丹麦成年人严重精神疾病发病率和患病率的时间趋势：一项全国性登记研究

《Nordic Journal of Psychiatry》：Time trends of incidence and prevalence of severe mental illness in Danish adults: a nationwide register study

　　摘要
目的：严重精神疾病（SMI）占全球所有精神障碍的三分之一以上，显著降低了预期寿命和生活质量。SMI的发病趋势各不相同，最近的丹麦研究发现21世纪的发病率既有稳定上升的也有下降的。本研究利用全国健康登记数据，分析了1996年至2018年间丹麦SMI的患病率（1996–2018）和发病率（2000–2018），并探讨了年龄和性别特定的趋势。

材料与方法：
研究对象为18岁及以上、在丹麦国家患者登记系统（DNPR）中确诊患有SMI的个体（1995–2018年）。SMI根据ICD-10分类标准被定义为中度至重度抑郁症、双相情感障碍或精神病性障碍。我们估算了2000年至2018年的五年患病率以及1996年至2018年的一年发病率，并按年龄和性别进行了分层分析。

结果：
2000年至2018年间，抑郁症的粗患病率翻了一番多，而双相情感障碍和精神病性障碍的患病率分别增加了89.6%和35.0%。18至29岁年龄段的SMI患病率均有上升。1996年至2018年间，抑郁症和双相情感障碍的发病率分别增长了137.5%和45.1%，而精神病性障碍的发病率下降了9.5%。增幅最大的是18至29岁年龄段。70岁及以上年龄段的双相情感障碍和精神病性障碍患病率有所下降。90岁及以上年龄段的抑郁症是最常见的疾病。

结论：
过去二十年间，丹麦的SMI患病率和发病率有所上升，尤其是年轻人中更为明显。然而，在得出实际病例增加的结论之前，必须考虑专业、文化、行政和社会因素的影响。

关键词：
精神病学；流行病学；严重精神疾病；发病率；患病率

引言：
2019年全球约有3.5亿人患有严重精神疾病（SMI）。其中约2400万人被诊断为精神病性障碍（包括精神分裂症及相关疾病），4000万人被诊断为双相情感障碍，2.8亿人被诊断为抑郁症 [引用1]。SMI对个体生活质量与身体健康有深远影响，并导致预期寿命减少多达20年 [引用1, 引用2]。关于SMI发病率及其长期发展趋势的研究结果不一。全球研究表明，1990年至2019年间，患有双相情感障碍和精神病性障碍的成年人数量增加，这归因于人口老龄化及死亡率下降 [引用3, 引用4]。美国的研究也发现，35岁以下成年人中的抑郁症发病率有所上升 [引用5, 引用6]。在丹麦，1995年至2021年间，成年人中新诊断出的抑郁症和双相情感障碍病例数持续增加 [引用7–9]。然而，关于精神病性障碍发病率的研究结果并不一致，有些研究显示1995年至2016年间25岁以下和32岁以下人群的发病率上升 [引用9, 引用10]，而2000年至2018年间15至64岁人群的发病率则呈现波动 [引用11]。鉴于以往研究结果差异较大，本研究利用丹麦国家健康登记数据，探讨了2000至2018年间丹麦成年人群中精神病性障碍、双相情感障碍以及中度和重度抑郁症的年龄和性别特定时间趋势及其1996年至2018年的发病率。

先前关于严重精神疾病的研究普遍显示患病率和发病率呈上升趋势。但这些趋势在不同诊断类型和年龄段之间并不一致，部分亚群体的情况仍需进一步研究。SMI的社会负担的一个基本指标是其患病率，即患有该疾病的人数。患病率的上升可能反映了生存率或预后的改善，也可能是因为诊断实践的变化导致了发病率上升。本研究旨在探讨丹麦SMI患病率的上升趋势，并探讨这一趋势是否可由不同性别和年龄段的诊断模式变化部分解释。具体方法包括：
1. 使用国家登记数据估算1996年至2018年丹麦成年人的SMI年发病率和五年患病率；
2. 按年龄和性别分层结果，揭示不同亚群的患病趋势；
3. 根据预定义的诊断层次区分不同类型的障碍（中度至重度抑郁症、双相情感障碍和精神病性障碍）。
通过全面总结二十年来SMI的流行病学情况，本研究有助于理解观察到的发病率上升是否反映了真正的疾病负担增加，或是诊断、行政或文化实践的变化。

研究人群：
研究对象为1995年1月1日至2018年12月31日期间在丹麦登记为SMI的18岁及以上人群。研究期间允许符合条件的人持续入组，因此DNPR登记系统中每年的个体数量有所不同，平均每年4,271,656人。

registries：
我们使用DNPR识别所有精神科住院、门诊和急诊接触中的SMI诊断。DNPR包含1995年以来公共和私人医疗部门的所有医疗接触和诊断信息 [引用12, 引用13]，诊断信息根据ICD-10第10版进行编码 [引用14]。我们还利用丹麦民事登记系统（CRS）获取研究人群的性别和年龄信息。CRS是一个涵盖所有丹麦公民的全国性登记系统，每位公民都有一个唯一的社会安全号码（CPR号码），便于跨登记系统和信息技术系统的数据链接。

严重精神疾病的定义：
根据ICD-10分类系统，SMI被定义为在精神科就诊中被诊断为重度抑郁症、双相情感障碍或精神病性障碍的主要疾病。用于识别SMI的ICD-10代码包括：
- 中度和重度抑郁症：F32.1-F33.9；
- 双相情感障碍：F30-F31；
- 精神病性障碍：F20-F29。

为避免重复计数并便于分析不同障碍类型的趋势，我们采用了预先定义的层次结构：精神病性障碍优先于双相情感障碍，双相情感障碍优先于抑郁症。这一决策基于临床严重性和诊断稳定性，因为精神病性障碍往往伴随更严重的功能损害和更多的医疗服务使用，而双相情感障碍通常被认为比单相抑郁症更为严重或具有复发性。因此，如果一个人同时被诊断为精神病性障碍和抑郁症或双相情感障碍，将记录为精神病性障碍；同样，如果同时被诊断为抑郁症和双相情感障碍，将记录为双相情感障碍。

统计分析：
患病率定义为在给定日历年内，前五年内DNPR中至少有一次相关ICD-10代码的记录。我们计算了抑郁症、双相情感障碍和精神病性障碍的年度绝对患病率，以及按性别和年龄分组（五年间隔）的年度变化率。患病率按每年计算，即2000年至2018年间五年内的SMI诊断数量占每10万人的比例。如果某人在五年内多次被诊断为SMI，仅计入一次。发病率定义为在某一年为确诊病例，但在前一年未诊断为SMI。1996年至2018年的累计发病率逐年计算，并分别报告粗发病率和每10万人的标准化发病率。诊断层次结构应用于发病率计算的前一年。为了分析时间趋势，我们计算了1996年至2018年（发病率）或2000年至2018年（患病率）的百分比变化，以及逐年绝对数值变化（例如，从t年到t+1年的新病例数）。此外，我们还按年龄和性别分解了这些变化，报告了各亚组对SMI患病率或发病率年度变化的相对贡献。

我们报告了两种类型的指标：
1. 绝对数量：符合标准的个体数量（例如，新病例数或患病病例数）；
2. 比例：每10万人的数量，包括：
- 发病率比例（一年内新病例数占前一年无该疾病的每10万人数量）；
- 患病率比例（每年1月1日前五年内具有相关诊断的每10万人数量）。

2000年至2018年的患病率和发病率百分比变化是通过2000年和2018年的相应估计值之间的相对差异计算的，具体细节见补充材料。

次要分析：
在次要分析中，我们计算了1996年至2018年间每年躁狂发作（ICD-10代码：F30.0-F30.9, F31.0-F31.2）和伴有精神病特征的抑郁发作的发病率，并按每10万人报告。鉴于这些诊断的定义较为严格，我们假设其记录不太可能受到过去二十年行政变更或医疗提供变化的影响。

结果：
**2000–2018年的患病率趋势**
图1显示了整个丹麦人群中抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和SMI的粗患病率（详见补充表S1）。在整个研究期间（2000–2018年），抑郁症是最常见的诊断，其次分别是精神病性障碍和双相情感障碍。抑郁症的患病率增加了105.9%，双相情感障碍增加了89.6%，精神病性障碍增加了35.0%。

**图1. 2000–2018年丹麦严重精神疾病（SMI）的总病例数**。
堆叠条形图显示了2000年至2018年心理健康障碍的患病率——抑郁症（浅蓝色）、双相情感障碍（红色）和精神分裂症（黄色）。x轴表示年份，y轴表示患病率（以千计）。抑郁症的显著上升使其成为最大部分，而双相情感障碍和精神分裂症的增幅较小，精神分裂症基本保持稳定。总体而言，18年间总患病率稳步上升，从2000年的约6.4万例增加到2018年的约13万例。

**图2. 2000–2018年抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和总SMI的年度粗患病率变化及性别特定贡献**。
男性和女性的患病率变化趋势不同：女性对抑郁症和双相情感障碍的贡献最大，而男性主要推动了精神病性障碍的上升。

**图2. 2000–2018年丹麦严重精神疾病（SMI）患病率变化的性别特定贡献**。
四个面板（A、B、C、D）展示了2000年至2018年间心理健康障碍增长的贡献情况。条形图分别显示了女性（红色）和男性（蓝色）的贡献，黑色线条表示总体趋势。
- **A面板（抑郁症）：**女性贡献通常较高，2005年和2015年达到峰值；
- **B面板（双相情感障碍）：**贡献波动较大，2012年达到峰值，随后几年有所下降；
- **C面板（精神分裂症）：**贡献较为平衡，但某些年份有所波动；
- **D面板（SMI）：**女性贡献稳定，中间十年达到峰值，男性变化较小，2018年明显下降。

**图3. 不同年龄组对年度患病率变化的贡献**
不同年龄组对年度患病率变化的贡献见图3（详见补充表S3）。所有SMI障碍的患病率上升主要由50岁以下年龄组推动。90岁及以上人群的抑郁症标准化患病率明显高于其他所有年龄组，这一比率从2000年到2012年有所上升，随后在2013年至2018年间有所下降。除了70-89岁年龄组外，其他所有年龄组的抑郁症标准化患病率也呈现出上升趋势。70岁以下所有年龄组的双相情感障碍标准化患病率也有所增加，其中18-29岁年龄段的增幅最为显著。70岁以上所有年龄组的双相情感障碍标准化患病率略有下降。研究期间，精神障碍的患病率时间趋势与双相情感障碍的趋势相似。图3显示了2000年至2018年丹麦重度精神疾病（SMI）患病率变化的年龄特定贡献。该多面板图表展示了抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和SMI的条形图，显示了2000年至2018年间患病率增长的贡献情况。每个面板按年龄组（18-29岁至90岁以上）显示堆叠条形图，并附有表示总贡献的线条。A面板显示2012年后抑郁症贡献的整体下降趋势，而B面板突出了2012年左右双相情感障碍的峰值。C面板显示精神分裂症的不规则趋势，D面板显示2014年后SMI贡献的波动下降。图4展示了1996年至2018年丹麦抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和SMI的粗发病率。抑郁症和双相情感障碍的发病率分别增加了99.6%和22.0%，而精神障碍的发病率减少了23.9%。图5显示，总体而言，女性抑郁症和双相情感障碍的发病率最高，而男性精神障碍的发病率最高。图6详细展示了1997年至2017年不同年龄组抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症发病率的性别特定贡献。二次分析中，我们计算了1996年至2018年间伴有精神病特征的躁狂发作和抑郁发作的年累积发病率。讨论部分指出，抑郁症是最常见的SMI诊断类型，其患病率从2000年到2018年翻了一番。同时，我们在同一时期观察到双相情感障碍和精神障碍的患病率也在增加。抑郁症和双相情感障碍的发病率在1996年至2018年间有所上升，而精神障碍的发病率则下降。研究发现，发病率和患病率的增加在年轻年龄组最为明显，90岁及以上人群的发病率和患病率也有所增加。我们的发现与美国2010-2019年及丹麦2000-2006年间35岁以下人群抑郁症患病率增加的情况一致。然而，这与美国35岁以上人群发病率保持不变或下降的说法以及澳大利亚2001-2014年成人人口患病率普遍下降的情况相矛盾。值得注意的是，不同研究和医疗背景下的抑郁症定义存在差异，这给直接比较带来了挑战。我们的分析显示，整个研究期间90岁以上人群的抑郁症患病率显著升高。1990年至2018年间，双相情感障碍的患病率增加了89.6%，精神障碍的患病率增加了35.0%，影响了所有年龄组（70岁以上年龄组除外）。据我们所知，没有丹麦研究探讨过双相情感障碍和精神障碍的患病率趋势。我们的研究与全球研究结果不一致，后者认为1990至2019年间双相情感障碍的患病率比例保持稳定，而精神障碍的发病率下降。我们还观察到1996年至2018年间双相情感障碍的发病率增加了45.1%。全球范围内，1990-2017年双相情感障碍的年龄标准化发病率保持稳定。丹麦的研究报告称，1995-2016年和1995-2010年间大多数年龄组的双相情感障碍和抑郁症发病率都在增加。我们的研究也与先前研究结果一致，即男性精神障碍患病率较高，女性双相情感障碍患病率较高。研究发现，1996年至2018年间丹麦80岁及以上人群的抑郁症发病率出现了显著上升，并在2010年后有所下降。1996年至2018年间，18-29岁年龄段的抑郁症发病率增加了四倍以上，而其他年龄段的发病率持续下降。此外，18-29岁年龄段的精神性障碍发病率也有所增加。我们的研究还发现，1996-2018年间18-29岁人群的精神障碍发病率有所下降。在国际上，抑郁症的临床定义被认为是导致过度诊断的一个潜在因素。《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）因没有区分临床抑郁症和反应性抑郁症而被批评，因为它允许在症状出现两周后就进行诊断。在丹麦，经常使用“重度抑郁量表”来诊断抑郁症，该量表与DSM-5中制定的疾病标准几乎完全一致[参考文献17]。这可能解释了中度和重度抑郁症发病率显著增加的原因。与双相情感障碍、精神病性障碍、躁狂发作以及伴有精神病症状的抑郁发作的定义不同，抑郁症的诊断标准更为宽松，在诊断存在模糊性时更容易被诊断为抑郁症，从而增加了过度诊断的可能性。在过去的二十年里，丹麦的医疗保健系统发生了显著变化，导致医疗费用大幅增加。自2013年起，丹麦的精神病学领域引入了治疗套餐，使得精神疾病的评估和治疗更加标准化[参考文献24]。这些治疗套餐为精神评估分配了有限的时间，并且无法在同一套餐中同时治疗多种疾病。尽管没有研究调查这些治疗套餐对丹麦重度精神疾病（SMI）发病率的影响，但评估时间的限制以及可能需要多个治疗套餐的情况可能导致更多诊断的出具。作为进入丹麦医疗保健系统的第一个环节，全科医疗的工作负担有所增加[参考文献25]，这可能会促使医生更容易做出诊断或直接将患者转介到其他医疗部门。除了医疗系统的压力外，丹麦的研究还表明，文化和社会变化也可能与精神疾病发病率的上升有关，这些变化体现在公众媒体对精神疾病的更多关注、相关活动、政治辩论、公众对医疗服务的期望提高、医疗化的趋势以及医疗保健倡议上[参考文献9, 10]。然而，尚缺乏研究来证实这种潜在的关联。抑郁症诊断使用的增加可能是由于新型抗抑郁药的引入以及从ICD-8分类系统的转变所致，在ICD-8系统中，一些患者之前可能会被诊断为人格障碍或神经症[参考文献26]。SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）的易得性可能影响了患者对医疗化的期望，以及临床医生使用SSRIs治疗抑郁症状的倾向，而这依赖于之前的诊断结果。

**研究的优势与局限性**
DNPR（丹麦精神疾病登记系统）包含了自1995年以来的所有精神科住院记录和诊断信息，几乎涵盖了研究期间丹麦所有重度精神疾病的诊断情况[参考文献12, 13]。另一个优势是我们为诊断优先级建立了一个层级系统，在1年内每个患者仅允许一个诊断，在5年内分别用于发病率和患病率的估计，以避免重复计数。然而，研究也存在一些局限性。尽管DNPR的覆盖范围几乎完整，但仍有可能对重度精神疾病诊断出现分类错误。DNPR仅记录了那些使用了二级医疗服务的患者的数据，因此如果有人因各种原因无法获得医疗服务，他们的病例可能会被遗漏在数据库中。一个人同时被诊断为多种重度精神疾病的情况并不罕见，或者他们会从一个诊断转变为另一个诊断。此外，我们没有包括18岁以下的人群，而之前的丹麦研究表明这一年龄段的发病率较高[参考文献9, 10]。区分抑郁症和双相情感障碍的诊断较为困难，这两种疾病通常被统称为情绪或情感障碍[参考文献27]。尽管我们为重度精神疾病的三种诊断应用了层级系统，但仍需承认无法完全消除诊断间的错误分类可能性。虽然使用诊断层级系统可以提高清晰度，但它可能会通过简化共病情况并忽略诊断的时间顺序来掩盖重要的临床细节。此外，这种系统可能会因优先考虑更严重的疾病以及反映服务使用模式（如针对特定年龄段的早期干预项目）而非真正的临床需求而引入偏见。在我们的研究中，发病率被定义为首次注册的重度精神疾病诊断，并按年度计算。根据这一定义，研究期间第一年（1996年）的个体有一个一年的风险期，在此期间不得有之前的重度精神疾病诊断记录。随后的年份中，风险期逐渐延长，因此纳入发病率统计的标准也变得越来越严格（见补充图S2）。因此，我们预计研究初期由于统计偏差，发病率可能会被高估。此外，这些早期的发病率接近于患病率的估计值。我们使用五年期来计算重度精神疾病的患病病例数。由于重度精神疾病的诊断没有记录具体的病程时长，我们无法排除该时间段过长或过短而无法准确反映每年真实患病率的可能性。我们在计算中未考虑重度精神疾病的复发情况，因此患病率估计可能不能准确反映每年的真实状况。

**结论**
在过去二十年里，丹麦成年人群中重度精神疾病的患病率和发病率有所上升，尤其是在年轻人群中这种增长更为显著。在得出重度精神疾病正在扩散的结论之前，应当认识到过去二十年里专业水平、文化、医疗系统、社会和个人方面的各种变化，以及人们对早期将患者转介到精神科的关注度提高，可能导致重度精神疾病的发病率和患病率增加。

**伦理问题**
根据《通用数据保护条例》的要求，哥本哈根大学的数据处理活动已经获得了批准，数据访问也得到了丹麦统计局和丹麦卫生数据管理局的许可。根据丹麦法律，基于登记的研究不需要伦理委员会的批准和书面知情同意书。所有结果均按照丹麦统计局的指南以汇总形式呈现。

**补充材料**
- Supplementary material_R1.docx（553.2 KB）
- Supplementary material_R1.docx
- Supplementary material_excel_R2.xlsx（86.2 KB）

**数据可用性声明**
支持本研究结果的数据可从丹麦统计局获取。这些数据的使用受到限制，它们是专门为本研究授权使用的。