在经蝶内镜手术中，添加了右美托咪啶的布比卡因进行眶下神经阻断对术中阿片类药物使用及术后镇痛效果的影响：一项前瞻性、随机、双盲对照试验

《Journal of Pain Research》：Effects of Infraorbital Nerve Block with Dexmedetomidine-Added Bupivacaine on Intraoperative Opioid Consumption and Postoperative Analgesia During Endoscopic Transsphenoidal Surgery: A Prospective, Randomized, Double-Blind Controlled Trial

　　摘要

目的：在经蝶窦内镜下垂体腺瘤手术（ETSS）中，围手术期不适常常需要在使用全身麻醉的情况下使用阿片类药物。眶下神经阻滞（IONB）可以针对ETSS相关疼痛涉及的鼻部结构，可能改善镇痛效果。将右美托咪定与布比卡因结合用于IONB可能进一步减少术中阿片类药物的需求并改善恢复情况。

患者与方法：在这项前瞻性、随机、双盲研究中，共有63名患者参与了研究，他们都接受了双侧超声引导的IONB，并被随机分配到不同组别：右美托咪定+布比卡因组（每侧2毫升0.5%布比卡因加入5微克右美托咪定）、单独使用布比卡因组（每侧2毫升0.5%布比卡因）或对照组（每侧2毫升生理盐水）。最终分析包括了47名患者。该研究的目的是评估添加右美托咪定的布比卡因在围手术期镇痛需求和术后疼痛评分方面的效果。该研究于2021年3月3日在ClinicalTrials.gov上注册（ID：NCT04785222）。

结果：与布比卡因组（2.26 ± 0.78微克/千克）和对照组（2.83 ± 1.87微克/千克）相比，右美托咪定+布比卡因组在术中需要芬太尼的量显著减少（1.80 ± 0.67微克/千克）（p < 0.001）。调整后的分析显示，添加右美托咪定的组别芬太尼使用量平均减少了1.12微克/千克（p = 0.037）。关于术后镇痛需求，需要首次补充芬太尼的时间在添加右美托咪定的组别显著延长（+33.9分钟；p < 0.001），而其他术后镇痛药物的需求则较低。从术后立即到48小时的术后疼痛评分及不良事件方面，各组之间没有显著差异。各组的血液动力学参数、低血压和心动过缓情况相似。

结论：添加右美托咪定的布比卡因在ETSS中减少了术中芬太尼的使用，并延长了直到需要补充阿片类药物的时间，同时没有增加血液动力学风险。尽管所有组的术后疼痛评分相当，但其在多模式神经外科麻醉中的镇痛效果得到了支持。

关键词：镇痛；局部麻醉；神经外科手术；阿片类药物相关疾病；术后镇痛

引言：经蝶窦内镜下手术（ETSS）是一种微创方法，与传统的开颅术或显微镜技术相比，对大脑和组织的创伤较小。

引用1、引用2：ETSS的主要目标包括激素优化、清晰的外科视野、快速控制海绵窦出血、血液动力学稳定以及快速苏醒。然而，在鼻腔和鼻中隔的操作过程中，显著的围手术期不适会产生明显的疼痛感觉，这通常需要术中给予阿片类药物。之前的研究表明，包括眶下神经阻滞（IONB）在内的区域麻醉技术可以减少与鼻部手术相关的疼痛，特别是在经蝶窦垂体手术和其他鼻部手术中。在神经外科麻醉中，减少阿片类药物的使用对于促进术后快速的神经系统评估以及减少如恶心和呕吐等阿片类药物相关不良反应非常重要。因此，能够提供有效镇痛同时减少阿片类药物需求的辅助策略非常受欢迎。

眶下神经是三叉神经上颌支的一个感觉分支，它支配着前鼻腔、鼻侧壁和鼻中隔——这些结构是ETSS手术途径中的关键部位。尽管IONB不能覆盖蝶窦或鞍区等深层结构，但它能有效针对来自鼻部手术的疼痛，这是围手术期不适的重要来源。超声引导的技术可以进一步提高阻滞的安全性和准确性。此外，右美托咪定作为一种辅助药物越来越被使用，因为它能够延长镇痛效果并提高阻滞质量。与其他辅助药物相比，右美托咪定在头颈部手术中显示出延长区域麻醉时间的有效性，尽管它可能伴随低血压和心动过缓等血液动力学效应。尽管ETSS中常规使用基于阿片类的镇痛方法，但依赖全身性阿片类药物可能会导致苏醒延迟，从而对颅内压力产生不利影响。虽然IONB被认为可以减少鼻部手术引起的疼痛感觉，但其在ETSS中作为节省阿片类药物的策略的作用尚未完全明确。此外，右美托咪定增强这种阻滞效果和持续时间的潜在附加效应也尚未得到充分证实。因此，本研究旨在评估在IONB中加入右美托咪定是否可以减少术中阿片类药物的需求并改善接受ETSS患者的围手术期镇痛结果。

材料与方法：这是一项前瞻性、随机、双盲、对照试验。来自泰国清迈大学医学院马哈拉杰纳孔清迈医院的63名被诊断为垂体肿瘤并通过经蝶窦内镜方法进行肿瘤切除的成年患者参与了研究。如果患者对右美托咪定或布比卡因有已知过敏反应，或者如果由于海绵窦穿孔而改变了手术方法，或者如果使用了Mayfield头架等术中导航系统来定位肿瘤，则被排除在外。研究方案于2021年3月3日在研究操作系统和ClinicalTrials.gov上注册（ID：NCT04785222）。2021年6月24日获得了清迈大学医学院伦理委员会的伦理批准（研究代码：ANE-2564-08007）。所有参与者都签署了书面知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。

在获得知情同意后，使用计算机生成的序列进行随机分配，分配代码被密封在透明信封中以确保保密：第1组（右美托咪定+布比卡因）、第2组（单独使用布比卡因）和第3组（对照组）。分配顺序是保密的，参与者和研究者都对组别分配不知情。信封在麻醉诱导前立即打开。研究药物由未参与患者护理的麻醉护士准备，使用相同体积的3毫升注射器中的不可区分溶液来保持匿名性。眶下神经阻滞由一名有经验的麻醉师进行，以确保一致性和最小化手术风险。术后疼痛在神经重症监护室中使用标准化数值评分量表由经过培训的护士在不知道组别分配的情况下进行评估。当疼痛评分超过4分时，通过静脉给予曲马多。

麻醉程序：患者到达手术室后，监测标准生命体征。首先使用静脉注射丙泊酚（2-4毫克/千克）和芬太尼（1微克/千克）诱导麻醉，然后给予顺阿曲库铵（0.15毫克/千克），并插入气管插管。除了芬太尼外，没有其他额外的术中镇痛药物。患者处于仰卧位，头部保持中立位置，在超声引导下进行双侧眶下神经阻滞。使用平面法从外侧向中线插入27号针头，针对眶下孔，每侧缓慢注射2毫升局部麻醉溶液。

各组的具体情况如下：
- 第1组（右美托咪定+布比卡因）：每侧接受2毫升含有5微克右美托咪定的0.5%布比卡因。
- 第2组（单独使用布比卡因）：每侧接受2毫升0.5%布比卡因。
- 第3组（对照组）：每侧接受2毫升生理盐水。

对于眶下神经阻滞，没有建立标准的右美托咪定剂量。选择了每侧5微克的低固定剂量，以平衡镇痛效果和血液动力学安全性，特别是在神经外科麻醉的背景下。选择右美托咪定而不是肾上腺素或可乐定，是因为它具有更好的α2选择性及内在的镇痛特性。与血管收缩剂不同，它通过周围和中枢机制增强感觉阻滞持续时间，提供更强大且可预测的阿片类药物节省效果。在采集腹部脂肪垫的过程中，使用挥发性麻醉剂和空气-氧气混合物维持麻醉，以达到最小肺泡浓度（MAC）1.2-1.5，以确保足够的麻醉深度。因此，符合上述标准的血液动力学变化更可能反映镇痛不足（疼痛刺激）而不是麻醉深度不足。顺阿曲库铵以1-2微克/千克/分钟的速率持续输注，在脂肪垫固定后停止。

在所有组中，如果心率增加≥20次/分钟和/或血压增加≥20%（相对于术前基线），则额外给予25微克芬太尼。手术结束后逆转神经肌肉阻滞，并在患者略微抬头的位置进行拔管。患者随后被转移到神经重症监护室（neuro-ICU）。在术后48小时内使用为护士开发的标准化疼痛评估表在neuro-ICU评估疼痛。如果疼痛评分（通过数值评分量表）超过4分，则给予静脉注射曲马多50毫克。

终点：本研究的终点包括术中和术后结果。术中结果包括术中芬太尼的总消耗量（微克），定义为在经蝶窦内镜手术期间给予的芬太尼总量。当心率增加≥20次/分钟和/或血压增加≥20%（相对于术前基线）时，给予静脉注射芬太尼（25微克）。首次补充芬太尼的时间定义为从完成眶下神经阻滞（麻醉诱导后）到给予第一剂额外芬太尼的时间间隔。

术后结果包括手术后48小时内的疼痛评分。术后镇痛需求通过神经重症监护室（neuro-ICU）的曲马多总消耗量和首次给予曲马多的时间来评估。还记录了包括对乙酰氨基酚和布洛芬在内的额外镇痛药物的使用情况。监测并记录了与干预相关的不良事件，包括心动过缓和低血压。低血压定义为平均动脉压降低超过20%或收缩压<90毫米汞柱。心动过缓定义为心率<50次/分钟。

统计分析：使用STATA版本16.1进行统计分析。样本量估计基于试点数据，显示无IONB时的平均芬太尼使用量为200 ± 25微克，有IONB时为162.5 ± 12.5微克。使用单因素方差分析（one-way ANOVA）对三组进行分析，每组需要18名患者才能检测到显著差异。为了补偿预期的15%的退出率，招募了63名患者。随机分配后，有16名患者因撤回同意（n = 6）、手术方法改变（n = 4）或术中需要导航系统（n = 6）而被排除，这些都被视为方案偏离。因此，在剩余的47名患者上进行了按方案分析（图1）。

图1：患者招募、随机分配、随访和分析的CONSORT流程图。粗体文本表示最终按方案分析中包含的患者数量。63名患者被平均分配到三个组。随机分配后，右美托咪定+布比卡因组有6名患者、布比卡因组有5名患者和对照组有5名患者退出了研究。剩余的患者（分别为15名、16名和16名）被纳入最终按方案分析。

类别变量使用Fisher精确检验进行比较，连续变量根据数据分布使用单因素方差分析（one-way ANOVA）或Kruskal–Wallis检验进行分析。芬太尼和曲马多剂量的差异使用高斯回归进行分析，并根据基线差异调整手术时间。术后疼痛评分使用重复测量的混合效应模型进行组间比较。p值< 0.05被认为是统计学上显著的。

其他：使用AI工具“ChatGPT Go”进行英语语法校正。所有作者在AI辅助校正后审查、编辑并批准了全文。他们对其内容负全责。

结果：共有47名患者参与了本研究。患者被随机分为三组。15例（32.0%）接受了右美托咪啶+布比卡因混合麻醉，16例（34.0%）仅接受了布比卡因麻醉，其余患者（34.0%）接受了生理盐水。人口统计数据见表1。各组之间的手术时间存在统计学上的显著差异（p < 0.001）。这一结果可能是由于随机化顺序造成的偶然现象。为了减少其对芬太尼消耗量的混淆效应，进行了调整分析，该分析考虑了手术持续时间。

表1 患者人口统计数据
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表2 显示，与仅接受布比卡因麻醉的组和对照组相比，接受右美托咪啶+布比卡因混合麻醉的患者在术中所需的芬太尼量显著减少，差异具有统计学意义（p < 0.001）。然而，尽管右美托咪啶+布比卡因组的初次芬太尼使用时间最长，但与仅接受布比卡因麻醉的组和对照组相比，这种差异并未达到统计学意义（p = 0.274）。

根据表3中呈现的调整后的平均差异（以对照组为参考），右美托咪啶+布比卡因组的总芬太尼剂量平均降低了81.9微克。同样，每公斤体重的芬太尼剂量也平均减少了1.12微克。此外，右美托咪啶+布比卡因组初次芬太尼使用的平均时间显著延长（+33.9分钟），而仅接受布比卡因麻醉的组和对照组则没有显著差异。

表3 芬太尼剂量使用的平均差异（调整后考虑手术时间）
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图2 显示，在术后0小时、8小时、16小时、24小时、36小时和48小时多个时间点评估的术后疼痛评分在各组之间没有统计学上的差异（表4）。所有组的中位疼痛评分随时间逐渐下降。虽然右美托咪啶+布比卡因组在较晚的时间点（特别是16小时和24小时）的疼痛评分略低，但这些差异并未达到统计学意义。根据附带的重复测量回归系数（补充表1），所有组在疼痛评分上均有显著下降（所有组p < 0.001）。右美托咪啶+布比卡因组的疼痛评分下降幅度为-0.63，布比卡因组为-0.53，对照组为-0.73。然而，组间比较（p = 0.248）显示疼痛缓解曲线无明显差异，这与所有组观察到的相似下降趋势一致。

图2 术后0小时、8小时、16小时、24小时、36小时和48小时经鼻内窥镜蝶窦手术后的中位术后疼痛评分及四分位数范围（IQR）
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从图2可以看出，术后不同时间点的疼痛评分在各组之间没有显著差异（表4）。所有组的中位疼痛评分随时间逐渐下降。尽管右美托咪啶+布比卡因组在某些时间点的疼痛评分略低，但这些差异并未达到统计学意义。

所有组的疼痛评分均显著下降，这表明右美托咪啶+布比卡因组合在术后疼痛缓解方面具有显著效果。然而，疼痛评分的组间比较并未显示显著差异（p = 0.248）。

详细说明：
- 术后时间（小时）为0时，右美托咪啶添加组（中位数）为3.0，布比卡因组（中位数）为5.0，对照组（中位数）为5.0；
- 术后时间（小时）为8时，右美托咪啶添加组（中位数）为2.0，布比卡因组（中位数）为3.0，对照组（中位数）为3.0；
- 术后时间（小时）为16时，右美托咪啶添加组（中位数）为1.0，布比卡因组（中位数）为0.0，对照组（中位数）为2.5；
- 术后时间（小时）为24时，右美托咪啶添加组（中位数）为0.0，布比卡因组（中位数）为0.0，对照组（中位数）为0.0；
- 术后时间（小时）为36时，右美托咪啶添加组（中位数）为0.0，布比卡因组（中位数）为1.0，对照组（中位数）为0.0；
- 术后时间（小时）为48时，右美托咪啶添加组（中位数）为0.0，布比卡因组（中位数）为0.0，对照组（中位数）为0.0。

为了进一步缓解术后疼痛，所有患者都接受了扑热息痛。对照组中仅有一名患者同时接受了扑热息痛和布洛芬。三组间曲马多的使用情况没有统计学差异（补充表2）。

调整后的分析显示，接受右美托咪啶+布比卡因混合麻醉的患者所需的总曲马多剂量显著减少（补充表3），调整后的平均差异为-10.2毫克（p = 0.004），而对照组则为较低水平。然而，各组每公斤体重的曲马多剂量没有显著差异。值得注意的是，右美托咪啶+布比卡因组初次使用曲马多的时间显著延长了31.7分钟（p < 0.001），而仅接受布比卡因麻醉的组则显著缩短了45.0分钟（p < 0.001）。

在本研究中，没有发生与离子通道阻滞（IONB）相关的并发症。在药物相关不良反应方面，所有组均未观察到心动过缓。术中低血压的发生率在各组中相似——右美托咪啶+布比卡因组为46.7%，布比卡因组为43.8%，对照组为50.0%（p = 1.000），表明这些不良反应的安全性相当。

**讨论**
使用布比卡因和右美托咪啶的组合作为IONB的改进方案，旨在增强术中镇痛效果，显著减少了经鼻内窥镜蝶窦手术（ETSS）期间的芬太尼需求。与仅接受布比卡因麻醉或未接受阻滞的患者相比，该组的芬太尼总量显著降低，无论是绝对值还是按体重计算。尽管未经调整的比较可能受到手术时间差异的影响，但考虑手术持续时间的调整分析证实，芬太尼使用的减少与手术时间无关，支持了这种干预措施的确切镇痛效果。

右美托咪啶组的初次芬太尼使用时间延长，表明其具有增强和持久的术中镇痛效果。此外，首次术后曲马多使用的时间也显著延迟，进一步支持了右美托咪啶提供的延长镇痛效果。然而，尽管有这些术中和术后的益处，各组的疼痛评分仍然相似，且疼痛缓解曲线随时间的趋势没有显著差异。右美托咪啶添加的IONB的主要益处体现在术中阿片类物质的减少和延迟的救援镇痛上，但在术后疼痛评分方面并未显示出显著改善。这表明其临床效用主要体现在术中镇痛和早期恢复上，而非持续的术后疼痛控制。

目前关于经鼻内窥镜蝶窦手术中使用双侧IONB与布比卡因控制术后疼痛的研究相对较少。2005年，McAdam等人报告了一例患者在接受双侧IONB（0.25%布比卡因）进行蝶窦切除术时仅有轻微疼痛且未需要额外镇痛的情况。Jonnavit-hula等人也发现，ETSS中双侧IONB显著延长了患者使用救援镇痛的时间。这些发现与我们的结果一致，证实了IONB在减轻蝶窦手术相关疼痛方面的有效性。

ETSS的疼痛是多模式的，来源于鼻腔和蝶窦的解剖操作、填塞以及面部疼痛。虽然眶下神经主要支配面部中部，但其内侧下支可能为鼻中隔和前下部区域提供感觉覆盖。因此，尽管IONB可能无法完全麻醉ETSS涉及的所有结构，但它仍可通过减少来自鼻中隔前下部、鼻底和上唇等区域的痛觉输入来提供有意义的镇痛效果。这种部分阻滞可以显著减轻整体疼痛负担，即使蝶窦等深层结构未直接被覆盖。通过瞄准这些关键的前部区域，IONB有助于缓解累积的疼痛信号，从而作为多模式镇痛策略的一部分。

右美托咪啶在增强此类阻滞效果方面起着关键作用。右美托咪啶组芬太尼使用量的减少与其作为α2-肾上腺素能激动剂的已知药理作用一致。重要的是，即使在手术时间较长的情况下，这种效果仍然显著。由于它延长并增强了局部麻醉效果，使IONB更加有效且持续时间更长。即使一些来自前筛窦神经的疼痛信号仍能到达大脑，但来自眶下神经支配区域的疼痛输入减少可以显著调节患者的整体疼痛感知，从而降低他们的主观疼痛评分和客观芬太尼需求。

此外，本研究未发现右美托咪啶添加到布比卡因的IONB中会导致显著的血液动力学事件（如低血压和心动过缓）。所有组中观察到的术中低血压发生率较高，可能反映了全身麻醉和麻醉维持方案的影响，而非IONB或右美托咪啶本身的特定作用。Sumalatha等人的先前研究也发现，在儿童唇裂手术中，将0.5微克/公斤的右美托咪啶添加到0.25%布比卡因的IONB中可延长镇痛时间，且没有显著的血液动力学副作用。

尽管这些手术中的疼痛机制主要是表面和躯体的，与成人ETSS中的复杂多模式疼痛不同，但血液动力学没有受到影响。通过显著减少芬太尼的使用量而不增加术后疼痛或并发症，这种方法可以优化围手术期阿片类物质的用量，特别是对于有阿片类物质相关副作用风险的患者（如呼吸抑制或恢复延迟）。虽然各组间的术后疼痛评分相似，但改善的术中镇痛效果可能有助于减少麻醉需求，并可能加快患者的苏醒和恢复。这些发现支持在ETSS环境中选择性地使用右美托咪啶进行区域麻醉技术以优化多模式镇痛。由于术后疼痛评分或整体恢复结果没有显著差异，其临床效用主要体现在术中镇痛上。

本研究具有几个增强其 findings 的有效性和临床适用性的优点。最重要的是，它是一项前瞻性、随机、双盲对照试验，减少了偏见并增强了结果的可靠性。主要结局指标——术中总芬太尼需求是一个客观且可量化的指标，允许在各组间进行准确比较。通过报告绝对芬太尼剂量和按体重调整后的剂量，分析考虑了个别患者的差异性，并提高了结果的普遍性。该研究还包含了多个时间点的术后疼痛评估，提供了术期以外镇痛效果的全面视图。

然而，该研究也存在一些局限性。值得注意的是，由于随机化后的排除机制，分析采用了按方案的方法，这可能会引入损失偏倚并限制随机性的保持。最终分析的样本量小于最初计算的样本量，可能降低了研究的统计功效，特别是对于次要结局而言。虽然术中阿片类物质使用的减少在神经麻醉背景下可能具有临床意义，但其在术后结果上的影响并未得到证实。因此，术后疼痛评分无显著差异应谨慎解读。其次，在ETSS中使用右美托咪啶进行眶下神经阻滞是一种新的方法，虽然结果令人鼓舞，但需要更大规模的研究来确认其安全性和有效性。第三，该研究主要关注术中阿片类物质的使用情况，并仅报告了重大血液动力学并发症（如低血压和心动过缓）的缺失。其他与神经阻滞或右美托咪锭相关的潜在不良反应未得到明确评估或报告。此外，样本量较小反映了本研究的探索性质，这凸显了需要进行更大规模、多中心试验来验证这些发现的重要性。

结论：在经蝶窦内镜手术中，使用添加右美托咪定的布比卡因进行双侧眼眶下神经阻滞可以显著减少术中芬太尼的使用量，并延长止痛药物给药的时间，同时不会影响血流动力学稳定性。尽管各组之间的术后疼痛评分没有差异，但术中减少阿片类药物使用的效果可能对恢复和围手术期管理具有重要意义。这些发现支持将右美托咪定作为辅助手段，以提高眼眶下神经阻滞的效果，从而成为经蝶窦内镜手术中多模式镇痛策略的一部分。

披露：作者声明在此项工作中没有利益冲突。

数据共享声明：作者打算共享经过去识别的参与者数据。共享的数据将包括人口统计特征、术中芬太尼使用量、术后疼痛评分以及术后止痛需求。研究方案和统计分析计划也会在合理请求下提供。对于提供方法学上合理提案的研究人员，数据可以经相应作者同意后获取。数据将在发表后提供，并在发表后3年内持续可获取。