综述：近期在用于黑色素瘤治疗的小分子靶向疗法方面取得的进展

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Recent progress in small-molecule targeted therapies for melanoma treatment

　　

袁新瑞|徐红妍|裴一峰|关德忠|胡雷|张惠斌

江苏大学药学院，中国镇江市学府路301号，212000

摘要

黑色素瘤是一种侵袭性皮肤癌，起源于黑色素细胞，具有较高的远处器官转移风险。特定突变的鉴定以及随后开发的靶向疗法彻底改变了黑色素瘤小分子药物治疗的格局。然而，部分黑色素瘤患者出现的获得性耐药性和低反应率促使人们持续研究新型小分子靶向疗法。近年来，已经探索了几种创新的靶向疗法和小分子策略，为黑色素瘤患者提供了更多选择。本文综述了黑色素瘤靶向治疗的最新进展，重点介绍了新兴的小分子策略及其临床应用情况。

引言

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌类型，由黑色素细胞的恶性转化引起。其主要环境风险因素包括长期暴露于紫外线（UV）和频繁的日晒导致的皮肤损伤，这两者都会引发DNA损伤和遗传突变积累。因此，黑色素瘤更易发生在阳光暴露的皮肤区域，通常起源于皮肤、黏膜和葡萄膜的黑色素细胞，而紫外线辐射较少的地区发病率明显较低。与非黑色素瘤皮肤癌不同，黑色素瘤具有较高的局部、区域性和远处转移潜力。当原发性黑色素瘤细胞扩散到淋巴结和其他远处器官（如肺、脑、肝、骨等）时，就会发生转移。

几十年来，黑色素瘤的发病率持续上升，最新估计每年全球有超过331,722例新病例被诊断出来。传统的治疗方法主要包括手术、化疗和放疗。对于早期非转移性黑色素瘤，手术切除仍是标准的一线治疗方法，5年总体生存率超过90%；但在晚期疾病中，手术的有效性显著下降。对于转移性黑色素瘤患者，手术后5年生存率降至30%。尽管像达卡巴嗪和紫杉醇这样的化疗药物可以作为晚期治疗的替代方案，但它们的反应率仍然较低（10–20%），并且可能因严重副作用导致疾病进展和复发。因此，传统标准疗法不足以应对晚期黑色素瘤的治疗，亟需开发创新疗法。

过去几十年来，免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）和靶向疗法（如BRAF和MEK抑制剂）的显著进步提高了黑色素瘤患者的长期生存率和临床效果。2024年，Lifileucel（一种肿瘤浸润淋巴细胞治疗药物）获得FDA批准，成为首个用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的细胞疗法。BRAF抑制剂是首个成功的转移性黑色素瘤靶向疗法，选择性BRAF抑制剂（如维莫非尼、达布法尼和恩科拉非尼）已被FDA批准用于治疗携带BRAF突变的不可切除或转移性黑色素瘤，尤其是BRAF V600E突变。MEK1/2位于RAS/RAF下游，受到BRAF突变的影响而发生磷酸化并过度激活，这推动了BRAF和MEK抑制剂联合疗法的发展。这类联合疗法通过阻断MAPK途径的异常激活，可以减轻或延缓对BRAF抑制的耐药性。不同的BRAF和MEK抑制剂组合方案（如达布法尼加trametinib、维莫非尼加cobimetinib以及恩科拉非尼加binimetinib）已被批准作为携带BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗手段。此外，针对黑色素瘤治疗的临床研究越来越多地关注其他靶点和小分子组合策略，包括常规的PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂和RTK抑制剂等。

尽管取得了这些进展，但许多黑色素瘤病例对现有靶向疗法的反应仍然有限。BRAF/MEK抑制剂的初始疗效常常因迅速出现的获得性耐药性而降低。此外，相当比例的黑色素瘤患者对传统靶向疗法存在原发性耐药性或低反应率。因此，获得性耐药性和低反应率仍是黑色素瘤治疗的主要挑战，其中70%的患者可能在5年内因疾病进展而死亡。这突显了开发二线和三线治疗策略的迫切需求。为此，大规模临床试验正在探索传统靶向疗法与免疫疗法的各种组合方案。同时，也有新的靶蛋白（如Gαq/11、PKC、CARM1和SMARCA）和新型小分子策略（如双靶点抑制剂、PROTAC降解剂和分子胶）被开发用于治疗黑色素瘤。本文重点介绍了黑色素瘤的主要信号通路及其在不同亚型中的常见突变，并更新了新兴小分子靶向疗法的最新进展，还讨论了靶向治疗面临的挑战和未来研究方向。

章节摘录

黑色素瘤中的主要信号通路

MAPK信号通路是紫外线诱发癌症过程中最常见的突变通路之一，尤其在黑色素瘤中。该通路由G蛋白偶联受体（GPCRs）和受体酪氨酸激酶（RTKs）激活，激活的MAPK随后会触发RAS（HRAS、KRAS和NRAS）及其下游激酶RAF（ARAF、BRAF和CRAF）、MEK1/2、ERK1/2和MNK1/2的信号传导。

黑色素瘤亚型中的常见突变

这些信号通路的异常激活直接源于潜在的基因突变。关键通路成分（如BRAF和NRAS）的特定突变会破坏正常的调控机制，导致通路持续激活和细胞无限制增殖。因此，识别驱动通路失调的常见基因突变对于疾病的分类和靶向疗法的开发至关重要。

黑色素瘤新兴靶向疗法的最新进展

近年来，在针对关键信号通路（包括MAPK通路、GPCR–PKC通路和染色质相关通路）的下一代小分子疗法开发方面取得了显著进展。多项临床研究正在探索这些新兴疗法，无论是单独使用还是合理组合使用。这些新型小分子策略通过关注复发突变提供了更加个性化的治疗方案。

黑色素瘤治疗的挑战与前景

尽管靶向疗法改善了患者的治疗效果，但仍存在一些挑战，如药物耐药性、毒性和低反应率。BRAF/MEK联合治疗的初始疗效通常在9–12个月内因适应性信号反应而减弱。此外，这种联合方案还伴随着更高的发热、皮肤毒性和心血管不良事件发生率。

结论

黑色素瘤是一种异质性强的侵袭性皮肤癌，若不加以治疗会显著降低生存率并导致严重转移。复发基因突变的发现和BRAF/MEK抑制剂的开发极大地改变了黑色素瘤患者的治疗格局。然而，部分患者仍会出现获得性耐药性和低反应率，这凸显了开发有效二线和三线治疗策略的必要性。

作者贡献声明

袁新瑞：撰写——初稿。徐红妍：撰写——初稿。裴一峰：撰写与编辑。关德忠：撰写与编辑。胡雷：撰写与编辑。张惠斌：撰写与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了江苏大学高级人才基金（项目编号5501290017）的支持。