综述：某些炎症性皮肤疾病中的皮肤免疫微环境：病理组织学、机制与靶向治疗的关联 安德莱亚·卡塔利娜·廷卡（Andreea C?t?lina Tinca）、 安德莱亚·拉卢卡·科扎克-索克（Andreea Raluca Cozac-Szoke） 以及 奥维迪乌·西米安·科托伊（Ovidiu Simion Cotoi）

《Dermatopathology》：The Cutaneous Immune Microenvironment in Selected Inflammatory Skin Diseases: Linking Histopathology, Mechanisms, and Targeted Therapy Andreea C?t?lina Tinca, Andreea Raluca Cozac-Szoke and Ovidiu Simion Cotoi

　　**简单摘要**
炎症性皮肤病，如特应性皮炎、银屑病、化脓性汗腺炎和白癜风，是常见的影响患者生活质量的疾病。这些疾病由免疫细胞与皮肤之间的复杂相互作用引起。近期研究表明，皮肤不仅仅是一个物理屏障，还是一个活跃的免疫器官，其中多种细胞和分子相互作用以引发和维持炎症。本文阐述了这些免疫过程如何体现在组织病理变化中，以及它们与现代治疗方法之间的关系。

**摘要**
炎症性皮肤病的特点是免疫通路、表皮屏障功能与环境因素之间的复杂相互作用，导致独特的临床和组织病理特征。这篇叙述性综述旨在整合关于主要炎症性皮肤病（包括特应性皮炎、银屑病、化脓性汗腺炎和白癜风）的皮肤免疫微环境的现有知识。通过PubMed、Web of Science和Scopus进行了全面的文献搜索，重点关注2021年至2026年初发表的研究。研究发现显示，特应性皮炎中的Th2驱动炎症、银屑病中的IL-23/Th17轴激活、化脓性汗腺炎中的中性粒细胞主导反应以及白癜风中的细胞毒性T细胞介导的黑色素细胞破坏等疾病特异性免疫特征。这些分子通路在组织病理模式中有明显体现，突出了形态学与免疫发病机制之间的联系。靶向治疗（包括生物制剂和JAK抑制剂）的进展表明了这些通路在临床上的重要性，并支持向基于机制的治疗策略转变。皮肤病理学通过支持组织特征、免疫通路和潜在治疗靶点之间的关联，为精准医学方法做出了贡献。该综述为改善疾病分级和制定个性化的炎症性皮肤病治疗策略提供了框架。

**1. 引言**
炎症性皮肤病是一组以免疫系统、表皮屏障和环境因素之间复杂相互作用为特征的慢性疾病[1]。由于其高发病率、临床负担以及靶向治疗方案的快速发展，特应性皮炎、银屑病、化脓性汗腺炎和白癜风成为研究最深入的疾病。过去十年中，免疫学和分子生物学的进步改变了人们对这些疾病的理解，使研究重点从描述性形态学转向了机制性和通路驱动的疾病模型[2,3]。在这一演变过程中，免疫微环境起着核心作用，它涵盖了角质形成细胞、免疫细胞、细胞因子和结构成分（细胞外基质）之间的相互作用。传统上，皮肤病理学侧重于识别诊断特征，如特应性皮炎中的海绵状变性、银屑病中的角化过度和副角化、化脓性汗腺炎中的毛囊闭塞以及白癜风中的黑色素细胞丢失。这些特征不仅有助于诊断，还反映了特定的免疫机制，为炎症性皮肤病的治疗提供了依据[1,2,3,4,5]。选择这四种疾病作为代表性模型是因为它们的免疫通路明确且已有靶向治疗方法，便于整合组织病理学和分子生物学视角。尽管这些疾病的免疫机制已有多种研究，但将其直接应用于临床组织病理学解释的现象仍较少见。因此，本文不仅总结免疫通路，还强调特定显微模式如何反映细胞因子网络、免疫细胞募集、上皮功能障碍和治疗靶点。通过整合形态学、免疫机制和治疗意义，本文旨在为选定炎症性皮肤病的皮肤病理学分析提供实用框架。

**2. 材料与方法**
本研究旨在整合关于主要炎症性皮肤病皮肤免疫微环境的现有证据，采用叙述性综述方式，使用了PubMed、Scopus和Web of Science进行文献搜索，重点关注近期关于免疫机制、组织病理学和靶向治疗的文献。搜索截止时间为2026年3月。搜索关键词包括：“皮肤免疫微环境”、“皮肤病理学”、“特应性皮炎”、“银屑病”、“化脓性汗腺炎”、“白癜风”、“细胞因子”、“免疫通路”、“组织病理学”、“靶向治疗”和“JAK抑制剂”。纳入了2021年至2026年初发表的原始文章、转化研究、临床研究和精选的综述文章。选择这一时间范围是为了突出免疫介导机制和靶向治疗的最新进展，同时在必要时纳入早期的代表性研究以提供机制或历史背景。文章的选择基于其对组织病理学发现、免疫通路和治疗意义的相关性。由于现有文献的多样性（包括机制研究、组织病理学描述和治疗数据），未采用正式的系统性综述方案；而是采用叙述性方法来整合多样化的证据，并支持以临床为导向的讨论。这种方法在综合最新进展时具有灵活性，但可能导致选择偏差并限制可重复性。此外，未进行正式的荟萃分析，因此未生成组织病理学特征的定量估计值。在可能的情况下，使用了半定量描述符以增强临床诊断的实用性。

**3. 皮肤免疫微环境**
**3.1. 细胞成分**
皮肤免疫微环境由高度协调的细胞网络组成，包括角质形成细胞、树突状细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞。T淋巴细胞在协调疾病特异性免疫反应中起核心作用，不同的亚型如Th1辅助T细胞（Th1）、Th2辅助T细胞（Th2）和Th17辅助T细胞（Th17）分别驱动不同的炎症表型。除了循环中的免疫细胞外，组织驻留的记忆T细胞也参与炎症的持续和复发，强调了局部免疫调节的重要性。角质形成细胞作为免疫调节器，产生影响免疫细胞募集和激活的细胞因子和趋化因子，进一步强化了皮肤作为活跃免疫器官而非单纯屏障的概念[1,5]。

**3.2. 细胞因子网络**
细胞因子是免疫微环境的核心要素，定义了疾病特异性的炎症特征。本综述讨论的主要炎症性皮肤病中涉及不同的细胞因子轴，包括Th2相关细胞因子（IL-4、IL-13）、IL-17和IL-23轴以及细胞毒性IFN-γ介导的通路。IL-4/IL-13轴通过JAK依赖性途径激活STAT6，这是2型炎症的关键；而IL-17和IL-23则驱动银屑病中的角质形成细胞激活和慢性炎症。同时，神经免疫机制作为细胞因子信号的重要调节器，连接神经通路与免疫激活，影响疾病症状（如瘙痒）[2,6]。

**3.3. 屏障与组织相互作用**
表皮屏障在维持免疫稳态中起着重要作用。屏障功能的破坏会促进过敏原、微生物和环境因素的侵入，导致免疫激活和慢性炎症。在特应性皮炎中，表皮脂质和屏障蛋白的改变为微生物定植、过敏原渗透和持续免疫激活创造了条件[3,4]。除了屏障功能障碍外，细胞外基质成分也主动影响免疫信号传导。角质形成细胞和基质的重塑在疾病进展和慢性炎症中起重要作用，特别是在化脓性汗腺炎等情况下。这种相互作用突显了组织结构和免疫功能之间的双向关系[2,4]。在此背景下，皮肤病理学介于形态学和分子生物学之间，能够直接观察炎症病灶的细胞和细胞因子组成，从而更深入地理解疾病机制和治疗靶点。随着靶向治疗的不断发展，将组织病理学发现与分子通路相结合对于推进精准皮肤病学至关重要[2,7]。

**4. 特应性皮炎：以Th2为主的微环境**
特应性皮炎是一种炎症性皮肤病，其特征是表皮屏障功能障碍和免疫失调之间的复杂相互作用。皮肤免疫微环境主要由2型免疫反应（由Th2介导）驱动，在慢性阶段还涉及Th22和Th1通路。这种免疫特征不仅体现在循环中的生物标志物上，也体现在病灶皮肤的组织病理学和分子特征中[1,3]。

**4.1. 组织病理学**
特应性皮炎的组织病理学模式随病变阶段而变化。急性病灶以海绵状变性为主，这通常是最早出现的表皮改变，可能伴有淋巴细胞外渗。亚急性病灶中海绵状变性持续存在，但伴随角化过度和副角化。慢性病灶表现为不规则的表皮增生、致密的高角化以及轻度的海绵状变性[3,4]。海绵状变性是急性病灶中最一致的发现，在大多数活检中可见，而嗜酸性粒细胞的数量和存在情况因疾病阶段和严重程度而异。真皮层通常可见以淋巴细胞为主的浅表血管周围炎症浸润。嗜酸性粒细胞可能存在，但其数量可变，不是诊断必需条件。它们的存在支持2型炎症背景，尤其是在临床符合的病灶中。此外，急性病灶可能出现乳头状真皮水肿，慢性病变可能出现真皮纤维化或苔藓化改变[4,5]。从诊断角度来看，海绵状变性、浅表血管周围淋巴细胞炎症、嗜酸性粒细胞的变异性以及慢性表皮重塑在适当的临床背景下强烈提示特应性皮炎。这些形态学发现反映了Th2偏重的细胞因子环境，特别是IL-4和IL-13信号传导，导致表皮分化障碍、屏障功能障碍和持续的局部免疫激活[3,5]。

**4.2. 分子通路和屏障功能障碍**
特应性皮炎由表皮屏障缺陷与免疫失调之间的复杂相互作用驱动，IL-4/IL-13–JAK–STAT6轴是主要的致病通路。2型炎症细胞因子IL-4和IL-13通过JAK依赖性途径激活STAT6，导致必需的表皮分化基因（如丝聚蛋白、兜拱蛋白和 involucrin）的转录抑制，并抑制参与神经酰胺合成的酶，从而直接损害屏障完整性。此外，这种细胞因子环境下调抗菌肽，促进金黄色葡萄球菌等微生物的定植，其超抗原产生和Th2极化会加剧炎症。同时，上皮来源的趋化因子（如TSLP、IL-25和IL-33）激活树突状细胞和2组天然淋巴细胞（ILC2s），促进Th2分化并持续释放细胞因子[7,8,9]。慢性疾病由组织驻留的记忆T细胞维持，这些细胞迅速产生2型细胞因子并促进炎症复发。IL-4、IL-13和IL-31在抗原重新暴露时发挥作用，即使在临床正常的皮肤中也维持炎症。神经免疫相互作用也起到作用，IL-4和IL-13直接敏化感觉神经元并增强瘙痒信号传导。嗜酸性粒细胞在IL-5和2型细胞因子作用下被激活，进一步促进组织重塑和炎症。这些机制共同形成了一个自我放大的循环，其中屏障功能障碍和2型免疫反应相互增强，构成了特应性皮炎的发病机制和慢性化[9,10]。图1总结了这些机制。

**4.3. 治疗选择**
特应性皮炎的治疗针对表皮屏障功能障碍和2型免疫失调。治疗方法包括屏障修复和靶向免疫调节，使用润肤剂和基于神经酰胺的保湿剂来恢复脂质组成、减少经表皮水分流失并限制过敏原和微生物的渗透。局部抗炎治疗（如皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂）是一线治疗手段，而局部JAK抑制剂可靶向抑制IL-4和IL-13下游的细胞因子信号传导。在中度至重度疾病中，可以使用全身免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤和霉酚酸酯）以及干扰疾病发病机制的核心细胞内信号通路的口服JAK抑制剂。针对2型炎症的生物制剂（如dupilumab、lebrikizumab和tralokinumab）在缓解中度至重度特应性皮炎方面显示出显著疗效[11,12,13,14,15]。这些疗法可以减轻炎症并恢复屏障功能。新兴策略包括微生物组调节、神经免疫通路靶向和基于生物标志物的治疗选择，反映了特应性皮炎精准医学的发展趋势。最新临床证据进一步支持JAK抑制剂在中度至重度特应性皮炎中的有效性，尤其是在对生物制剂反应不佳的患者中[11,16,17,18,19]。

**5. 银屑病：免疫发病机制和细胞因子通路**
银屑病是一种慢性、免疫介导的疾病，具有重要的环境风险因素作为诱因。该疾病的特点是表皮过度增生、表皮更新率高和鳞屑形成。疾病由相互关联的分子机制驱动，形成一个自我维持的循环[20]。

**5.1. 组织病理学**
银屑病的组织病理学特征之一是最典型的银屑病样反应模式。完全发展的斑块通常表现为规则的角化过度、延长的相对均匀的网状嵴、乳头层变薄、融合的副角化以及颗粒层的减少或缺失。乳头层真皮中常可见扩张扭曲的毛细血管，这在临床上称为Auspitz现象[20]。中性粒细胞的聚集是重要的诊断线索。蒙罗微脓肿（Munro microabscesses）由角层内的中性粒细胞组成，而科戈伊海绵状脓疱（Kogoj spongiform pustules）则位于棘层。这些特征的存在对诊断银屑病具有很高的辅助作用。然而，这些表现可能是局部的，并非在所有活检中都能被发现，尤其是在经过治疗的或早期病变中[20,21]。早期病变可能表现出较不明显的银屑病样增生以及更为显著的表层血管周围淋巴细胞浸润，而慢性斑块则呈现经典的四大特征：表皮增生、角化不全、中性粒细胞微脓肿和血管重塑。这种组合有助于将银屑病与慢性湿疹性皮炎、毛囊角化病（pityriasis rubra pilaris）及其他类似银屑病的皮肤病区分开来。其组织学模式紧密反映了IL-23/Th17轴的激活过程，其中IL-17和IL-22驱动角质形成细胞过度增殖、中性粒细胞募集及血管生成。最常见且最重要的发现是与角化不全和慢性真皮炎症相关的银屑病样表现。其他提到的特征并非总是会出现[20,21]。

5.2 免疫途径
银屑病是一种复杂的疾病，涉及多种分子和细胞，通过遗传易感皮肤中的先天性和适应性免疫事件有序发展，其中IL-23/Th17轴起着核心作用。疾病的发生被认为始于环境触发因素（如创伤、感染、压力或药物）破坏表皮屏障并激活角质形成细胞。在这些因素的作用下，角质形成细胞被激活并释放抗菌肽、自身核酸和警报介质，这些物质被先天免疫细胞（尤其是树突状细胞）识别，后者作为抗原呈递细胞（APC）发挥作用[21,22]。自身DNA或RNA与抗菌肽（如LL-37）的复合物可以刺激浆细胞样树突状细胞产生干扰素，从而引发最初的炎症反应。同时，髓源性树突状细胞也被激活并分泌细胞因子（特别是IL-12和IL-23）以及TNF-α和其他炎症信号。早期模型强调了Th1介导的途径，但目前的认识认为IL-23驱动的致病性Th17反应是该疾病的核心。IL-23促进Th17细胞及其相关IL-17产生群体的扩增、稳定、存活和致病性编程，包括Tc17细胞和γδT细胞；在某些情况下，肥大细胞等其他免疫细胞也可能参与其中。这些细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等直接作用于角质形成细胞的介质。IL-17在角质形成细胞中诱导炎症状态，进而促使它们产生趋化因子、细胞因子、抗菌肽和生长因子，进一步放大白细胞募集和表皮重塑[18,19,20,21,22]。IL-22刺激角质形成细胞增生和异常分化，导致角化过度和颗粒层丢失。TNF-α、IL-17和IL-22会增强角质形成细胞和内皮细胞的转录反应。随着炎症过程的持续，病变变得自我维持：IL-23维持致病性淋巴细胞，IL-17和IL-22重塑表皮，TNF-α放大炎症网络，而血管生成因子（如VEGF）则重塑微血管。这一机制框架解释了针对TNF、IL-17和IL-23的生物制剂的疗效，因为它们能干扰致病网络中的关键环节。这些细胞因子在最近关于银屑病的文献中占据重要位置[22,23,24]。

5.3 细胞相互作用
银屑病中的细胞相互作用是一个由角质形成细胞、树突状细胞、T细胞和先天免疫细胞紧密协调的循环过程。这一过程始于受压激活的角质形成细胞，它们释放抗菌肽和核酸复合物，激活浆细胞样和髓源性树突状细胞，进而产生I型干扰素并随后分泌IL-23和TNF-α[19,24]。这些由树突状细胞释放的信号驱动致病性Th17细胞及其他IL-17产生群体的分化、扩增和稳定，使其成为银屑病病变中的主要效应细胞[21]。Th17来源的细胞因子（尤其是IL-17A、IL-17F和IL-22）直接作用于角质形成细胞，引起其过度增殖、终末分化受损以及趋化因子（如CXCL1）、抗菌肽和促炎介质的产生显著增加。这种角质形成细胞的激活进一步加剧了中性粒细胞和其他CCR6+ Th17细胞的募集，强化了炎症浸润[23,25]。中性粒细胞响应角质形成细胞释放的趋化因子迁移到表皮，形成特征性的微脓肿（蒙罗脓肿），并通过蛋白酶、活性氧和细胞外陷阱促进炎症[26]。VEGF等因子促进内皮激活、血管扩张和乳头层真皮的新血管形成，有助于白细胞持续迁移到皮肤[27]。在整个过程中，角质形成细胞与免疫细胞之间的持续交流维持了一个循环：IL-23维持致病性T细胞，IL-17和IL-22持续表皮改变，TNF-α在多种细胞类型中增强炎症。越来越多的实验证据支持选择性IL-23抑制剂具有持久疗效和良好的长期疾病控制效果[27,28]。所有这些机制在图2中都有详细说明。

5.4 治疗选择
随着对银屑病发病机制的理解加深，治疗方法也从非特异性免疫抑制转向针对炎症途径的靶向调节。局部使用皮质类固醇、维生素D类似物和光疗仍然是轻度至中度疾病的首选方法，这些方法能减少角质形成细胞增殖和局部炎症，但其效果主要是 symptomatic（即缓解症状）。对于重度或难治性病例，可使用甲氨蝶呤、环孢素和阿维A酸等全身性药物来广泛抑制免疫激活和角质形成细胞更新，但其长期使用受到毒性的限制且缺乏途径特异性[28]。IL-23/Th17轴作为银屑病核心驱动因素的发现促使了选择性干扰细胞因子网络的生物制剂的发展。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是最先出现的靶向药物之一，由于其在炎症信号传导各阶段的作用广泛，因此仍然有效。针对IL-17的疗法（针对IL-17A或其受体的单克隆抗体）通过直接抑制角质形成细胞激活和中性粒细胞募集，显示出快速而有效的临床反应，这是Th17免疫的关键下游效应。此外，越来越多的证据表明IL-23是致病性T细胞群体的上游调节因子；因此，选择性IL-23抑制剂也显示出高疗效和持久效果，可能是通过破坏驱动疾病的Th17细胞实现的[29,30,31,32]。除了干扰细胞因子外，新的疗法还试图通过替代机制恢复免疫和屏障稳态。例如，芳香烃受体调节剂（如塔皮纳罗夫）可影响角质形成细胞分化、氧化应激和炎症基因表达，代表了一种非免疫抑制方法，同时针对疾病的表皮和免疫成分[33,34]。银屑病越来越多地被视为一种系统性疾病，常伴随心血管代谢疾病等并发症，这影响了治疗目标，旨在实现持久疾病控制和潜在的长期炎症负担减轻[34,35]。当前研究不仅关注皮损清除，还致力于提高反应的持久性和探索通过早期及靶向干预实现长期疾病改变的可能性[36,37]。现代银屑病治疗反映了从广泛免疫抑制向精准靶向疾病相关途径的转变，同时致力于实现持久缓解。

6. 化脓性汗腺炎：上皮功能障碍和中性粒细胞丰富的炎症
化脓性汗腺炎是一种慢性炎症性疾病，其特征为疼痛性结节、脓肿、瘢痕形成以及复杂的分子和细胞特征[38]。

6.1 组织病理学
化脓性汗腺炎以毛囊为中心的炎症模式为特征，组织学变化随病情进展而变化。早期病变表现为毛囊口角化过度、毛囊堵塞和毛囊扩张。这些变化支持了毛囊堵塞是疾病起始事件的观点。随后毛囊破裂，角质、毛干碎片和微生物产物释放到真皮中[38,39]。破裂的毛囊会引发由中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和异物巨细胞组成的密集混合炎症浸润，这些在早期病变中较为常见。中性粒细胞丰富的脓肿形成在活动性病变中很常见，并与中度化脓性汗腺炎观察到的强烈先天免疫激活相关。在更晚期的病变中，最具特征性和最常见的组织学发现是上皮衬里的窦道或真皮隧道，通常与慢性炎症、肉芽组织及瘢痕形成相关[38]。从诊断角度来看，毛囊堵塞、毛囊破裂、脓肿形成和上皮化隧道是关键线索。真皮隧道的存在在明确诊断中尤为重要，有助于将化脓性汗腺炎与单纯毛囊炎或孤立性脓肿区分开来。这些组织学特征反映了上皮功能障碍、中性粒细胞丰富炎症、微生物持续存在和基质重塑的整合[38]。

6.2 分子机制
化脓性汗腺炎的特点是毛囊-真皮炎症微环境的改变，其中上皮、免疫、微生物和基质成分形成了一个自我放大的循环。疾病的发生始于由角质形成细胞过度增殖和异常分化导致的毛囊堵塞，这与失调的角质蛋白和Notch信号传导有关。这些变化导致毛囊破裂，释放角质碎片、微生物产物和损伤相关分子（DAMPs）。这些信号在角质形成细胞和免疫细胞中激活先天免疫途径（TLR/NF-κB、NLRP3炎性小体、IRAK4信号通路），形成富含细胞因子的环境。最重要的细胞因子包括IL-1β、TNF-α、IL-17和IL-36，它们调控中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞以及Th17/Th1淋巴细胞的募集[39]。这些机制在图3中进行了总结[3]。

6.3 治疗选择
化脓性汗腺炎的管理越来越遵循基于病理机制的方法，针对疾病的炎症、微生物和结构成分进行治疗。轻度疾病的治疗依赖于局部和全身抗炎及抗菌疗法，包括局部使用克林霉素和口服四环素或克林霉素-利福平联合方案，有助于减少细菌负荷和继发性免疫激活。中度至重度疾病的治疗包括使用阿达利姆单抗（adalimumab）抑制TNF-α，以及用塞库珠单抗（secukinumab）抑制IL-17A；针对IL-17/IL-23通路、IL-1信号通路和IL-36及先天免疫信号通路的其他治疗策略仍在研究中[42,43]。此外，也越来越关注调节先天免疫信号通路（如IRAK4抑制剂）以及针对中性粒细胞活性的策略，因其对组织损伤和慢性炎症的贡献。辅助治疗包括激素疗法、维甲酸，在某些情况下使用免疫抑制剂；针对微生物组的干预措施旨在破坏生物膜并减少持续性的抗原刺激。对于伴有隧道形成和纤维化的晚期疾病，外科治疗仍然必不可少，通常与药物治疗结合使用以控制炎症和预防复发[40,44,45,46,47]。

7. 白癜风：细胞毒性T细胞介导的破坏
白癜风是一种免疫介导的疾病，其特征是黑色素细胞的破坏。尽管某些方面尚不清楚，但免疫机制在其发病机制中起核心作用[46]。

7.1 组织病理学
白癜风的组织病理学发现强烈依赖于疾病的活跃程度和病变阶段。已建立的病变表现为基底层黑色素细胞显著减少或完全缺失。这一发现通过常规苏木精-伊红染色可能不易察觉，最好使用Melan-A、SOX10或HMB-45等黑色素细胞标记物进行确认。在已建立的病变中始终观察到黑色素细胞完全丧失，而炎症变化则更为多变，通常局限于活动边缘[48]。活动边缘可能显示轻微的界面皮炎、局灶性基底空泡改变、色素失禁、表层血管周围或苔藓样淋巴细胞炎症以及乳头层中的散在黑色素细胞。炎症浸润主要由T淋巴细胞组成，其中CD8阳性细胞毒性T细胞起主导致病作用。在稳定或长期存在的病变中，炎症可能轻微或消失，表皮相对于黑色素细胞丧失部分显得相对完好[48,49]。最有用的诊断线索是临床可见的色素脱失病变中黑色素细胞的减少或缺失。评估活动边界特别有意义，因为它可能揭示出稳定病变中心所缺乏的免疫介导的界面变化。这些发现反映了细胞毒性T细胞介导的黑色素细胞破坏以及IFN-γ/JAK-STAT驱动的自体反应性淋巴细胞的招募[48,49]。7.2 分子和病理生理机制白癜风的发生源于黑色素细胞内在脆弱性与失调的免疫反应之间的相互作用。氧化应激被认为是关键的引发因素，它导致黑色素细胞损伤、线粒体功能障碍以及危险相关分子模式（DAMPs）的释放，从而激活先天免疫系统。这会触发树突状细胞的激活，并随后促使自体反应性CD8+ T细胞被激活。一个核心的致病轴涉及通过JAK-STAT途径介导的干扰素-γ信号传导，产生如CXCL9和CXCL10等趋化因子，这些趋化因子会将更多的细胞毒性T细胞吸引到皮肤中。遗传倾向通过免疫调节基因和黑色素细胞相关基因的多态性起作用。此外，调节性T细胞功能的受损无法抑制自身的反应性，而角质形成细胞与黑色素细胞之间的相互作用会加剧局部炎症。非免疫机制也起着作用，包括黑色素细胞黏附缺陷（黑色素细胞吞噬）、内质网应激和细胞代谢改变，所有这些都会增加黑色素细胞对免疫介导的破坏的敏感性[50,51,52]。这些机制在图4中简要表示。图4. 白癜风的分子机制。概述了干扰素-γ介导的JAK-STAT信号传导、CD8+ T细胞介导的黑色素细胞破坏以及趋化因子驱动的免疫细胞招募。7.3 治疗选择白癜风的治疗策略越来越多地基于其潜在的分子机制。传统的治疗方法，如局部使用皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，仍然是减少局部炎症和阻止疾病进展的一线选择。窄波UVB光疗是一种核心治疗方法，它可以通过抑制致病性T细胞反应来促进黑色素细胞的增殖、从毛囊中迁移，并调节免疫系统。对干扰素-γ/JAK-STAT轴理解的进步使得JAK抑制剂在白癜风的临床应用成为可能，尤其是外用鲁索替尼对非节段性白癜风有效，而全身性JAK抑制剂仍处在研究阶段或在许多情况下属于超适应证使用。联合疗法，特别是JAK抑制剂与光疗的结合，似乎可以提高疗效和效果的持久性。其他方法还包括减少氧化应激的抗氧化疗法，以及针对驻留记忆T细胞以防止复发的新策略。总体而言，现代白癜风的管理正朝着定向的、基于机制的干预方向发展，这些干预不仅旨在诱导色素沉着，还旨在维持长期疾病控制[53,54]。8. 从形态学到治疗从描述性组织病理学到基于机制的治疗是一个重大的转变。疾病的形态学特征反映了可以进行治疗靶向的具体免疫学标志物。为了便于实际诊断，表1总结了主要组织病理学模式、关键诊断线索以及选定疾病的阶段依赖性特征。这一总结也有助于区分这些疾病及其主要的组织病理学类似疾病，特别是在样本量有限或部分治疗的情况下。表1. 选定炎症性皮肤疾病的主要组织病理学诊断线索。在特应性皮炎中，最具特征性的表现是海绵变性、表皮屏障破坏和表层血管周围淋巴细胞浸润。这些特征对应于II型免疫反应，其中细胞因子IL-4和IL-13激活下游信号通路。这些形态学和分子特征直接支持了如度普利单抗、特拉罗单抗和莱布利单抗等靶向药物的研发。这些疗法针对关键的II型炎症通路：度普利单抗通过抑制IL-4Rα来影响IL-4和IL-13通路，而特拉罗单抗和莱布利单抗则选择性地针对IL-13[1,5,6]。JAK抑制剂的出现通过干扰细胞内细胞因子信号通路进一步扩展了治疗选择[10]。在银屑病中，组织病理学表现在角化过度、角化不全、中性粒细胞微脓肿和显著的真皮血管增生。这些现象反映了IL-23/Th17通路的激活。角质形成细胞与免疫细胞之间的相互作用维持了一个涉及IL-17、IL-22和TNF-α的促炎循环。血管生成和全身性炎症特征的存在进一步突显了银屑病作为多系统疾病的特点。这些发现导致了高效的靶向疗法的发展，包括IL-17和IL-23抑制剂，以及新的药物如比美克单抗和塔皮纳罗夫。重要的是，这些治疗不仅改善了临床病变，还影响了潜在的炎症通路，表明它们可能在疾病修饰中发挥作用[25,28,30]。在化脓性汗腺炎中，形态学特征包括毛囊阻塞、窦道形成以及富含中性粒细胞和巨噬细胞的密集炎症浸润。失调的角质化和细胞外基质重塑促进了慢性隧道的形成，而微生物菌群失调和先天免疫激活进一步加剧了炎症。细胞因子谱分析显示TNF-α、IL-1和IL-17通路的参与，为靶向治疗提供了依据。现有的和新兴的治疗方法，包括生物制剂和针对中性粒细胞相关通路的治疗，反映了将治疗策略与潜在的病理机制相匹配的能力不断提高[37,39,42]。在白癜风中，组织病理学特征如黑色素细胞丢失和界面皮炎反映了由细胞毒性T细胞和干扰素信号传导驱动的自身免疫介导的黑色素细胞破坏。先天免疫和适应性免疫反应之间的相互作用以及氧化应激共同促进了疾病的发展。这些病理生理学见解使得JAK抑制剂等靶向疗法的发展成为可能，这些疗法可以干扰干扰素信号传导并促进色素沉着[49,50,51]。总体而言，形态学和分子免疫学使我们能够对炎症性皮肤病进行更精细的分类，超越了传统的临床病理学关联，迈向精准医学框架。在这种情况下，组织病理学在诊断中发挥着关键作用，并有助于确定治疗靶点，同时也为未来治疗选择和反应的生物标志物提供了可能。9. 未来方向未来对炎症性皮肤疾病的研究可能会集中于通过整合组织病理学、分子分析和临床数据来研究皮肤免疫微环境的作用。最有前景的方向之一是识别和验证能够预测疾病活动、治疗反应和长期结果的生物标志物。免疫组化、多重染色和福尔马林固定-石蜡包埋样本的转录组分析提供了广泛可用的研究平台。空间生物学技术的进步预计将进一步描述皮肤内的细胞和细胞因子相互作用，有助于更好地理解免疫生态位和病理生理回路。这些技术可以在形态学和分子功能之间架起桥梁，特别是在异质性较高的疾病中。此外，人工智能和数字病理学有可能通过允许对炎症模式进行定量评估和自动识别疾病特异性特征来改变组织病理学实践。从治疗的角度来看，未来的方向在于制定个性化的策略，这些策略不仅针对细胞因子通路，还针对记忆细胞、神经免疫相互作用和微生物组相关机制。早期干预和疾病修饰方法可能导致持续的缓解。尽管在靶向治疗方面取得了显著进展，但临床反应在患者之间仍然存在异质性，反映了疾病的复杂性和个体间免疫通路的差异。一个主要的未满足需求是识别能够预测疾病进程和治疗反应的可靠生物标志物。现有证据表明，生物标志物的验证仍然有限，这强调了结合组织病理学、分子和临床数据的综合方法的必要性，以实现炎症性皮肤疾病的真正精准医疗。然而，尽管它们具有显著的研究潜力，但由于成本、技术复杂性、标准化挑战和有限的前瞻性验证，这些方法在常规组织病理学实践中的广泛应用仍然受到限制。10. 结论皮肤免疫微环境提供了一个统一的框架，将组织病理学发现与炎症性皮肤疾病的分子和治疗选择相结合。特应性皮炎、银屑病、化脓性汗腺炎和白癜风虽然在临床上有所不同，但它们都有一个共同点，即不同的免疫通路与皮肤的结构元素相互作用，形成特定的炎症模式。组织病理学位于组织变化和分子病理学的交汇点。经典的组织学特征现在被认为反映了潜在的病理生理机制和细胞因子网络。靶向疗法的发展，包括生物制剂和分子抑制剂，进一步强调了将组织病理学模式与特定免疫通路相关联的重要性。未来将组织病理学、分子和生物标志物谱进行整合可能会改善疾病分层，并可能支持治疗决策，尽管许多提出的生物标志物仍需在前瞻性验证之后才能在临床中广泛应用。