢性颈部疼痛的假对照试验的数据，每组36名参与者将提供80%的检测能力，在双侧α值为0.05的情况下，能够检测到AP-NRS变化组间的统计学显著差异。使用之前关于针灸治疗失眠的假对照试验的数据，每组需要54名参与者才能检测到ISI变化组间的统计学显著差异。采用了较大的估计值，以确保两个症状领域的足够检测能力。假设15%的流失率，最终目标样本量为每组64名参与者（总共128名参与者）。

**统计分析**
所有疗效分析都将遵循意向治疗原则，并包括所有根据其分配组的随机参与者。基线特征将被描述性地总结，但不进行组间平衡的显著性检验。
为了控制共同主要结果的家族wise I型错误率，将使用固定序列测试策略。首先测试第4周时AP-NRS变化组间的差异。如果在双侧0.05水平上显著，则将在相同的α水平上测试第4周时ISI变化组间的差异。连续的纵向结果（包括AP-NRS、ISI、NDI、MP-NRS、PSQI和HADS）将使用线性混合效应模型进行分析，其中包含治疗组、时间、治疗与时间的交互作用、研究中心和基线值的固定效应，以及参与者级别的随机效应。二元反应结果将使用广义线性混合效应模型进行分析。

**数据管理和质量控制**
所有试验数据将输入由INTELING Tech Co., Ltd.管理的密码保护的电子数据捕获平台中的集中式电子病例报告表中。该平台将维护用户特定的权限、范围检查、数据验证规则以及所有条目和修改的审计跟踪。来源文件、知情同意书、治疗日志和不良事件记录将安全存储在每个站点，并限制访问权限。

**中国中医科学院广安门医院**将作为协调中心。在试验开始之前，所有研究人员和工作人员将完成关于参与者筛选、知情同意、干预措施实施、数据录入和安全报告的标准化培训。独立临床监测员将定期审查招募情况、同意文件、方案依从性和数据质量。由于试验涉及的干预期较短且为低风险的非药物干预，因此没有建立单独的数据监测委员会；然而，严重不良事件和重大方案偏离将由主要研究者立即审查，并按照机构要求报告给伦理委员会。不计划进行中期疗效分析。

**伦理和传播**
该研究已获得中国中医科学院广安门医院伦理委员会的批准（批准编号2025-090-KY），并在ClinicalTrials.gov（NCT06996210）上注册。试验将遵循《赫尔辛基宣言》和良好临床实践原则进行。

**参与者**
参与者将被分配唯一的识别码，直接识别信息不会在出版物中公开。对于研究相关的不良事件，将提供适当的医疗评估和治疗，并遵循伦理委员会的要求和当地规定进行相关报告和补偿程序。研究完成后，参与者将根据临床需要返回或继续在参与中心接受常规临床护理；方案中没有规定特定的术后治疗。研究结果将通过同行评审的期刊和学术会议进行传播。

**患者和公众参与**
没有患者或公众参与方案设计、结果指标的选择或传播计划的制定。

**讨论**
共病的中枢神经系统疼痛（CNSNP）和慢性失眠是一个临床上重要但研究不足的治疗目标。因为疼痛和睡眠障碍会相互加剧，仅针对其中一个领域的治疗策略可能无法解决临床上有意义的症状。在常规实践中，患有颈部疼痛和失眠的患者常常表现出疼痛、疲劳、日间功能障碍、焦虑和情绪低落等症状的重叠。这些相互作用的表现可能会维持症状的长期存在并使管理复杂化，特别是在获得全面非药物护理的机会有限的情况下。因此，本方案旨在测试一种针对这两个共存症状领域的针灸策略，该策略反映了常见的门诊临床实践，同时保持严格的方法学控制。

该试验解决了共病慢性颈部疼痛和失眠管理中的一个重要证据空白。更重要的是，它通过使用多中心设计、假对照、正式的盲法评估以及为疼痛和失眠指定的共同主要结果，解决了现有文献中的几个方法学限制。与专注于单一症状领域不同，该研究同时评估了共病的两个核心表现，这可能提高研究结果的临床解释性。此外，方案纳入了经过验证的患者报告结果和基于临床重要阈值的响应者定义，同时详细记录了镇痛药和催眠药物的使用情况，从而可以在类似于现实世界临床实践的环境中更细致地解释治疗效果。在这方面，该研究不仅期望提供疗效数据，还提供了一个更严格的方法学框架，用于未来的确认性和实用性试验。

选择假对照是为了在方法学严谨性和实际可行性之间取得平衡。非穿透性假针灸可以改善参与者的掩盖效果并减少预期相关的偏差，但它仍可能产生情境或感觉效应，因此不应被视为完全惰性的安慰剂。因此，在本试验中观察到的任何组间差异很可能反映了针灸的额外益处，超出了注意力、仪式性和低强度触觉刺激的效果。这使得比较在临床上具有意义，同时保持了方法学的可信度。

关于针灸在这种共病中的生物学机制是合理的，但尚未完全明了。实验和临床研究表明，针灸可能调节外周伤害感受输入、下行疼痛抑制、炎症信号传导、自主神经调节以及涉及疼痛处理的中枢神经网络。对于失眠，提出的机制包括调节过度兴奋、边缘系统调节、神经递质系统、炎症途径和与睡眠相关的大脑网络。当疼痛和失眠共存时，这些机制可能特别相关，因为这两种情况都涉及兴奋状态的变化、情绪困扰和中枢疼痛处理。尽管如此，对机制的推断仍应谨慎进行。当前的试验旨在确定针灸治疗的临床疗效和安全性，而非揭示其背后的神经生物学机制。然而，该试验也存在一些局限性。由于无法对针灸师进行盲法处理，尽管采用了标准化的方案和集中培训，仍可能存在操作偏向。虽然使用的假针灸具有较高的可信度且强度较低，但由于技术原因，在GV20穴位上仍会施加微弱的表面刺激，因此不太可能完全不起作用。此外，该试验主要关注患者的自报症状，而非通过多导睡眠监测或活动记录等生理学方法来评估睡眠质量。这种选择有助于在六个研究中心之间协调研究进展，并与试验的对症治疗目标保持一致，但限制了从生理学角度对治疗效果的深入分析。12周的治疗后随访将提供有用的中期数据，但无法全面评估治疗的长期效果。另外，允许患者继续接受现有的催眠治疗虽然提高了研究的公平性（外部有效性），但也可能引入一定程度的异质性；因此将对患者的药物使用情况进行详细记录，并在敏感性分析中进行探讨。

尽管存在这些局限性，预计该研究仍能提供具有临床意义的证据。如果针灸治疗确实优于假针灸，那么它可能成为患有共病性中枢神经系统神经疼痛（CNSNP）和慢性失眠患者的有效非药物疗法，尤其是对于那些对标准治疗（如认知行为疗法I型CBT-I或药物治疗）反应不佳、存在禁忌症或难以获得这些治疗的患者。如果研究结果呈中性，该试验仍能通过为结局选择、假对照组的设置、治疗剂量以及客观睡眠指标的纳入提供参考，从而推动未来研究的进展。无论结果如何，该研究都将为共病性慢性颈痛和失眠的管理提供更多科学依据，并可能为未来实用型、机制探究性和成本效益研究的设计提供参考。

**伦理审批与参与同意**
本研究已获得中国中医科学院广安门医院伦理委员会的批准（批准编号：2025-090-KY）。所有参与者在入组前需签署书面知情同意书。

**作者贡献**
所有作者均对本研究做出了重要贡献，无论是参与研究概念的提出、方案设计、数据采集、数据分析与解读，还是参与文章的撰写、修改和审稿工作；他们都同意最终发布的版本，并对文章发表的期刊进行了确认；同时承诺对研究的各个方面负责。

**利益冲突声明**
作者声明在本研究中不存在任何利益冲突。

**数据共享声明**
本研究生成的数据可由通讯作者刘志顺根据合理请求提供，并遵守相关机构和伦理规定。