《Biochemical Pharmacology》：Traditional Chinese medicine targets vascular endothelial growth factor receptor 2 to treat retinal neovascularization
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戴仁辉|吴素娟|周琦|孙磊|徐向月|潘园虎|黄玲丽华中农业大学国家兽药残留参考实验室，中国湖北省武汉市430070摘要视网膜新生血管（RNV）是缺血性视网膜疾病导致的主要视力威胁并发症的根源，会引起进行性的、通常是不可逆的视力损害。目前针对RNV的激光和药物干预方法受到高昂成本和
戴仁辉|吴素娟|周琦|孙磊|徐向月|潘园虎|黄玲丽
华中农业大学国家兽药残留参考实验室，中国湖北省武汉市430070
摘要
视网膜新生血管（RNV）是缺血性视网膜疾病导致的主要视力威胁并发症的根源，会引起进行性的、通常是不可逆的视力损害。目前针对RNV的激光和药物干预方法受到高昂成本和不良副作用的限制，这迫切需要针对病变的靶向治疗。中医药（TCM）是一种含有新型结构、独特活性和高生物相容性的药物资源。本综述系统评估了从中药中提取的生物活性分子对病理血管增生和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路的抑制作用。我们基于骨架结构进行了多酚、黄酮类、生物碱、萜类、醌类等天然产物与VEGFR2相互作用的结构-活性分析，总结了主要的骨架类型和优化策略。本文重点介绍了天然VEGFR2抑制剂的结构多样性和多方面的生物活性，并强调了其在治疗RNV疾病中的转化潜力，为发现高效天然药物及优化现有药物提供了方向
引言
视网膜新生血管（RNV）是导致失明的关键病理机制，其发展主要与眼部血管内皮生长因子（VEGF）的异常表达有关[1]。研究表明，糖尿病[2]、遗传性视网膜病变[3]、高血压[4]以及慢性炎症性疾病（如葡萄膜炎、青光眼）[5],[6]等基础疾病会通过引发视网膜的缺氧或持续性炎症反应显著增加VEGF水平，从而驱动病理血管增生。由于结构缺陷，这些病变血管容易破裂，造成不可逆的视力损伤[7]。如果患者没有得到及时有效的治疗，可能会导致视网膜出血、渗出、玻璃体出血等症状，进一步恶化甚至丧失视力。
RNV的临床治疗主要采用控制原发病和抑制血管生成的双重策略，包括药物治疗、激光治疗和手术治疗。激光光凝、光动力疗法（PDT）和外科手术常用于RNV的治疗。然而，这些方法的治疗效果有限，不能完全阻断根本的病理机制，且可能造成不可逆的损伤，从而增加治疗的复杂性和成本[8],[9]。
VEGF信号通路的异常激活是RNV形成的核心机制，因此当前的研究热点仍然集中在VEGF通路的靶向药物治疗上。在正常生理条件下，VEGF通过与血管内皮细胞表面的低水平酪氨酸激酶受体（如VEGFR2）结合来维持视网膜血管的稳态。然而，缺血和缺氧等病理刺激可诱导VEGF过度表达，从而导致病理血管增生和最终的RNV[10]。抗VEGF通路药物（如Avastin和Lucentis）在动物模型中显著改善了视网膜新生血管和视网膜渗漏[11]。近年来，抗VEGF通路在治疗视网膜新生血管疾病方面取得了具体成果。然而，现有药物存在给药途径有限、给药频率高和长期疗效不佳的问题，增加了治疗负担。因此，迫切需要开发新型的VEGF通路调节药物。
近年来中医的快速发展为克服这一瓶颈提供了新的思路。在RNV的临床治疗和研究中，一些中药方剂（如和营清热方[12]和活血解毒方[13]）已被证明对不同病因引起的RNV有效；石泉大补汤[14]和归脾汤[15]可缓解氧化应激引起的RNV。此外，许多中药中的活性成分还显示出在调节VEGF/VEGFR2信号通路及相关通路方面的独特优势[16]。与中药在疾病模型中表现出广泛生物活性的最新证据一致，这些天然产品具有比合成药物更好的生物相容性和更低的脱靶毒性，为开发高效低毒的RNV靶向治疗药物提供了新的策略[17],[18]。本文旨在识别近年来发现的具有VEGFR2抑制活性的中药成分，重点分析其化学结构特征与生物活性之间的关系，为现代中药研究提供分子机制，并为开发具有多重靶点和低毒性的RNV治疗药物提供新视角。
节选内容
VEGFR2结构
三种VEGF受体存在于内皮细胞及相关细胞群中：VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。VEGFR1主要表达在巨噬细胞和单核细胞中[19]，VEGFR2主要表达在血管内皮细胞及其相应的胚胎前体细胞中[20]，VEGFR3主要表达在淋巴内皮细胞外[21]。因此，VEGFR2是促进血管生成的主要介质。
VEGFR2是一种膜镶嵌蛋白
从中药中提取的生物活性化合物已成为新型药物发现的关键资源，它们具有结构多样性、多药理学靶向性和良好的安全性特征。目前报道的针对VEGFR2的中药活性化合物主要包括多酚、黄酮类、生物碱、萜类和醌类等天然产物。这些天然产物主要通过竞争性抑制机制来阻断VEGFR2的激活
结论与展望
视网膜新生血管是导致视力丧失的主要原因，仍是一个亟待解决的临床难题。它通常继发于常见的系统和眼部疾病，如糖尿病、高血压和炎症，这些疾病通过持续紊乱VEGF/VEGFR2信号通路来驱动病理性的血管生成[109],[110]。VEGF/VEGFR2通路在血管发育异常的病理过程中起着重要作用，抑制这一信号通路是目前的研究焦点
戴仁辉：撰写 – 综述与编辑，初稿撰写，可视化效果制作，数据验证，方法学设计，数据分析，概念构思。吴素娟：撰写 – 综述与编辑，数据分析。周琦：撰写 – 综述与编辑，数据分析。孙磊：撰写 – 综述与编辑，数据分析。徐向月：撰写 – 综述与编辑，数据分析。潘园虎：项目监督，资源协调，项目管理。黄玲丽：撰写 – 综述与
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本研究未涉及人类或动物实验，因此无需伦理批准。研究方案符合期刊制定的指导原则。
本工作得到了国家重点研发计划（2023YFD1800901）的资助。
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
本工作得到了国家兽药残留参考实验室（华中农业大学）的支持。我们感谢所有参与者在整个研究过程中的技术支持和智力贡献，并对编辑团队在修改手稿期间的专业指导表示感谢。
