综述：系统免疫炎症指数与全身炎症反应指数与妊娠糖尿病和先兆子痫的关联：一项系统回顾与荟萃分析 玛丽亚·鲁伊斯-加西亚（María Ruiz-García）、 艾琳·马丁内斯-加西亚（Irene Martínez-García）、 安德烈亚·埃雷罗斯-索拉诺（Andrea Herreros-Solano）、 西尔瓦娜·帕蒂尼奥-卡多纳（Silvana Pati?o-Cardona）、 埃莱娜·莫雷诺-查尔科（Elena Moreno-Charco）、 劳拉·马丁内斯-卡布雷拉（Laura Martínez-Cabrera）、 阿德里安·冈萨雷斯-桑切斯（Adrián González-Sánchez） 和卡洛斯·帕斯库阿尔-莫雷纳（Carlos Pascual-Morena）

《Women》：Association Between the Systemic Immune Inflammation Index and Systemic Inflammatory Response Index with Gestational Diabetes Mellitus and Preeclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis María Ruiz-García, Irene Martínez-García, Andrea Herreros-Solano, Silvana Pati?o-Cardona, Elena Moreno-Charco, Laura Martínez-Cabrera, Adrián González-Sánchez and Carlos Pascual-Morena

　　摘要：全身性炎症在先兆子痫（PE）和妊娠糖尿病（GDM）的病理生理学中起着关键作用。最近，全身性免疫炎症（SII）和全身性炎症反应指数（SIRI）作为潜在的风险预测指标受到了关注，但目前的研究结果尚无定论。本荟萃分析的目的是评估升高的SII/SIRI水平与这两种并发症发生之间的关联。根据PRISMA指南，在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了文献检索（截至2026年2月）。纳入了将SII和SIRI指数与PE和GDM相关联的观察性研究。对这些研究的和方法学质量（使用NHLBI工具）以及证据质量（使用GRADE进行评估），并应用随机效应荟萃分析方法来综合关联度量。共有13项研究被纳入，涉及超过15万名孕妇。荟萃分析表明，升高的SII和SIRI水平分别与GDM的风险增加28%（OR = 1.28；95% CI：1.16–1.42）和27%（OR = 1.27；95% CI：1.11–1.48）相关，尽管存在一定的异质性。它们还分别使PE的风险增加16%（OR = 1.16；95% CI：1.08–1.24）和21%（OR = 1.21；95% CI：1.05–1.40），且异质性不明显。尽管研究质量较高，但针对GDM的证据强度较低，针对PE的证据强度非常低。因此，虽然这些指数具有作为早期生物标志物的潜力，但这些发现仍应被视为提示性结果，需要在不同人群中进一步验证和标准化。

1. 引言
妊娠糖尿病（GDM）和先兆子痫（PE）是妊娠最常见的并发症之一，对全球公共卫生构成了重大挑战。从流行病学角度来看，全球约有2-8%的妊娠受到PE的影响，而GDM的全球患病率估计为14%，某些地区甚至超过27%[1,2,3]。这两种情况都与母亲和围产期的发病率和死亡率显著增加相关，包括早产、胎儿生长受限、巨大儿、剖宫产以及长期心血管和代谢疾病的风险增加[4,5,6,7]。其原因多种多样，涉及代谢异常、内皮功能障碍和炎症过程。在这种情况下，基于生活方式改变、血糖控制和密切产科监测等干预措施的早期诊断和及时治疗对于减少其不良后果至关重要[8,9,10,11,12]。近年来，多项研究强调了全身性炎症在PE和GDM病理生理学中的核心作用。据报道，慢性低度炎症状态可能促进胰岛素抵抗、胎盘功能障碍以及这些疾病特征性的血管异常的发展[13,14]。在这方面，多种炎症生物标志物被评估为潜在的早期预测指标[15]。然而，现有的结果存在异质性，在许多情况下并不一致，这限制了它们的临床应用[14]。

全身性炎症-免疫指数（SII）和全身性炎症反应指数（SIRI）作为从常规血液学参数中得出的有前景的生物标志物而受到关注。这些指数结合了三种类型的免疫细胞（中性粒细胞、淋巴细胞以及SII中的血小板或SIRI中的单核细胞），提供了对全身性炎症和免疫抑制（平衡）的全面了解。SII的计算公式为（中性粒细胞 × 血小板）/ 淋巴细胞，较高值（例如 >655）表明慢性炎症增加。同样，SIRI的计算公式为（中性粒细胞 × 单核细胞）/ 淋巴细胞，高值通常定义为 >687。从概念上讲，这些指数比简单的比率（如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）或血小板与淋巴细胞比率（PLR）更能反映情况。通过整合三种不同的血液细胞谱系，SII和SIRI能够捕捉到先天性和适应性免疫反应之间以及促血栓环境之间的更复杂相互作用，这些都是产科并发症病理生理学中的关键途径。这些指数已在包括心血管和代谢疾病及肿瘤过程在内的多种疾病中显示出其预测价值，较高的数值通常表示严重的炎症和不良预后[16,17]。然而，它们在产科环境中的作用，尤其是与PE和GDM的关系，尚未明确。现有研究有限且结果相互矛盾，这突显了对现有证据进行严格综合的必要性[18,19]。在这种情况下，识别出可获取、成本效益高且可重复的生物标志物以早期检测PE和GDM的风险具有特别的临床意义。由于SII和SIRI是从常规血液学检查中得出的，它们可以作为妊娠早期风险分层的有用工具，有助于实施预防性干预和更个性化的监测[20,21]。因此，本研究的主要目标是通过系统评价和荟萃分析，评估妊娠期间升高的SII和SIRI水平与后来PE和GDM发生之间的关联。

2. 方法
本系统评价遵循《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）指南、《Cochrane干预措施系统评价手册》以及《流行病学观察性研究荟萃分析》（MOOSE）指南[22,23,24]（表S1和S2）进行。系统评价在PROSPERO（CRD420261325275）中注册。

2.1. 数据来源和文献检索
在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中从文献发表至今进行了系统检索（截至2026年2月1日）。检索策略使用了布尔运算符（“OR”和“AND”），以及以下搜索字符串（遵循PEO（人群、暴露、结果）策略）：(妊娠 OR 怀孕 OR 母亲 OR 妊娠期 OR “孕妇” OR “孕妇” OR 妊娠状态 OR “母亲群体” OR “母亲群体”) AND (“全身性免疫炎症指数” OR “全身性免疫炎症指数” OR “全身性炎症反应指数” OR SII OR “全身性炎症反应指数” OR SIRI) AND (“妊娠糖尿病” OR “妊娠糖尿病” OR GDM 或 糖尿病 或 “妊娠期葡萄糖耐受不良” 或 “妊娠相关糖尿病” 或 先兆子痫 或 “先兆子痫” 或 “先兆子痫性” 或 “妊娠引起的高血压” 或 PIH 或 “妊娠期高血压” 或 “动脉高血压” 或 “妊娠并发症” 或 “母亲并发症” 或 “母亲疾病” 或 “母亲发病率” 或 “母亲健康”)（表S3）。此外，还通过查阅已选文章的参考文献、之前的系统评价、荟萃分析、灰色文献和官方组织网站进行了手动检索。如果找不到文章，则联系相应的作者。

2.2. 入选标准
入选标准如下：(i) 主要的观察性研究，包括队列研究（前瞻性和回顾性）、横断面研究和病例-对照研究；(ii) 接受常规产前护理的孕妇；(iii) 母亲外周血液中SII和/或SIRI的量化；(iv) 根据标准化、国际公认的临床指南（包括美国妇产科学院（ACOG）、国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）、国际糖尿病和妊娠研究组协会（IADPSG）、美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）的指南）诊断出随后发生的PE或GDM。

2.3. 数据提取
从纳入的研究中提取了以下数据，并汇总在特征表中：(1) 参考文献（作者和年份）；(2) 国家；(3) 研究设计；(4) 样本大小；(5) 参与者的平均年龄；(6) SII病例；(7) SII对照组；(8) SIRI病例；(9) SIRI对照组；(10) 评估时的妊娠孕周；(11) 研究持续时间；(12) 涉及的母亲结局（例如PE或GDM）。此外，还收集了SII和/或SIRI与PE和/或GDM发生之间的关系数据，并汇总在结果表中。数据提取由两名作者（M.R.-G.和I.M.-G.）完成，如有分歧则通过共识解决或咨询第三位作者（C.P.-M.）。

2.4. 研究质量评估
使用国家心肺血液研究所（NHLBI）开发的观察性队列和横断面研究及病例-对照研究质量评估工具[25,26]对研究质量进行了评估。这些工具分别评估14项和12项指标，每个指标单独评分为“是”、“否”、“无法确定”或“不适用”。为了评估总体偏倚风险，每个指标都单独进行评估。如果少于两项指标被评为高/低风险，则总体评分为良好；如果两项指标被评为高风险，则总体质量为一般；如果超过两项指标被评为高风险，则总体质量较差。研究质量评估由两名作者（M.R.-G.和I.M.-G.）完成，如有分歧则通过共识解决或咨询第三位作者（C.P.-M.）。

2.5. 证据质量评估
使用GRADE（推荐分级、评估、发展和评价）工具对证据质量进行评估，该工具根据研究设计、偏倚风险、不一致性和不精确性等因素将证据质量分为高、中、低或非常低[27]。

2.6. 统计分析
首先，对不同研究中的个别发现进行了定性或叙述性综合。报告的估计值按照作者的报告方式，区分了不同的度量类型，包括比值比（OR）、风险比（RR）和危险比（HR），以及它们的95%置信区间（95% CI）。当两项或更多研究使用相同的估计指标得出相同的关联时，使用荟萃分析方法对纳入的研究及其95%置信区间进行了定量综合。荟萃分析采用DerSimonian和Laird随机效应方法[28]进行。异质性使用I2统计量进行评估，I2的范围从0%到100%，分别表示可忽略（0-30%）、中等（30-50%）、显著（50-75%）和非常显著（75-100%）。p值<0.05被认为具有统计显著性[29,30]。使用漏斗图和Egger检验视觉评估发表偏倚，p<0.10表示存在发表偏倚[31]。还通过排除每项研究来进行敏感性分析，以评估任何研究是否显著影响总体估计值。通过母体年龄和妊娠年龄对每个结局（GDM × 年龄；GDM × 妊娠年龄；PE × 年龄；PE × 妊娠年龄）以及每个炎症指标（SII和SIRI）进行了元回归分析，以探讨临床变量的影响。此外，还进行了亚组分析，以检查根据SII和SIRI水平（百分位数）与GDM和PE之间发现的一致性。统计分析使用Stata v.15软件（StataCorp，美国德克萨斯州大学站）进行。

3. 结果
3.1. 研究选择
系统检索最初从三个数据库（PubMed、Web of Science和Scopus）中检索到362条记录。去除188条重复记录后，剩余174条记录用于评估。经过标题和摘要筛选后，又排除了138条记录，剩下36篇文章。全文审查后，另外22篇文章因不符合纳入标准而被拒绝。再次使用不同方法进行检索，但没有找到合适的研究。因此，最终选择了13项研究纳入系统评价[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44]。表S4列出了22篇文章被排除的原因[45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66]。图1展示了研究选择的PRISMA流程图。

3.2. 系统评价中纳入研究的特征
表1列出了纳入研究的特征。本系统评价纳入了2023年至2026年间发表的13项研究。在地理分布方面，大多数研究在中国进行，其余的研究分别在伊朗和墨西哥进行（每个国家各有一项研究，占比分别为7.69%）。在十项研究中，平均年龄在28至34岁之间。有三项研究按年龄范围对样本进行了分类，表明大多数样本为年轻人（≤35岁）。就样本量而言，这项系统评价共纳入了151,183名女性。样本量最大的研究包含了47,480名女性，而样本量最小的研究仅有179名女性。纳入该评价的群体主要由在孕期招募的单一妊娠女性组成。妊娠期糖尿病、慢性高血压、自身免疫疾病、血液系统疾病、癌症或在样本采集时存在活动性感染的孕妇通常被排除在外。SII和SIRI指数是根据常规血液检测结果计算的，这些检测主要在妊娠早期进行。统计分析采用了对数转换、分位数分类和非线性预测模型来确定风险临界值。

3.3 研究质量评估
根据NHLBI观察性队列和横断面研究的质量评估工具，所评估文章的整体方法学质量较高。在13项研究中，11项被评为“良好”，1项被评为“一般”。主要的方法学局限性包括缺乏对暴露因素的随访评估、样本量选择的合理性不足以及缺乏关于评估者盲法的说明。

根据NHLBI病例对照研究的质量评估工具，所评估的研究的整体质量被评为“良好”；其需要改进的地方主要在于报告方面的缺陷，特别是未能充分说明样本量的选择依据（第3项）、未明确合格参与者的选取是否为随机（第7项），以及未确定评估者的盲法（第11项）。质量评估结果分别见表S5和S6。

3.4 证据质量评估
根据GRADE工具，SII和SIRI与先兆子痫（PE）风险之间的关联被评为较低，而SII和SIRI与妊娠期糖尿病（GDM）风险之间的关联评估为非常低。在后一种情况中，主要问题在于两种暴露因素的估计结果不一致以及存在发表偏倚。证据质量的完整评估见补充材料中的表S7。

3.5 系统评价的发现
表2总结了炎症指数（SII和SIRI）与PE和GDM风险之间的关联估计。结果表明，主要在妊娠早期评估的SII和SIRI与GDM风险显著增加有关。SIRI的相关性尤为显著，其中较高四分位组的相对风险（RR）为7.61。SII也显示出显著关联，与炎症负担较高的组相比，风险增加了32%至421%。然而，有一项研究在其队列中观察到相反的关联，即SIRI呈负相关且未达到统计显著性[35]。总体而言，SII和SIRI水平越高，风险增加的趋势越明显。

在大型队列中，妊娠早期评估的SII与PE风险增加显著相关，四分位数调整后的风险增加了21%。这种关联在连续分析和复合结局研究中更为明显，高血压疾病的OR值高达3.06（95% CI：1.79–5.67），在对数转换模型中则为6.86（95% CI：1.22–38.68），但后者的置信区间较宽。同样，SIRI也显示出线性关联，与参考组相比风险增加了24%。值得注意的是，这种关联性在妊娠后期似乎减弱，一旦病理状态确立，其相关性便不再显著。

3.6 元分析的发现
定量综合分析显示，系统炎症标志物升高与GDM风险增加之间存在正相关且显著。对于SII，最高暴露组的参与者比对照组患GDM的风险高28%（合并OR = 1.28；95% CI：1.16–1.42）。然而，纳入的研究之间存在较大的异质性（I2 = 80.4%，p < 0.001）。SIRI水平升高也与GDM风险增加相关，合并分析表明最高SIRI组的孕妇比对照组患GDM的风险高27%（合并OR = 1.27；95% CI：1.11–1.48）。总体估计中也存在显著异质性（I2 = 90.6%，p < 0.001）（图2）。SIRI与PE风险之间的关联同样如此，最高SIRI组的孕妇患PE的风险增加了21%（合并OR = 1.21；95% CI：1.05–1.40）。不过，仅有一项研究比较了三个暴露水平，且异质性不显著（I2 = 0.0%，p = 0.860）。此外，SII和SIRI在不同暴露水平下对PE风险的影响没有差异（图3）。

3.7 子组分析
亚组分析显示SIRI与GDM之间的关联存在剂量-反应趋势，Q2组与Q1组的OR为1.09（95% CI：1.00–1.18），Q4组与Q1组的OR为1.40（95% CI：1.09–1.81）。其他关联未见明显的剂量-反应趋势（图S1–S3）。敏感性分析也未显示排除任何研究会对整体估计产生显著影响。此外，母体年龄和妊娠年龄在元回归分析中都与GDM或PE风险无关（表S8）。最后，无论是通过视觉观察还是Egger检验（p = 0.027）均发现SII与GDM之间的关联存在发表偏倚的证据（图S4，表S9）。

4. 讨论
4.1 主要发现
这项基于13项研究（共涵盖151,183名孕妇）的系统评价和元分析表明，妊娠早期系统炎症标志物（SII和SIRI）升高与GDM和PE风险增加之间存在正相关且显著。定量综合分析显示，与最低SII暴露组相比，最高暴露组的孕妇患GDM的概率增加了28%（显示出剂量-反应趋势），患PE的概率增加了16%。同时，较高的SIRI水平与GDM风险增加27%和PE风险增加21%相关。尽管PE的估计结果具有一致性，但GDM模型显示出较高异质性。

4.2 系统炎症-免疫指数的结果解读
我们的分析确认，较高的SII暴露显著增加了GDM的风险（增加了28%），且存在较大异质性。这一发现与先前的文献和最近的元分析结果一致，这些研究也将SII视为一个重要的独立风险因素[18]。估计结果的差异（从一项研究中的OR值为5.21到另一项研究中的非显著结果OR值为0.90）可能是由于样本异质性、种族差异以及临界值的不同所致[35,38]。一些作者还指出，代谢因素（如胰岛素抵抗）可能会减轻这种关联[34]。从生理学角度来看，SII反映了促炎环境，增加了GDM的风险。中性粒细胞和细胞因子（如TNF-α）会干扰细胞受体，从而阻断胰岛素的作用并导致外周胰岛素抵抗和胰岛功能障碍[67,68,69]。此外，血小板会加重全身炎症，而淋巴细胞失衡会影响妊娠期间的免疫耐受性[70,71,72]。

GDM模型中观察到的高异质性（I2：80.4%）可能由多种因素解释：妊娠早期采样时间的不同、混杂因素（如BMI和胰岛素抵抗）调整的一致性不足、种族差异以及缺乏标准化临界值。这些因素加上统计上稳健但临床上意义不大的OR值（1.28），突显了需要标准化评估方案来明确这些指数的预测价值。不同研究中GDM的SII临界值差异很大，范围从432.3到1017.3。这种不一致性导致难以确定明确的剂量-反应趋势。关于PE，较高的SII水平使风险增加了16%，但无显著异质性。这一发现具有临床重要性，因为它与先前的元分析结果相反，后者未能发现SII与PE之间的显著预测差异，这很可能是因为我们的样本同质性较高[18]。估计结果的显著变异表明，一项研究的OR值非常高（OR：6.86），而另一项研究的OR值非常低（OR：0.81[32,33]）。这些差异源于采样时间（妊娠早期 vs 第三孕期）、队列规模的不同，以及这些指数是作为预测因子还是作为已经确诊的严重程度的指标进行评估。从病理生理学角度来看，SII表明了一种促炎和促凝状态，增加了PE的风险[73,74]。中性粒细胞和血小板的活化会促进内皮损伤和胎盘缺氧[75,76]。释放的氧化分子和因子会改变胎盘形成，限制螺旋动脉的重塑[77]。此外，淋巴细胞失衡会加剧异常的免疫反应，从而加重血管损伤[78]。

4.3 系统炎症反应指数的结果解读
合并分析显示SIRI与GDM风险增加相关，但存在较高异质性。SIRI与GDM之间的关联存在显著差异；一些研究显示高值（RR 7.61；OR 5.84），而另一些研究则显示负相关（OR 0.75）。这些差异表明预测能力受到种族、样本量和代谢调整等因素的显著影响。SIRI反映了免疫调节失调的状态，其中活化的中性粒细胞和单核细胞释放促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6[67,68,69]）。这些分子会干扰胰岛素受体的正常信号传导，从而导致外周胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍[79,80]。同样，高水平的SIRI使PE的风险增加了21%，但未见显著异质性。然而，仅有一项研究比较了三个暴露水平，且异质性不显著（I2 = 0.0%，p = 0.860）。此外，SII和SIRI在不同暴露水平下的PE风险没有差异（图3）。

4.4 临床和研究意义
这项元分析的临床意义非常重要，尽管需要谨慎解读。虽然SII和SIRI是通过常规血液检测得出的，它们具有普遍性、成本效益高且无创性，但风险的增幅较小（16%至28%），特别是在GDM模型中观察到的高异质性表明，它们作为独立工具的预测能力有限。在这个阶段，这些指标应该被视为补充性指标，而不是决定性的诊断标志物。此外，必须认识到SII和SIRI是非特异性的系统性炎症标志物。它们的升高并不只与产科并发症有关，还可能受到其他潜在母体病理因素的影响，如心血管疾病、亚临床感染或代谢综合征。因此，将它们纳入孕早期筛查算法应作为多参数方法的一部分。通过结合这些指标与其他临床和生化变量来进行早期母体风险分层，可以提高筛查的特异性。

在研究领域，我们的发现突显了方法标准化的必要性。观察到的显著异质性，特别是在预测妊娠糖尿病（GDM）方面，需要设计针对不同人群的前瞻性多中心研究，以确定这些标志物在不同临床背景下的预测价值是否仍然存在。未来，重点应该是定义并验证根据妊娠年龄调整的标准临界值，从而巩固这些标志物在精准产科医学框架中的作用。

4.5 限制
本综述存在一些局限性，需要予以考虑。首先，由于缺乏纵向研究，我们无法确定炎症指标与妊娠并发症之间的因果关系。这意味着，即使关联性的异质性较低，也无法弥补研究的GRADE等级较低和样本数量有限的问题。此外，分析的观察性研究容易受到固有偏见的影响，例如报告偏倚。特别是关于SII与GDM的关联证据（Egger p = 0.027）表明，观察到的28%的风险增加可能是由于未报道显著结果所致的。因此，在将SII作为独立预测因子时需要谨慎解释其临床效用。另外，技术和分析前因素可能引入变异，包括不同中心之间血液学分析仪的差异以及取样时亚临床炎症状态的检测协议不统一。在“孕早期”的具体时间点（例如6周 vs 12周）也会影响这些指标，因为它们对孕早期的快速生理变化敏感。从方法学角度来看，原始文章中缺乏原始数据，阻碍了我们使用Greenland和Longnecker剂量-反应估计方法来线性量化风险增加的程度[81]。最后，研究的地理分布集中限制了结果的普遍适用性，因为各族人群的特征和医疗保健系统存在显著差异。

5. 结论
本研究表明，在孕早期SII和SIRI指标水平升高与发生先兆子痫（PE）和妊娠糖尿病（GDM）的风险增加之间存在正向且统计学上显著的关联。然而，由于GDM的证据强度较低，而PE的证据强度更低，这些结果应被视为提示性数据。这些发现表明，这两种通过常规血液检测计算得出的指标有可能成为临床实践中早期、可获取且无创的母体风险预测工具。从未来影响的角度来看，将这些生物标志物纳入产前护理方案可能有助于推动向精准医疗方向的管理。尽管如此，仍需开展多中心纵向研究来提高这些结果的确定性，并在不同种族群体中标准化诊断阈值。

补充材料
以下支持信息可在此处下载：
https://www.mdpi.com/article/10.3390/women6020031/s1
表S1. PRISMA 2020检查表；
表S2. MOOSE检查表；
表S3. 特定数据库的搜索策略；
表S4. 被排除的研究及其排除原因；
表S5. 美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的观察性和横断面队列研究质量评估工具；
表S6. 美国国家心肺血液研究所的病例对照研究质量评估工具；
表S7. 证据质量评估；
表S8. 元回归分析；
表S9. 根据Egger检验的出版偏倚；
图S1. SII严重程度与妊娠糖尿病风险之间的亚组分析；
图S2. SIRI严重程度与妊娠糖尿病风险之间的亚组分析；
图S3. SII严重程度与先兆子痫风险之间的亚组分析；
图S4. 漏斗图。