《Biomedicine & Pharmacotherapy》：The phytosterol 24(S)-saringosterol alters lipid homeostasis and inflammatory pathways in a cell-specific manner
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背景：小胶质细胞中的神经炎症和胆固醇代谢紊乱是阿尔茨海默病（AD）发病机制的关键因素。肝X受体（LXRα/β）调节脂质代谢和炎症。合成泛LXR激动剂（如T0901317和GW3965）通过调节脂质代谢发挥神经保护作用，但其临床应用受限于肝脏副作用，包括高甘油三
背景：小胶质细胞中的神经炎症和胆固醇代谢紊乱是阿尔茨海默病（AD）发病机制的关键因素。肝X受体（LXRα/β）调节脂质代谢和炎症。合成泛LXR激动剂（如T0901317和GW3965）通过调节脂质代谢发挥神经保护作用，但其临床应用受限于肝脏副作用，包括高甘油三酯血症和脂肪变性。目的：为了克服这些局限性，研究人员研究了来自海带（Sargassum fusiforme）的植物甾醇 24(S)-沙林戈甾醇及其作为LXR激动剂在髓系细胞与肝细胞之间潜在的分离效应。方法：利用原代髓系细胞（小胶质细胞、骨髓源性巨噬细胞）和肝细胞培养物，研究人员进行了转录组和脂质组学分析，以评估 24(S)-沙林戈甾醇对脂质代谢和炎症通路的影响。结果：24(S)-沙林戈甾醇强烈激活LXR调节基因，以剂量依赖性方式上调胆固醇外流转运蛋白 Abca1。在髓系细胞中，它降低了干扰素-β通路基因的表达并促进胆固醇外流，反映了GW3965的抗炎作用。值得注意的是，24(S)-沙林戈甾醇通过Srebp2下调了两种细胞类型中的胆固醇生物合成（Dhcr24）和流入（Ldlr），这与GW3965通过Srebp1增加脂质合成基因形成对比。结论：这些发现表明 24(S)-沙林戈甾醇以一种细胞特异性的方式充当选择性LXR激动剂，保留了有益效果同时最小化了肝脏风险。该化合物代表了AD及其他代谢或炎症性疾病的潜在候选药物。
该论文发表于《Biomedicine》，针对肝X受体（LXR）激动剂在治疗阿尔茨海默病（AD）等神经炎症疾病时面临的肝脏副作用难题，深入探讨了植物甾醇 24(S)-沙林戈甾醇（24(S)-saringosterol）的细胞特异性调控机制。
研究背景指出，神经炎症和小胶质细胞中的胆固醇代谢紊乱是AD的关键诱因。虽然LXR激动剂（如GW3965）能通过调节脂质代谢发挥神经保护作用，但合成LXR激动剂常伴随肝脂肪变性和高甘油三酯血症等严重肝脏副作用，这主要归因于其对固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路的异常激活。为了解决这一临床转化瓶颈，研究人员旨在探究天然产物 24(S)-沙林戈甾醇是否具有区分中枢神经与外周肝脏效应的潜力。
为实现这一目标，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，从新生及成年CD-1 IGS小鼠中分离并培养了原代小胶质细胞、骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）及原代肝细胞作为实验模型。其次，利用转录组测序（RNA sequencing）技术全面分析基因表达变化，并结合实时荧光定量PCR（qPCR）对特定基因进行验证。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Immunoblotting）、免疫荧光染色观察核易位情况，以及定量脂质组学（Lipidomics）分析整体脂质谱的变化。
研究结果具体如下：
3.1. 24(S)-沙林戈甾醇以剂量依赖性方式上调髓系细胞中的LXR调节基因 Abca1 和 Abcg1
研究发现，在5?μM浓度下，24(S)-沙林戈甾醇在原代小胶质细胞和BMDMs中显著上调 Abca1 和 Abcg1 的表达，效果与GW3965相当。然而，在肝细胞中，该化合物未能诱导这些基因的表达，显示出明显的细胞类型差异性。
3.2. 24(S)-沙林戈甾醇激活LXR
通过使用LXR拮抗剂GSK2033进行共处理实验，研究人员证实 24(S)-沙林戈甾醇对小胶质细胞中 Abca1 和 Abcg1 的上调作用完全依赖于LXR通路，因为GSK2033能够阻断这种诱导效应。
3.3. 24(S)-沙林戈甾醇上调脂质代谢基因但在小胶质细胞和BMDMs中下调胆固醇生物合成基因
RNA测序分析显示，与GW3965相比，24(S)-沙林戈甾醇处理的微胶质细胞表现出独特的转录特征。两者均能下调干扰素-β反应通路基因，发挥抗炎作用。但关键区别在于，24(S)-沙林戈甾醇独特地下调了参与固醇生物合成过程的基因（如 Dhcr24, Sqle），而GW3965则上调这些基因。
3.4. 与合成LXR激动剂GW3965相比，24(S)-沙林戈甾醇在肝细胞中不上调脂质转运和代谢基因
在肝细胞的转录组分析中，GW3965诱导了大量与单羧酸生物合成和脂质生物合成相关的基因表达，而 24(S)-沙林戈甾醇仅诱导了少量基因变化，且未涉及脂质合成通路的激活，进一步印证了其肝脏安全性优势。
3.5. 24(S)-沙林戈甾醇以SREBP2依赖的方式减少小胶质细胞、BMDMs和肝细胞中的胆固醇生物合成
qPCR和免疫荧光结果显示，24(S)-沙林戈甾醇显著降低 Srebf2 及其下游靶基因（如 Hmgcr, Dhcr24, Ldlr）的mRNA水平，并减少了SREBP2蛋白在细胞核内的定位。相反，GW3965增加了 Srebf1 和脂肪酸合成酶（Fasn）的表达。
3.6. 24(S)-沙林戈甾醇促进脂质变化和脂滴形成
脂质组学分析揭示了 24(S)-沙林戈甾醇处理后的细胞具有独特的脂质谱。虽然在BMDMs中观察到脂滴积累增加，但其在肝细胞中并未引起导致脂肪变性的脂质积累模式。
讨论部分总结认为，24(S)-沙林戈甾醇作为一种功能性选择性LXR调节剂，其核心价值在于能够同时在髓系细胞中激活胆固醇外流（通过LXR）并抑制胆固醇合成（通过抑制SREBP2）。这种双重机制不仅有助于改善脑内胆固醇稳态和减轻神经炎症，还避免了传统合成激动剂引发的肝脏脂肪变性风险。因此，该研究确立了 24(S)-沙林戈甾醇作为一种极具前景的先导化合物，为开发治疗AD等神经炎症性疾病的新型、安全LXR靶向疗法提供了重要的理论依据。
